JP2013501803A - 3α−ヒドロキシ−3β−メチル−5α−プレグナン−20−オン(ガナキソロン)の製造法 - Google Patents
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Abstract
Description
(ガナキソロン)
このとき、ガナキソロンの純度は、HPLCによる純度で80%より大きい。
または
または
または
または
または
本発明を詳細に述べる前に、文中で用いられるいくつかの用語の定義を行うことは有用であろう。本発明の化合物は標準命名法を用いて記述する。別に定義のない限り、文中で用いられている全ての技術および科学用語は、本発明の属する技術の当業者が一般的に理解しているものと同じ意味を持つ。
既存のガナキソロン合成法に伴う問題点を考えた場合、最も費用効果の高いガナキソロン製造法は、ジオン2のC3ケトンの直接メチル化によるものである。可逆的な熱力学過程を経由する、コーリー試薬でのC3の立体選択的および位置選択的攻撃が、ジオン2への有機金属試薬の不可逆的直接付加に応用できるとは予想されなかったであろう。この反応からは生成物の混合物ができると予想される。この予想は実施例の項の実施例1から生じたもので、ジオン2をテトラヒドロフラン中でメチルリチウムと反応させると生成物の複合混合物が得られ(図1参照)、この混合物には所望する生成物のガナキソロンが約11%しか含まれない。工程関連不純物7は、工程関連不純物4および5を、C21ヒドロキシ基の脱水を起こすことのできる酸性環境に曝すと生じる可能性のあるオレフィン脱水生成物を示したものである。工程関連不純物9は、酸を加えて構造6からC21ヒドロキシ基が脱水すると生じる可能性のあるオレフィン位置を示している。
[質量分析]
質量スペクトルは、Thermo Finnigan LCQ−Deca質量検出器を取り付けた、HP 1100 LC 分離モジュールから成るLC/MS装置で得た。イオン源はESI+/MSである。LC条件を以下に示す。
カラム:Waters Sunfire C18、4.6(ID)×250(L)mm、5μm
移動相:ACN/MeOH/H2O=65/5/30(アイソクラチック)
ランタイム:40分
流速:1ml/分
カラム温度:周囲温度
検出器:RI
検出器温度:40℃
注入量:50μl
HPLC分析は、日立L−2000シリーズ、または、Waters 2414 屈折率(RI)検出器を取り付けた Waters 2695分離モジュールで行った。条件を以下に示す。
カラム:Waters Sunfire C18、4.6(ID)×250(L)mm、5μm
移動相:ACN/MeOH/H2O=65/5/30(アイソクラチック)
保持時間:40分
流速:1ml/分
温度:周囲温度
検出器温度:40℃
注入量:50μl
注入試料濃度は、メタノール中0.1から1mg/mlである。
NMRスペクトルは、CDCl3または他の重水素化溶媒中、Bruker Avance 400 または Oxford 300 NMRスペクトロメーターで得た。
粗製および精製ガナキソロンの純度は、HPLC分析により、それぞれの反応不純物についての面積百分率と、所望の生成物に対する相対保持時間(relative Retention Time:RRT)で表す。%収率は、単離収率として表す。
窒素気流中、乾いた250mlの3つ口丸底フラスコに、無水テトラヒドロフラン(190g)と5α−プレグナン−3,20−ジオン(1.0g、3.16mmol)を入れ、透明溶液とする。次に、フラスコを−30℃(内部温度)まで冷却し、この温度で、メチルリチウムのジエトキシエタン溶液(3M、1.1ml、3.3mmol)を注射器から加える。窒素気流中、−25℃から−20℃で1時間、反応物を撹拌する。一部を取って3N HClで反応を止め、酢酸エチルで抽出する。有機層を3N NaOHと水で洗う。溶媒を除くと白色固体が得られる。これをメタノールに溶解し、HPLCで分析する(表1、項目1)。
良くかき混ぜた5α−プレグナン−3,20−ジオン(1.9g、6mmol)の懸濁液に、−10℃に冷却したtert−ブチルメチルエーテル(無水、30ml)を滴下して加える。反応混合物を0℃と10℃の間で4時間保った後、10〜15℃で12時間保つ。反応混合物に100mlの2N HClを加えて反応を止め、生成物を200mlの酢酸エチルで抽出する。有機層を2N NaOHと塩水で洗い、溶媒を減圧留去すると、30.1%のガナキソロン1(HPLC)を、0.99%の開始物質の5α−プレグナン−3,20−ジオン2と共に含む、生成物の複合混合物が得られる(表1、項目2)。
0℃に冷やした、チタンテトラエトキシド(2.42g、10.6mmol)のテトラヒドロフラン(無水、30ml)溶液に、四塩化チタン(350μl、3.2mmol)を滴下して加える。0℃で20分間撹拌後、温度を5℃以下に保ちながら、メチルマグネシウム塩化物のテトラヒドロフラン溶液(3M、4.3ml、12.9mmol)を滴下して加える。5℃で更に20分間撹拌後、5α−プレグナン−3,20−ジオン(2.53g、8mmol)を一度に加えた。反応物を40℃に温め、4時間撹拌する。20mlのメタノールで反応混合物の反応を止め、溶媒を減圧留去する。反応混合物を100mlの3N HClと100mlの酢酸エチルの間で分配する。有機層を1N 水酸化ナトリウムと塩水で洗い、溶媒を減圧留去すると、ガナキソロンの純度75.9%(HPLCによる)の白色固体として、粗製ガナキソロンが得られる(表1、項目3)。
塩化第二鉄(無水、2.14g、13.2mmol)のテトラヒドロフラン(無水、40ml)溶液を−50℃まで冷却する。この混合物に、内部温度を−40℃以下に保ちながら、テトラヒドロフランに加えたメチルマグネシウム塩化物(3M、17.6ml、52.8mmol)を滴下して加える。−40℃で10分間置いた後、撹拌しながら、5α−プレグナン−3,20−ジオン(3.48g、11mmol)を一度に加える。30分かけて温度を−20℃まで上げ、2時間撹拌する。100mlの2N HClで反応混合物の反応を止め、生成物を100mlの酢酸エチルで抽出する。有機層を2N NaOHと塩水で洗い、溶媒を減圧留去すると、粗製ガナキソロン(HPLCによる純度は80.2%)が得られる(表1、項目4)。
塩化第二鉄(無水、1.63g、10.06mmol)をテトラヒドロフラン(無水、35ml)に加えた混合物を、窒素気流中、−50℃まで冷却する。塩化第二鉄混合物に、温度を−40℃以下に保ちながら、ジエトキシメタンに加えたメチルリチウム(3M、3.4ml、10.2mmol)を加える。この添加の完了後、内部温度を−40℃以下に保ちながら、メチルマグネシウム塩化物のテトラヒドロフラン溶液(3M、10.1ml、30.18mmol)を加える。−40℃で10分置いた後、撹拌しながら5α−プレグナン−3,20−ジオン(2.84g、9mmol)を一度に加える。温度を−20℃まで上げ、3.5時間撹拌する。3mlの酢酸を加えて反応を止め、テトラヒドロフランを減圧留去した。残分を100mlの3N HClと200mlの酢酸エチルの間で分配する。有機層を1N水酸化ナトリウムと塩水で洗い、溶媒を減圧留去すると、粗製ガナキソロン(HPLCによる純度94.8%)が得られる(表1、項目5)。
反応フラスコに無水塩化リチウムのテトラヒドロフラン溶液(0.5M、100ml、50mmol)を入れる。反応混合物を0℃まで冷やし、温度を10℃以下に保ちながら、無水塩化第二鉄(5.61g、34.6mmol)を少しずつ加える。得られた淡緑色の溶液を−35℃まで冷却し、温度を−30℃以下に保ちながら、メチルマグネシウム塩化物のテトラヒドロフラン溶液(3M、47ml、141mmol)を加える。添加完了後、反応混合物を−35℃まで冷却し、温度を−25℃以下に保って撹拌しながら、5α−プレグナン−3,20−ジオン(10g、31.65mmol)を加える。反応物を−20℃に温まるまで置き、−18℃から−22℃で3時間撹拌する。この時点で、HPLCによると、出発物質が0.96%、ガナキソロンが94.46%であった(表1、項目6)。温度を25℃以下に保ちながら、225mlの3N HClをゆっくりと加えて反応を止める。添加完了後、得られたガナキソロンの懸濁液を、窒素雰囲気中で一晩、粒状化させる。反応物を濾過し、濾過ケークを順に、50mlの20%THF/3N HCl、50mlの3N HCl、50mlの水(×2)で洗う。濾過ケークを減圧オーブン中70℃で乾燥すると、純度99%のガナキソロン1が白色固体として得られる(9.54g、収率91%)。
テトラヒドロフラン(無水、35ml)を10℃まで冷やし、907mg(21.4mmol)の塩化リチウム(無水)を一度に加える。混合物を10分間混合すると透明溶液となる。この混合物に塩化第二鉄(無水、1.62g、10mmol)を一度に加え、更に5分間撹拌する。次に、反応混合物を−35℃まで冷却し、内部温度を−35℃と−30℃の間に保ちながら、テトラヒドロフランに加えたメチルマグネシウム塩化物(3M、13.3ml、40mmol)を滴下して加える。添加完了後、−30℃で10分間撹拌を続け、撹拌しながら、5α−プレグナン−3,20−ジオン2(2.85g、9mmol)を一度に加える。内部温度が−20℃に上がるまで置き、−15℃と−20℃の間で2時間保つ。一部をHPLC分析したところ、出発物質が1.2%、ガナキソロンが95.3%であった(表1、項目7)。
10℃で、塩化リチウム(1.43g、33.8mmol)をテトラヒドロフラン(無水、40ml)に加え、溶液となるまで撹拌する。塩化第二鉄(無水、1.63g、10.06mmol)を加えて5分間撹拌する。次に、反応混合物を−35℃まで冷却し、内部温度を−35℃と−25℃の間に保ちながら、メチルマグネシウム塩化物のテトラヒドロフラン溶液(3M、13.4ml、40.24mmol)を加える。添加後、−30℃で10分間撹拌を続け、撹拌しながら、5α−プレグナン−3,20−ジオン(3.0g、9.5mmol)を一度に加える。内部温度が−20℃に上がるまで置き、−15℃と−20℃の間で2時間撹拌する。一部をHPLC分析したところ、出発物質が1.47%、ガナキソロンが94.25%であった(表1、項目8)。温度を−10℃以下に保ちながら、2.4ml(42mmol)の酢酸をゆっくりと加えて反応を止める。添加完了後、激しく撹拌しながら、反応混合物が室温に温まるまで置く。次に、テトラヒドロフランを減圧留去し、得られた残分を3N HClと酢酸エチルの間で分配する。有機層を2N NaOHと塩水で洗い、溶媒を減圧留去すると、3.5gの粗製ガナキソロン(HPLCで純度98%)ができる。
乾いた500mlの3つ口丸底フラスコに、窒素気流中、THF(無水、190g)と、LiCl(無水、4.2g、0.100mol)と、FeCl3(無水、10.8g、0.066mol)を入れる。内部温度を0℃と15℃の間に保ちながら、テトラヒドロフランに加えたMeMgCl(3M、84.4ml、0.253mol)を加える。添加完了後、5α−プレグナン−3,20−ジオン(20g、0.0633mol)を一度に加え、得られた混合物を、N2気流中、0℃と15℃の間で撹拌する。次のように、HPLCで反応をモニタする。一部を取って3N HClで反応を止め、酢酸エチルで抽出する。有機層を3N NaOHと水で洗う。溶媒を除くと白色固体が得られ、これをメタノールに溶解してHPLCで分析する(表1、項目9)。
乾いた500mlの3つ口丸底フラスコに、THF(無水、80g)とLiCl(無水、2.12g、50mmol)を入れる。フラスコを−10℃まで冷却し、FeCl3(無水、5.63g、34.8mmol)を加える。窒素気流下中、混合物を−35℃まで冷却する。添加の間、内部温度を−27℃と−35℃の間に保ちながら、MeMgClのテトラヒドロフラン溶液(3M、58ml、174mmol)をゆっくりと加える。添加後、5α−プレグナン−3,20−ジオン(10g、31.6mmol)を一度に加え、得られた混合物を、窒素気流中、−25℃と−20℃の間で撹拌する。次のように、HPLCで反応をモニタする。一部を取って3N HClで反応を止め、酢酸エチルで抽出する。有機層を3N NaOHと水で洗い、蒸発乾固する。白色の残分をメタノールに溶解してHPLCで分析する(表1、項目10)。
乾いた500mlの3つ口丸底フラスコに、THF(無水、120g)とLiCl(無水、2.12g、50mmol)を入れる。フラスコを−10℃まで冷却し、FeCl3(無水、1.28g、7.9mmol)を加えた。窒素気流中、混合物を−35℃まで冷却した。添加の間、内部温度を−27℃と−35℃の間に保ちながら、MeMgClのテトラヒドロフラン溶液(3M、13.3ml、39.9mmol)をゆっくりと加えた。添加後、5α−プレグナン−3,20−ジオン(10g、31.6mmol)を一度に加え、得られた混合物を、窒素気流中、−25℃と−20℃の間で撹拌した。次のように、HPLCで反応をモニタした。一部を取って3N HClで反応を止め、酢酸エチルで抽出した。有機層を3N NaOHと水で洗い、蒸発乾固した。白色の残分をメタノールに溶解してHPLCで分析した(表1、項目11)。
N2パージした50リットルのHastelloy反応器に、THF(無水、9.65kg)とLiCl(無水、0.21kg)を入れる。N2気流中で混合物を撹拌し、1時間かけて−10℃まで冷却する。撹拌しながら、反応器にFeCl3(無水、0.515kg)を加え、反応混合物を−35℃まで冷却する。撹拌し、内部温度を目標の−35℃に保ちながら、テトラヒドロフランに加えたMeMgCl(3.0M、4.04kg)をゆっくりと反応器に加える。添加完了後、反応物を−35℃で1時間撹拌する。内部温度を約−35℃に保ちながら、5α−プレグナン−3,20−ジオン(1.00kg)を反応器に加える。添加後、反応物を約1時間の間に−21℃まで暖め、同温度で1時間撹拌する。氷酢酸(3.36kg)をゆっくりと反応器に加え(1時間)、反応物を約25℃まで温める(1時間)。ジャケット温度を35℃に設定して減圧蒸留を行い、最終反応物体積が7.8リットルとなるまでTHFを除く。残分を約0℃まで冷した後、内部温度を25℃以下に保ちながら、3N HCl(13.86kg)をゆっくりと加える。反応混合物を25℃で6時間撹拌する。濾過して固体を集め、生成物ケークを25%THF/水(w/w、4.89kg)で1回、水(5.0kg)で4回洗った後、最後に25%THF/水(w/w、4.86kg)で洗う。ウェットケークを減圧下50℃で乾燥すると、HPLCによる純度が95.5%の粗製ガナキソロン(0.983kg)が得られる(表2、項目1)。
撹拌機と、500mlの目盛り付き添加漏斗と、低温温度計とを取り付けた2リットルの3つ口丸底フラスコに、窒素気流中で無水テトラヒドロフラン(THF)(950g)を入れる。フラスコを冷浴中で冷やし、約0℃(内部温度)になったら塩化リチウム(無水、21.2g、0.5001mol)を一度に加える。混合物を撹拌しながら−10℃まで冷却し、塩化第二鉄(無水、51.3g、0.3165mol)を一度に加える。混合物を−30℃まで冷却しながら、撹拌して固体を溶解する。内部温度を−30℃と−25℃の間に保ちながら、テトラヒドロフランに加えたメチルマグネシウム塩化物(3M、394.2g、1.171mol)をゆっくりと添加漏斗から加える。5α−プレグナン−3,20−ジオン(100g、0.3165mol)を一度に加え、反応終了まで(5時間)(HPLCによる面積<3%)、窒素気流中、反応物を−25℃と−20℃の間で撹拌する。
乾いた250mlの3つ口丸底フラスコに、THF(無水、106ml)と、LiCl(無水、2.1g、0.050mol)と、FeCl3(無水、5.1g、0.0317mol)とを入れる。約−25℃に冷却しながら、窒素気流中で混合物を撹拌する。出発物質の5α−プレグナン−3,20−ジオン(10g、0.0316mol)を一度に加え、得られた懸濁液を5分間撹拌する。内部温度を−25℃と−20℃の間に保ちながら、テトラヒドロフランに加えたグリニャール MeMgCl(3M、39ml、0.117mol)をゆっくりと加える。添加後、暗褐色の反応混合物を、窒素気流中、同温度で一晩撹拌する。HPLC分析によって反応終了がわかり、ジオンが1.37%より少なく、ガナキソロンが92.71%であった。
実施例12Aの粗製ガナキソロン(20g)を、70℃で18時間、酢酸エチル(120ml)中でスラリーとする。粗製物のスラリーを熱源から外し、懸濁液を氷水浴中で1時間冷やす。濾過して生成物を集め、20mlの2−プロパノール/水混合物(1:1、v/v)で洗い、乾燥すると、16.6gのガナキソロンが得られる。精製ガナキソロンの純度は99.71%であり、単一の最も多い反応不純物は0.07%であった(表2、項目2)。
実施例13Aに示した方法で得られた精製ガナキソロン(100g)を熱THF(700ml)に溶解する。この溶液を熱いうちに0.45μmのフィルタで濾過して(不溶性物質を除くため)清澄にする。溶液を濃縮して約370mlのTHFを除き、残分を加熱還流して透明溶液とする。還流しながらゆっくりと水(450ml)を加えて沈殿させる。熱源を外し、反応物を25℃で2時間撹拌する。反応物を更に0℃で2時間撹拌する。濾過して固体を集め、乾燥して、純度97.2%のガナキソロン、96gを得る。上記の浄化したガナキソロン(20g)の一部を、70℃で19時間、酢酸エチル(100ml)中で撹拌して精製する。このガナキソロンを冷やし、約5℃で2時間撹拌して濾過する。乾燥後、純度99.83%、含まれる単一の最も多い反応不純物が0.07%の、純粋なガナキソロン(17g)が得られる(表2、項目3)。
実施例12Bで得られた湿った粗製ガナキソロン(140g)を、酢酸エチル(630ml)と2−プロパノール(70ml)との混合物中、55℃で8時間撹拌し、周囲温度まで冷まして更に氷水浴中で2時間冷却する。懸濁液を減圧濾過し、50mlの酢酸エチル/2−プロパノール/水(9:1:0.7、v/v/v)の冷混合物で洗い、減圧オーブン中60℃で恒量となるまで乾燥する(76.2g、収率74.4%)。HPLCによる純度は99.81%であり、0.1%を超える単一不純物はない(表2、項目5)。
実施例12Aに記載の方法と同じ方法で調製した、表2の項目6に示す純度プロフィールを持つ粗製ガナキソロン(9g)を、酢酸エチル(27ml)と2−プロパノール(63ml)との混合物に、還流しながら溶解する。精製水(45ml)を加え、得られた懸濁液を還流しながら10分間撹拌する。熱源を外し、懸濁液を氷水浴中で1時間冷やす。濾過して固体を集める。ウェットケークを、40mlの2−プロパノール/水混合物(1/2、v/v)で洗い、減圧下60℃で63時間乾燥して、7.78gの精製ガナキソロンを得る。その純度は99.69%、単一の最も多い不純物は0.08%である(表2、項目7)。
より少ないFeCl3を加える以外は、実施例12Aに記載の方法と同じ方法で、表2の項目8に示す純度プロフィールを持つ粗製ガナキソロンを調製する。還流しながら、粗製物(30g)をテトラヒドロフラン(210ml)に溶解する。この溶液を濾紙で熱濾過し、不溶性物質を除く。透明な濾液を、テトラヒドロフランの残量が約100gとなるまで減圧濃縮する。スラリーを加熱還流して溶解する。還流しながら水(135g)をゆっくりと加える。白色懸濁液を還流しながら30分間撹拌し、熱源から外す。懸濁液を室温まで冷やし、更に氷水浴中で1時間冷却する。濾過して固体を集め、減圧下50℃で一晩乾燥すると、28.5gの生成物が得られる。
無水テトラヒドロフラン(200ml)中、−25℃で3時間、FeCl3(5.2g)とMeMgCl(FeCl3に対して4当量)とを反応させて得た試薬を、5α−プレグナン−3,20−ジオン(10g)と反応させる。酢酸(32ml)で反応を止める。反応混合物を減圧濃縮し、残分を3N HClと共に6時間撹拌する。濾過して固体を集めて水で洗い、減圧下50℃で乾燥して粗製ガナキソロンを得る。還流しながら粗生成物をTHF(33ml)に溶解し、熱濾過する。濾液に水(45ml)を加えて懸濁させ、これを濾過して集めて水で洗い、乾燥する。乾燥した生成物を更に、酢酸エチル(50ml)中、70℃で19時間、スラリーとする。懸濁液を0℃まで冷やして濾過し、冷酢酸エチルで洗い、乾燥してガナキソロンを得る。
ジオキサン(無水、200ml)中、−25℃で5時間、FeCl3(5.2g)とMeMgCl(FeCl3に対して4当量)とを反応させて得た試薬を、5α−プレグナ−3,20−ジオン(10g)と反応させる。酢酸(32ml)で反応を止める。反応混合物を減圧濃縮し、残分を3N HClと共に6時間撹拌する。濾過して固体を集めて水で洗い、減圧下50℃で乾燥して粗製ガナキソロンを得る。還流しながら粗生成物をTHF(33ml)に溶解し、熱濾過する。濾液に水(45ml)を加えて懸濁させ、これを濾過して集めて水で洗い、乾燥する。乾燥した生成物を更に、酢酸エチル(50ml)中、70℃で19時間、スラリーとする。懸濁液を0℃まで冷やして濾過し、冷酢酸エチルで洗う。酢酸エチルスラリー工程をもう一度繰り返して精製ガナキソロンを得る。
t−ブチルメチルエーテル(無水、200ml)中、−25℃で3時間、FeCl3(5.2g)とMeMgCl(FeCl3に対して4当量)とを反応させて得た試薬を、5α−プレグナン−3,20−ジオン(10g)と反応させる。酢酸(32ml)で反応を止める。反応混合物を減圧濃縮し、残分を3N HClと共に6時間撹拌する。濾過して固体を集めて水で洗い、減圧下50℃で乾燥して粗製ガナキソロンを得る。還流しながら粗生成物をTHF(33ml)に溶解し、熱濾過する。濾液に水(45ml)を加えて懸濁させ、これを濾過して集めて水で洗い、乾燥する。乾燥した生成物を更に、酢酸エチル(50ml)中、70℃で19時間、スラリーとする。懸濁液を0℃まで冷やして濾過する。酢酸エチルスラリー工程をもう一度繰り返して精製ガナキソロンを得た。
窒素気流中、−25℃において、THF(無水、200ml)中で塩化第一鉄(4g)をMeMgCl(FeCl2に対して3当量)と反応させる。次に、この混合物に5α−プレグナン−3,20−ジオン(10g)を加える。混合物を−25℃で4時間撹拌し、酢酸(32ml)を加えて反応を止める。混合物を減圧濃縮し、残分を3N HCl(200ml)中で6時間撹拌する。濾過して固体を集めて水で洗い、乾燥する。還流しながら粗生成物をTHF(33ml)に溶解し、熱濾過する。濾液に水(45ml)を混合し、濾過して固体を集めて水で洗い、乾燥する。固体を更に、酢酸エチル(50ml)中、70℃で19時間、スラリーとする。これを5℃まで冷やして濾過し、冷酢酸エチルで洗い、乾燥してガナキソロンを得る。
窒素気流中、−25℃において、トルエン(無水、200ml)中で塩化第一鉄(4g)をMeLi(FeCl2に対して3当量)と反応させる。次に、この混合物に5α−プレグナン−3,20−ジオン(10g)を加える。混合物を−25℃で5時間撹拌する。これに酢酸(32ml)を加えて反応を止める。混合物を減圧濃縮し、残分を3N HCl(200ml)中で6時間撹拌する。濾過して固体を集めて水で洗い、乾燥する。還流しながら粗生成物をTHF(33ml)に溶解し、熱濾過する。濾液に水(45ml)を混合し、濾過して固体を集めて水で洗い、乾燥する。固体を更に、酢酸エチル(50ml)中、70℃で8時間、スラリーとする。これを5℃まで冷やして濾過し、冷酢酸エチルで洗い、乾燥してガナキソロンを得る。
Claims (22)
- 3α−ヒドロキシ−3β−メチル−5α−プレグナン−20−オン(ガナキソロン)の製造法であって、前記製造法は、5α−プレグナン−3,20−ジオン(ジオン2)を不活性溶媒中の有機金属メチル化剤と反応させることによりガナキソロンを得る工程を含み、前記ガナキソロンの純度は、HPLCによる面積比で80%より大きいことを特徴とする、3α−ヒドロキシ−3β−メチル−5α−プレグナン−20−オン(ガナキソロン)の製造法。
- 3α−ヒドロキシ−3β−メチル−5α−プレグナン−20−オン(ガナキソロン)の製造法であって、前記製造法は、5α−プレグナン−3,20−ジオン(ジオン2)を不活性溶媒中の有機金属メチル化剤と反応させてガナキソロンを精製する工程を含み、前記ガナキソロンの収率は、80%より大きいことを特徴とする、3α−ヒドロキシ−3β−メチル−5α−プレグナン−20−オン(ガナキソロン)の製造法。
- 反応不純物を実質的に含まない、3α−ヒドロキシ−3β−メチル−5α−プレグナン−20−オンを得るための方法であって、前記方法は、5α−プレグナン−3,20−ジオンを不活性溶媒中の有機金属メチル化剤と反応させてガナキソロンを得る工程を含み、得られた前記ガナキソロンに含まれる反応不純物はいずれも、HPLCによる面積比で2%より少ないことを特徴とする、3α−ヒドロキシ−3β−メチル−5α−プレグナン−20−オンを得るための方法。
- 得られた前記ガナキソロンを有機溶媒中で加熱して、精製したガナキソロンを得る工程を更に含み、前記精製ガナキソロンに含まれる反応不純物はいずれも、HPLCによる面積比で0.1%より少ないことを特徴とする、請求項3に記載の方法。
- 得られた前記ガナキソロンに含まれる、次の構造式で示される不純物は、HPLCによる面積比で0.1%より少ないことを特徴とする、請求項4に記載の方法。
または
- 得られた前記ガナキソロンに含まれる、次の構造式で示される不純物は、HPLCによる面積比で0.1%より少ないことを特徴とする、請求項4に記載の方法。
、
、
、
、
または
- 得られた前記ガナキソロンに含まれる、次の構造式で示される不純物は、HPLCによる面積比で0.5%より少ないことを特徴とする、請求項4に記載の方法。
- 前記不活性溶媒は酢酸エチルであり、使用する前記酢酸エチルの量は、精製される前記ガナキソロンの重量の4〜15倍であることを特徴とする、請求項4に記載の方法。
- 得られた前記ガナキソロンを有機溶媒中で加熱する工程を更に含み、得られた精製ガナキソロンのHPLCによる純度は、99%より大きいことを特徴とする、請求項1に記載の製造法。
- 得られた前記ガナキソロンを有機溶媒中で加熱する工程を更に含み、得られた精製ガナキソロンの%収率は、55%より大きいことを特徴とする、請求項1に記載の製造法。
- 約2から約4当量のメチルマグネシウムハロゲン化物またはメチルリチウムを、無水ハロゲン化第二鉄または無水ハロゲン化第一鉄の有機溶媒溶液に加えることにより、前記有機金属メチル化剤を生成する工程を更に含むことを特徴とする、請求項1に記載の製造法。
- 前記有機金属メチル化剤を加える前に、約0.1から約4当量の塩化リチウム(FeCl3に対して)を、前記不活性溶媒中のハロゲン化鉄に加える工程を更に含むことを特徴とする、請求項1に記載の製造法。
- 約1当量のメチルマグネシウムハロゲン化物またはメチルリチウムを、トリ(C1〜C3アルコキシ)チタン塩化物の有機溶媒溶液に加えて有機金属メチル化剤を発生させることにより、有機金属メチル化剤を発生させる工程を更に含むことを特徴とする、請求項1に記載の製造法。
- 前記有機金属メチル化剤は、ジメチル鉄(Me2Fe)、メチルトリエトキシチタン、メチルクロロジエトキシチタン((CH3)Cl(CH3CH2O)2Ti)、メチルトリクロロチタン(CH3Cl3Ti)、テトラメチルチタン((CH3)4Ti)、ジメチルジクロロチタン((CH3)2Cl2Ti)、トリメチルクロロチタン((CH3)3ClTi)、またはメチル鉄塩化物(CH3FeCl)であることを特徴とする、請求項1に記載の製造法。
- 前記有機金属メチル化剤は、(Me)3Fe−アニオンと、カチオンとしてリチウムまたはMgX(式中、Xはハロゲン化物)のいずれかとを含む、塩錯体(ate complex)であることを特徴とする、請求項1に記載の製造法。
- 約1当量のメチルマグネシウムハロゲン化物またはメチルリチウムを、無水ジ(C1〜C3アルコキシ)チタン二塩化物の有機溶媒溶液に加えることにより、前記有機金属メチル化剤を発生させる工程を更に含むことを特徴とする、請求項1に記載の製造法。
- 約1から約4当量のメチルマグネシウムハロゲン化物またはメチルリチウムを、TiCl4の有機溶媒溶液に加えることにより、前記有機金属メチル化剤を発生させる工程を更に含むことを特徴とする、請求項1に記載の製造法。
- 前記不活性溶媒は、テトラヒドロフラン、グリム、t−ブチルメチルエーテル、1,4−ジオキサン、ジメトキシエタン、またはジエチルエーテルであることを特徴とする、請求項1に記載の製造法。
- メチルマグネシウム塩化物を用いて前記メチル化剤を発生させることを特徴とする、請求項1に記載の製造法。
- メチルリチウムを用いて前記メチル化剤を発生させることを特徴とする、請求項1に記載の製造法。
- 前記反応の間、前記不活性溶媒を、約−40℃から約35℃の温度に保つことを特徴とする、請求項1に記載の製造法。
- 前記不活性溶媒はテトラヒドロフランであり、前記反応の間、前記不活性溶媒温度を、約−15℃未満の温度に保つことを特徴とする、請求項1に記載の製造法。
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