JP2002540120A - ４，４−ジメチル−３β−ヒドロキシプレグナ−８，１４−ジエン−２１−カルボン酸エステルを生産するための方法及びその方法における中間生成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、一般式（１）： 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、４，４−ジメチル−３β−ヒドロキシ−プレグナ−８，１４−ジエ
ン−２１−カルボン酸エステル（１）：

【０００２】

【化１１】

【０００３】 （式中、Ｒ¹ は水素、分枝もしくは非分枝Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル、フェニル、ベン
ジル、又はオルト−、メタ−もしくはパラ−メチルフェニルである） の生産のための方法及びその方法における中間生成物、並びにその４，４−ジメ
チル−５α−コレスタ−８，１４，２４−トリエン−３β−オール（２）（ＦＦ
−ＭＡＳ）：

【０００４】

【化１２】

【０００５】 の生産のための使用に関する。

【０００６】 Ｂｙｓｋｏｖ ｅｔ ａｌ（Ｎａｔｕｒｅ １９９５，３７４，５５９）によ
る研究は、以下のＦＦ−ＭＡＳに言及され、ヒト卵胞液から単離される４，４−
ジメチル−５α−コレスタ−８，１４，２４−トリエン−３β−オール（式２）
は、有利なホルモンの効果を与えるとされている、減数分裂を調節する内在性物
質であることを示す。これにより、この物質は医薬的適用のため、例えば受精を
促進するために重要である。

【０００７】 ラノステロールからのコレステロールの生合成においておこるであろうこの天
然物質の最初の合成はＤｏｌｌｅ ｅｔ ａｌ．（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ
．１９８９，１１１，２７８）により記載された。エルゴステロールから出発し
て、ＦＦ−ＭＡＳは１８段階資源集約的（ｒｅｓｏｕｒｃｅ−ｉｎｔｅｎｓｉｖ
ｅ）合成順で得られる。その合成の大部分は、エルゴステロール側鎖の化学的部
分的分解、次のＦＦ−ＭＡＳ側鎖の形成及びこの目的を達成するために必要な保
護基化学に充てられる。

【０００８】 ＦＦ−ＭＡＳの第２の合成は、Ｓｃｈｒｏｅｐｆｅｒ ｅｔ ａｌ．により記
載され、１３段階合成においてデメドロコレステロールから出発する（Ｂｉｏｏ
ｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９９７，８，２３３）。また、この合成
において、側鎖の形成のためにジエンシステムの資源集約的保護が行われなけれ
ばならない。４つのステップだけ（保護のためのエポキシ化及び再配置；ジエン
システムの再生のための還元及び除去）が保護基ストラテジーによる。

【０００９】 ＦＦ−ＭＡＳの第３の合成は、Ｒｕａｎ ｅｔ ａｌ．（Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．
Ｌｅｔｔｅｒｓ １９９８，２３３）により開発された。この場合、ＦＦ−ＭＡ
Ｓは１５段階合成においてコレステロールから出発して構築される。ここでその
合成の大部分はステロイドにおける二重結合システムの資源集約的構築及び側鎖
の形成に充てられる。

【００１０】 更なる方法は、まだ未公開のＤＥ１９８１７５２０及び１９８２３６７７に記
載される。これらの合成は、３−オキソプレグネ−４−エン−２１−カルボン酸
エステルから開始する。これらの方法の中心的中間体生成物は、一般式（１）下
に記載される４，４−ジメチル−３β−ヒドロキシプレグナ−８，１４−ジエン
−２１−カルボン酸エステルである。

【００１１】 本発明の目的は、これらの中心的中間体段階の合成のための新しい方法である
。また、本発明の対象は、合成に関連し、それ自体、用いることができ、又は他
の標的分子の合成のため、例えばＦＦ−ＭＡＳアナログ（ＷＯ９６／００２３５
を参照のこと）の合成のための出発材料として誘導化され得る新しい、以前は未
知の中間体生成物、並びにその４，４−ジメチル−５α−コレスタ−８，１４，
２４−トリエン−３β−オールの生産のための化合物の使用でもある。

【００１２】 この目的は、クレームの教示により達成される。

【００１３】 本発明による方法により、先行技術からの既知の合成法におけるより中間体段
階が少なくなるであろうし、精製ステップの数がかなり少なくなる。

【００１４】 本発明による方法 ダイヤグラム１によれば、一般式（１）の４，４−ジメチル−３β−ヒドロキ
シプレグナ−８，１４−ジエン−２１−カルボン酸エステルは、アンドロステン
ジオン（３）から出発して５段階順列で生産される。

【００１５】 出発材料として用いられるアンドロステンジオンは市販される。

【００１６】

【化１３】

【００１７】 式（４）の化合物を形成する式（３）の化合物の反応は、当業界で知られた方
法（例えばＨｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ １９８０，６３，１５５４；Ｊ．Ａ
ｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８４，７６，２８５２）に従って行われる。例えば
、式（３）の化合物は、塩基、例えば低級アルコールのアルカリ塩、好ましくは
カリウムｔｅｒｔ−ブチレートの存在下で、アルキル化剤、例えばジメチルスル
フェート、ジメチルカーボネート又はヨウ化メチルと、溶媒又は溶媒混合物中で
反応される。溶媒として、低級アルコール、好ましくは３級アルコール及びエー
テル、例えばメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、又はテトラヒドロフラン及びそ
れらの混合物を用いることができる。ｔｅｒｔ−ブタノール又はｔｅｒｔ−ブタ
ノール及びテトラヒドロフランからなる混合物の使用が好ましい。その反応は、
０℃〜６５℃の温度範囲、好ましくは１５℃〜５０℃の温度範囲で行われる。

【００１８】 式（５）の化合物を形成する式（４）の化合物の反応は、当業界で知られた方
法に従って行われる（例えば、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９７７，７，２１
５：ＪＯＣ １９８８，３９４７；Ｊ．Ｐｒａｋｔ．Ｃｈｅｍ．１９９０，３６
７）。例えば、式（４）の化合物は、塩基、例えば低級アルコールのアルカリ塩
、好ましくはナトリウムメチレートの存在下で、トリアルキルホスホノアセテー
ト、例えばトリエチルホスホノアセテート又はトリメチルホスホノアセテートと
、溶媒又は溶媒混合物中で反応される。溶媒として、低級の、好ましくは一級ア
ルコール、及びエステル、例えばメチルｔｅｒｔ−ブチレートエステル、又はテ
トラヒドロフラン及びそれらの混合物を用いることができる。エタノールの使用
が好ましい。その反応は、０℃〜１００℃の温度範囲、好ましくは２０℃〜８０
℃の温度範囲で行われる。

【００１９】 式（４）の化合物から出発して、式（５）の化合物は、Ｍｅｌｄｒｕｍ’ｓ酸
又はマロン酸エステルとの縮合、次にケン化、脱炭酸及びエステル化を介しても
生産することができる。

【００２０】 Ｒ¹ は、標準的な方法に従って式（５）の化合物において種々であり得ること
が当業者に知られている。これは、エステル化において他のアルコールを用いる
ことにより、また既に存在するエステルの再エステル化により行うことができる
。これにより、Ｒ¹ は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル及び対応するブチル異性体、ペンチル及び対応するペンチル異性体、並びにヘ
キシル及び対応するヘキシル異性体、フェニル、ベンジル、オルト−、メタ−及
びパラ−メチルフェニルの意味を有し得る。

【００２１】 式（５）のケトンの式（６）の対応する３−アルコールへの反応は、相当数の
還元剤で行うことができる。例としては、次のものが挙げられる：ＢＨ₃ 複合体
（例えばｔｅｒｔ−ブチルアミン又はトリメチルアミンとのもの）、セレクトラ
イド（ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅｓ）、ナトリウム及びリチウムホウ化水素、抑制化
リチウムアルミニウム水素化物（例えばＬｉＡｌ（Ｏ^t Ｂｕ)₃Ｈ）；微生物、例
えばパン酵母又は酵素、例えば３β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼも
用いることができる。

【００２２】 用いる試薬に依存して、種々の溶媒又は溶媒混合物及び反応温度が用いられる
。しかしながら、ホウ化水素類、例えばナトリウムホウ化水素を、好適な溶媒、
例えば低級アルコール又は他の溶媒、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラ
ン又は水とのアルコールの混合物中で用いるのが好ましい。その反応は、−２０
℃〜４０℃の温度範囲、好ましくは−１０℃〜１０℃の範囲で行われる。

【００２３】 一般式（６）の化合物中の１７−二重結合の還元は、当業界で知られた方法に
従って可能である。この場合、２つの基本的に異なる方法を用いることができる
。

【００２４】 これに関連して、文献で知られている反応（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９９６，
４５５）に似た方法で、好適な還元剤は低級アルコール中のアルカリ土類金属の
混合物である。例えば、一般式（６）の化合物は、低級アルコール、好ましくは
メタノール中で、アルカリ土類金属、好ましくはマグネシウムと反応される。そ
の反応は、０℃〜８０℃の温度範囲、好ましくは２０℃〜５０℃の温度範囲で行
われる。

【００２５】 更なる還元法として、この場合、接触水素化が供される。例えば、式（６）の
化合物は、好適な触媒、例えば貴金属又はその酸化物、好ましくは酸化白金の存
在下で水素化される。溶媒として、低級アルコール、好ましくはエタノール及び
エーテル、例えばメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、又はテトラヒドロフラン又
はそれらの混合物を用いることができる。テトラヒドロフランの使用が好ましい
。この場合、驚くのに十分に、５，６−二重結合は水素化されない。

【００２６】 酸、例えば硫酸、リン酸又はクエン酸の触媒量の添加が有利であることが判明
している。リン酸の使用が好ましい。その反応は、１０℃〜１００℃の温度範囲
で行われ；標準圧下及び増加圧下の両方で行うことができる。これに関連して、
２０℃〜５０℃の温度範囲で標準圧下の反応が好ましい。

【００２７】 ７，８−二重結合の導入及び標的化合物内に確立される二重結合系へのその二
重結合の異性化は、臭素化／脱臭化水素／異性化によるシングル−ポット過程で
行うことができる（これは、対応する塩化物及び脱塩化水素を用いる方法でもあ
る）。

【００２８】 最初に、臭素化は、アリルで７位に５，６−二重結合を形成して行い、次に臭
化水素の熱的除去により、５，７−二重結合系を得て、それを酸性異性化により
要求される二重結合系にする。酸の付加は必要ない；合間に形成される臭化水素
は満足いく様式でこの目的を達成する。

【００２９】 臭素化は、当業界で知られた方法に従って行われる。例えば、Ｎ−ブロモスク
シニシド又はＮ，Ｎ−ジブロモジメチルヒダントインを、好適な溶媒、例えばベ
ンゼン、低級アルカン又は他のハロゲン化炭化水素、例えば四塩化炭素中で用い
ることができる。しかしながら、これら上述のもの以外の溶媒、例えばギ酸メチ
ルも用いることができる（例えばＡｎｇｒｅｗ，Ｃｈｅｍ，［Ａｐｐｌｉｅｄ
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ］１９８０，９２，４７１）。

【００３０】 溶媒としてヘプタンの使用が好ましい。反応は、３０℃〜１３０℃、好ましく
は６０℃〜１００℃の温度範囲で行われる。 実施例 ａ）４，４−ジメチルアンドロステンジオン（４）： ４１１ｇのカリウムｔｅｒｔ−ブチレートを室温で５Ｌのｔｅｒｔ−ブタノー
ル中で５００ｇのアンドロステンジオンに加える。次に、２２９mLのヨウ化メチ
ルを滴下して加えそしてその混合物を更に１時間、撹拌する。まぜ合わせるため
、４００mLの１Ｍ Ｈ₂ ＳＯ₄ 及び次に２Ｌの水を加える。その沈殿をろ過して
除き、エタノールから再結晶化する。４１３ｇの４，４−ジメチルアンドロステ
ンジオンを得る。

【００３１】 ¹H-NMR(CDCl₃)：δ=0.89及び0.90(2 s, 3H, 18-及び19-H₃), 1.06-2.66(m, 17
H、アンドロステンジオン）、1.25[s, 6H, 4-(CH₃)₂], 5.58-5.61(m, 1H, 6-H)
． 融点：165-167℃、 燃焼分析：計算値 C 80.21 H 9.62 測定値 C 79.96 H 9.61 ｂ）（２０Ｅ）−４，４−ジメチル−３−オキソプレグナ−５，１７−ジエン−
２１−カルボン酸エチルエステル（５）： ８３７mLの２０％ナトリウムエチレート溶液及び３８７mLのトリエチルホスホ
ノアセテートを８１８mLのエタノール中で３１０ｇの４，４−ジメチルアンドロ
ステンジオンに加える。その混合物を５時間、還流し、次にその反応を、１．６
Ｌの水を加えることにより完了する。その沈殿をろ過して除き、再び洗浄し、そ
して乾燥させる。３６９ｇの（２０Ｅ）−４，４−ジメチル−３−オキソフレグ
ナ−５，１７−ジエン−２１−オイック酸エチルエステルを得る。

【００３２】 ¹H-NMR(CDCl₃)：δ=0.85及び0.88(2 s, 3H, 18-及び19-H₃), 1.02-2.91(m, 17
H、アンドロステンジオン）、1.26[s, 6H, 4-(CH₃)₂], 1.29(t, 3H, J=7.0, CO₂ CH₂CH₃), 4.15(q, 2H, J=7.1, CO₂CH₂CH₃), 5.55-5.58(m, 2H, 6-H and 20-H)． 融点：136-138℃。 ｃ）（２０Ｅ）−４，４−ジメチル−３β−ヒドロキシ−プレグナ−５，１７−
ジエン−２１−カルボン酸−エチルエステル（６）： 段階的に記載される化合物２００ｇを２Ｌのエタノールに導入し、０℃で０．
４Ｌの水中で２０ｇのホウ化水素ナトリウムと混合する。次にそれを１１時間、
撹拌する。２．８Ｌの水中の３２８ｇのクエン酸の溶液を反応混合物に加え、１
時間後、その固体を分離する。その残留物を数回、水で洗い、真空下で乾燥させ
る。１９０ｇの（２０Ｅ）−４，４−ジメチル−３β−ヒドロキシ−プレグナ−
５，１７−ジエン−２１−オイック酸エチルエステルが生成され、それは、精製
なしに更に用いる。

【００３３】 ¹H-NMR(CDCl₃)：δ=0.83, 1.08, 1.10及び1.15[4 s, 3H, 4-(CH₃)₂, 18- and
19-H₃], 0.91-2.90(m, 17H、アンドロステンジオン）、1.28(t, 3H, J=7.1, CO₂ CH₂CH₃), 3.24(dd to 1H, J=10.2, 5.5, 3-H), 4.15(q, 2H, J=7.1, CO₂CH₂CH₃)
, 5.53-5.59(m, 2H, 6-H and 20-H). 融点：171-173℃、 燃焼分析：計算値 C 77.68 H 9.91 測定値 C 77.75 H ｄ）４，４−ジメチル−３β−ヒドロキシ−プレグネ−５−エン−２１−カルボ
ン酸エチルエステル（７）（水素化による）： ２００ｇの（２０Ｅ）−４，４−ジメチル−３β−ヒドロキシ−プレグナ−５
，１７−ジエン−２１−カルボン酸エチルエステルを１．２ＬのＴＨＦに溶かし
０．４mLの８５％リン酸及び４ｇの酸化白金と混合する。次に、その反応容器に
水素を流す（１bar)。水素吸収が完了した後、触媒をろ過してとり、その溶媒を
蒸留して除く。２１０ｇの４，４−ジメチル−３β−ヒドロキシ−プレグネ−５
−エン−２１−オイック酸エチルエステルを得て、それは精製なしで更に用いる
。

【００３４】 ４，４−ジメチル−３β−ヒドロキシ−プレグネ−５−エン−２１−カルボン
酸エチルエステル（７）（マグネシウム還元による） ５．０ｇの（２０Ｅ）−４，４−ジメチル−３β−ヒドロキシ−プレグナ−５
，１７−ジエン−２１−オイック酸エチルエステルを室温で１００mLのメタノー
ルに溶かし、０．５mLの酢酸と混合する。次に、マグネシウムチップを部分ごと
に混合物に加える。２．５時間後、それを２５mLの酢酸で酸性化し、次に２００
mLの水と混合する。その沈殿をろ過し、水で再び洗い、乾燥させる。４．７ｇの
４，４−ジメチル−３β−ヒドロキシ−プレグネ−５−エン−２１−オイック酸
エチルエステルを得て、それは、精製なしに更に用いる。

【００３５】 ¹H-NMR(CDCl₃):δ=0.61, 1.08, 1.10及び1.15[4 s, 3H, 4-(CH₃)₂, 18-及び19
-H₃), 0.90-2.42(m, 18 H、アンドロステンジオン)、1.25(t, 3H, J=7.1, CO₂CH ₂ CH₃), 3.22-3.26(m, 1H, 3-H), 4.11(q, 2H, J=7.1, CO₂CH₂CH₃), 5.55-5.58(m
, 1H, 6-H). 融点：127-129℃、 燃焼分析：計算値 C 77.27 H 10.38 測定値 C 77.00 H 10.20 ｅ）４，４−ジメチル−３β−ヒドロキシプレグナ−８，１４−ジエン−２１−
カルボン酸エチルエステル（１）： 段階ｄ）に記載される化合物１００ｇを２０時間、４８ｇの１，３−ジブロモ
−５，５−ジメチルヒダントインと、２．５Ｌのｎ−ヘプタン中で還流させる。
冷却した後、その混合物を酢酸エチルで抽出し、その有機相を水で数回、洗浄し
、エバポレーションにより濃縮する。５０ｇの４，４−ジメチル−３β−ヒドロ
キシプレグナ−８，１４−ジエン−２１−オイック酸エチルエステルを得る。

【００３６】 ¹H-NMR(CDCl₃):δ=0.75, 0.83, 1.02及び1.03[4 s, 3H, 4-(CH₃)₂, 18-及び19
-H₃], 0.62-2.59(m, 17 H、アンドロステンジオン)、1.26(t, 3H, J=7.1, CO₂CH ₂ CH₃), 3.25(dd, 1H, J=11.4, 4.8, 3-H), 4.13(q, 2H, J=7.1, CO₂CH₂CH₃), 5.
35(br. s, 1H, 15-H). MS(Cld. 386.58)： .M + -Peak at 387. ４，４−ジメチル−５α−コレスタ−８，１４，２４−トリエン−３β−オー
ル（２）への更なる処理 （ＦＦ−ＭＡＳ）： ｆ）４，４−ジメチル−３β−ヒドロキシプレグナ−８，１４−ジエン−２１−
オイック酸メチルエステルで始めて、更に以下のものを形成する。 ｇ）４，４−ジメチル−３β−［［ジメチル（１，１−ジメチルエチル）−シリ
ル］オキシ］プレグナ−８，１４−ジエン−２１−オイック酸メチルエステル ９２ｇの４，４−ジメチル−３β−ヒドロキシプレグナ−８，１４−ジエン−
２１−オイック酸メチルエステルを、０．７５リッターのＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、５１ｇのｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド及び２７．８ｇ
のイミダゾールと、１８時間、７０℃で撹拌する。冷却した後、それを１０リッ
ターの氷冷０．５モーラー塩酸水溶液に注ぎ、ろ過する。そのフィルターケーキ
を酢酸エチルにとり、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で中性に洗い、硫酸ナトリウム
で乾燥させ、ろ過し、そしてエバポレーションにより濃縮する。１２４．８ｇの
４，４−ジメチル−３β−［［ジメチル（１，１−ジメチルエチル）シリル］オ
キシ］プレグナ−８，１４−ジエン−２１−オイック酸メチルエステルを得て、
それを精製なしに更に用いる。 ｈ）４，４−ジメチル−３β−［［ジメチル（１，１−ジメチルエチル）−シリ
ル］オキシ］−５β−コレスタ−８，１４，２４−トリエン−２１−オイック酸
メチルエステル ２．０リッターのテトラヒドロフランに溶かした段階ｂ）に記載される化合物
１２３．５ｇを滴下して、−２０℃で、ヘキサン中１．６モーラーのｎ−ブチル
リチウムの溶液６５２mL及び３２０mLのテトラヒドロフラン中の１７４mLのジイ
ソプロピルアミンから作った１．０４mol のリチウムジイソプロピルアミドの溶
液に加える。０℃で４０分、撹拌した後、それを−１０℃に冷却し、そして２７
０ｇの５−イオド−２−メチル−２−ペンテンを滴下して加える。０℃で３時間
撹拌した後、そのバッチを、酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム溶液との間に分
散させる。その有機相を水及び飽和共通塩溶液で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、ろ過した後、それをエバポレーションにより濃縮し、ｎ−ヘキサン及び酢酸
エチルからなる混合物と共にシリカゲル上で粗くろ過する。１１３ｇ（０．２mo
l)の４，４−ジメチル−３β−［［ジメチル（１，１−ジメチルエチル）−シリ
ル］オキシ］−５α−コレスタ−８，１４，２４−トリエン−２１−オイック酸
メチルエステルを得て、それを精製なしで用いる。

【００３７】 ｉ）４，４−ジメチル−３β−［［ジメチル（１，１−ジメチルエチル）シリ
ル］オキシ］−５α−コレスタ−８，１４，２４−トリエン−２１−オール ０．７リッターのテトラヒドロフランに溶かした段階ｃ）に記載される化合物
１１２．５ｇを０℃で滴下して、０．７リッターのテトラヒドロフラン中に懸濁
した１５．０４ｇの水素化リチウムアルミニウムに加えた。室温で３時間撹拌し
た後、それを氷で冷やしながら６０mLの飽和塩化アンモニウム溶液と混合する。
２０分撹拌した後、それを硫酸ナトリウムと混合し、更に１０分、それを吸引す
る。そのエバポレーション残留物を溶媒としてジクロロメタンと共に短いカラム
でろ過する。その溶出物をエバポレーションにより濃縮した後、１０３．２ｇの
４，４−ジメチル−３β−［［ジメチル（１，１−ジメチルエチル）シリル］オ
キシ］−５α−コレスタ−８，１４，２４−トリエン−２１−オールを得て、そ
れを更なる精製なしに更に用いる。

【００３８】 ｊ）４，４−ジメチル−３β−［［ジメチル（１，１−ジメチルエチル）シリ
ル］オキシ］−５α−コレスタ−８，１４，２４−トリエン−２１−オール−メ
タンスルホネート ０℃で、２１．８mLのメタンスルホン酸クロライドを、滴下して、４４０mLの
ジクロロメタン及び８４mLのトリエチルアミンからなる混合物中の段階ｄ）に記
載される化合物１０２．３ｇの溶液に加える。室温で３時間の後、それを水とジ
クロロメタンとの間に分散させる。その有機相を重炭酸ナトリウム溶液、飽和共
通塩溶液で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、そしてエバポレーション
により濃縮した後、それを、エキサン及び酢酸エチルからなる混合物で、シリカ
ゲルでクロマトグラフィーにかける。７８．２ｇの４，４−ジメチル−３β−［
［ジメチル（１，１−ジメチルエチル）シリル］オキシ］−５α−コレスタ−８
，１４，２４−トリエン−２１−オール−メタンスルホネートを得る。

【００３９】 ｋ）４，４−ジメチル−３β−［［ジメチル（１，１−ジメチルエチル）シリ
ル］オキシ］−５α−コレスタ−８，１４，２４−トリエン 段階ｅ）に記載される化合物７７．２ｇを段階ｄ）に記載される方法に従って
反応させる。その粗生成物を、ｎ−ヘキサン及び酢酸エチルからなる混合物と共
にシリカゲルでろ過した後、６３ｇの４，４−ジメチル−３β−［［ジメチル（
１，１−ジメチルエチル）シリル］オキシ］−５α−コレスタ−８，１４，２４
−トリエンを得る。

【００４０】 ｌ）４，４−ジメチル−５α−コレスタ−８，１４，２４−トリエン−３β−
オール 段階ｆ）に記載される化合物２ｇを、６Ｎの塩酸、１０mLのエタノール及び３
０mLのテトラヒドロフランからなる混合物中で、２４時間、室温で撹拌する。次
に、それを酢酸エチルと水との間に分散させる。その有機相をＩＮ水酸化ナトリ
ウム溶液、水及び飽和共通塩溶液で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した
後、そのエバポレーション残留物を、ｎ−ヘキサン及び酢酸エチルからなる混合
物で、シリカゲル上でクロマトグラフィーを行う。

【００４１】 １．４５ｇの４，４−ジメチル−５α−コレスタ−８，１４，２４−トリエン
−３β−オールを得る。

【００４２】 そのＮＭＲデータは文献（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１１，１９８９，
２７８）のものと同一である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ， ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ， ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ， ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，Ｍ Ｄ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ， ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，Ｕ Ｓ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（１）： 【化１】 （式中、Ｒ¹ は水素、分枝もしくは非分枝Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル、フェニル、ベン
   ジル、又はオルト−、メタ−もしくはパラ−メチルフェニルである） の４，４−ジメチル−３β−ヒドロキシプレグナ−８，１４−ジエン−２１−カ
   ルボン酸エステルを生産する方法であって、アンドロステンジオン（３）： 【化２】 から、 ａ）式（４）： 【化３】 の４，４−ジメチルアンドロステンジオンにジメチル化し、 ｂ）一般式（５）： 【化４】 （式中、Ｒ¹ は水素、分枝もしくは非分枝Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル、フェニル、ベン
   ジル、又はオルト−、メタ−もしくはパラ−メチルフェニルである） の４，４−ジメチル−３−オキソプレグナ−５，１７−ジエン−２１−カルボン
   酸エステルにアルキル化し、 ｃ）一般式（６）： 【化５】 （式中、Ｒ¹ は水素、分枝もしくは非分枝Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル、フェニル、ベン
   ジル、又はオルト−、メタ−もしくはパラ−メチルフェニルである） の４，４−ジメチル−３β−ヒドロキシ−プレグナ−５，１７−ジエン−２１−
   カルボン酸エステルに還元し、 ｄ）一般式（７）： 【化６】 （式中、Ｒ¹ は水素、分枝もしくは非分枝Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル、フェニル、ベン
   ジル、又はオルト−、メタ−もしくはパラメチルフェニルである） の４，４−ジメチル−３β−ヒドロキシ−プレグネ−５−エン−２１−カルボン
   酸エステルに還元し、 そして次に、ハロゲン化し、脱ハロゲン化水素反応し、異性化し、そして一般
   式（１）の４，４−ジメチル−３β−ヒドロキシプレグナ−８，１４−ジエン−
   ２１−カルボン酸エステルに変換することによる方法。
2. 【請求項２】 一般式（５）： 【化７】 （式中、Ｒ¹ は水素、分枝もしくは非分枝Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル、フェニル、ベン
   ジル、又はオルト−、メタ−もしくはパラ−メチルフェニルである） の４，４−ジメチル−３−オキソプレグナ−５，１７−ジエン−２１−カルボン
   酸エステル。
3. 【請求項３】 一般式（６）： 【化８】 （式中、Ｒ¹ は水素、分枝もしくは非分枝Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル、フェニル、ベン
   ジル、又はオルト−、メタ−もしくはパラ−メチルフェニルである） の４，４−ジメチル−３β−ヒドロキシ−プレグナ−５，１７−ジエン−２１−
   カルボン酸エステル。
4. 【請求項４】 ＦＦ−ＭＡＳの生産のための式（１）： 【化９】 の化合物の使用。
5. 【請求項５】 一般式（７）： 【化１０】 （式中、Ｒ¹ は水素、分枝もしくは非分枝Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル、フェニル、ベン
   ジル、又はオルト−、メタ−もしくはパラ−メチルフェニルである） の４，４−ジメチル−３β−ヒドロキシ−プレグネ−５−エン−２１−カルボン
   酸エステル。