EA024269B1 - СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3α-ГИДРОКСИ-3β-МЕТИЛ-5α-ПРЕГНАН-20-ОНА (ГАНАКСОЛОНА) - Google Patents
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3α-ГИДРОКСИ-3β-МЕТИЛ-5α-ПРЕГНАН-20-ОНА (ГАНАКСОЛОНА) Download PDFInfo
- Publication number
- EA024269B1 EA024269B1 EA201270241A EA201270241A EA024269B1 EA 024269 B1 EA024269 B1 EA 024269B1 EA 201270241 A EA201270241 A EA 201270241A EA 201270241 A EA201270241 A EA 201270241A EA 024269 B1 EA024269 B1 EA 024269B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- ganaxolone
- chloride
- reaction
- hplc
- methylating agent
- Prior art date
Links
- PGTVWKLGGCQMBR-FLBATMFCSA-N Ganaxolone Chemical compound C([C@@H]1CC2)[C@](C)(O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)C)[C@@]2(C)CC1 PGTVWKLGGCQMBR-FLBATMFCSA-N 0.000 title claims abstract description 106
- 229950006567 ganaxolone Drugs 0.000 title claims abstract description 99
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 64
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 claims abstract description 38
- XMRPGKVKISIQBV-BJMCWZGWSA-N 5alpha-pregnane-3,20-dione Chemical compound C([C@@H]1CC2)C(=O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)C)[C@@]2(C)CC1 XMRPGKVKISIQBV-BJMCWZGWSA-N 0.000 claims abstract description 34
- 239000012022 methylating agents Substances 0.000 claims abstract description 33
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims abstract description 21
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 102
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical group CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 96
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 63
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 claims description 43
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims description 29
- -1 methylmagnesium halide Chemical class 0.000 claims description 28
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 19
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;chloride Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Cl-] CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Substances [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 5
- FBAFATDZDUQKNH-UHFFFAOYSA-M iron chloride Chemical compound [Cl-].[Fe] FBAFATDZDUQKNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DNEWOQIRIUNXCU-UHFFFAOYSA-M CCO[Ti](C)(Cl)OCC Chemical compound CCO[Ti](C)(Cl)OCC DNEWOQIRIUNXCU-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- ITJHDXSUEINCDE-UHFFFAOYSA-N CCO[Ti](C)(OCC)OCC Chemical compound CCO[Ti](C)(OCC)OCC ITJHDXSUEINCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KFKFCEOMOZCKGN-UHFFFAOYSA-M C[Fe]Cl Chemical group C[Fe]Cl KFKFCEOMOZCKGN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- UHBKEKFHZYFRRU-UHFFFAOYSA-N C[Ti](C)(C)C Chemical compound C[Ti](C)(C)C UHBKEKFHZYFRRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SDDQYJUEVKDWCP-UHFFFAOYSA-N carbanide;iron(2+) Chemical compound [CH3-].[CH3-].[Fe+2] SDDQYJUEVKDWCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- NTWOIGOPFDMZAE-UHFFFAOYSA-M CCO[Ti](Cl)(OCC)OCC Chemical compound CCO[Ti](Cl)(OCC)OCC NTWOIGOPFDMZAE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- ZSURQIOGCDFZDR-UHFFFAOYSA-M C[Ti](C)(C)Cl Chemical compound C[Ti](C)(C)Cl ZSURQIOGCDFZDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- XWMCJIOSNAXGAT-UHFFFAOYSA-L [Cl-].[Cl-].C[Ti+2]C Chemical compound [Cl-].[Cl-].C[Ti+2]C XWMCJIOSNAXGAT-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- NSYCXGBGJZBZKI-UHFFFAOYSA-L dichlorotitanium;ethanol Chemical compound CCO.CCO.Cl[Ti]Cl NSYCXGBGJZBZKI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 9
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 3
- XMRPGKVKISIQBV-UHFFFAOYSA-N (+-)-5- Pregnane-3,20-dione Natural products C1CC2CC(=O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(=O)C)C1(C)CC2 XMRPGKVKISIQBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 34
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 28
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 26
- 239000000047 product Substances 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 17
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 16
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 10
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 9
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 9
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 5
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 5
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 5
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 5
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 4
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 4
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 1,1-Diethoxyethane Chemical compound CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 2
- 229910021577 Iron(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910013470 LiC1 Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 2
- NMCUIPGRVMDVDB-UHFFFAOYSA-L iron dichloride Chemical compound Cl[Fe]Cl NMCUIPGRVMDVDB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000001035 methylating effect Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 2
- AURFZBICLPNKBZ-YZRLXODZSA-N 3alpha-hydroxy-5beta-pregnan-20-one Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)C)[C@@]2(C)CC1 AURFZBICLPNKBZ-YZRLXODZSA-N 0.000 description 1
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000006418 Brown reaction Methods 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920004518 DION® Polymers 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N Fe3+ Chemical compound [Fe+3] VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910015400 FeC13 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100030817 Liver carboxylesterase 1 Human genes 0.000 description 1
- 201000005505 Measles Diseases 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- AURFZBICLPNKBZ-UHFFFAOYSA-N Pregnanolone Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(=O)C)C1(C)CC2 AURFZBICLPNKBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710169844 Sesquipedalian-1 Proteins 0.000 description 1
- 101150103054 Slc12a4 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000473945 Theria <moth genus> Species 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229940045348 brown mixture Drugs 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical group 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 230000003749 cleanliness Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229950007402 eltanolone Drugs 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 239000004210 ether based solvent Substances 0.000 description 1
- KLKFAASOGCDTDT-UHFFFAOYSA-N ethoxymethoxyethane Chemical compound CCOCOCC KLKFAASOGCDTDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 239000002555 ionophore Substances 0.000 description 1
- 230000000236 ionophoric effect Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 150000002506 iron compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- JMXKSZRRTHPKDL-UHFFFAOYSA-N titanium ethoxide Chemical compound [Ti+4].CC[O-].CC[O-].CC[O-].CC[O-] JMXKSZRRTHPKDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M trimethylsulfoxonium iodide Chemical compound [I-].C[S+](C)(C)=O BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
- C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
- C07J7/001—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group
- C07J7/0015—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group not substituted in position 17 alfa
- C07J7/002—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group not substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
- C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
- C07J7/001—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group
- C07J7/004—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa
- C07J7/0045—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Описан способ стереоселективного и региоселективного синтеза 3α-гидрокси, 3β-метил-5α-прегнан-20-она (ганаксолона), включающий реагирование 5α-прегнан-3,20-диона с органометаллическим метилирующим агентом в инертном растворителе и получением соединения формулы
Description
Ряд стероидных производных 3а-гидрокси, Зв-замещенных-5а-прегнан-20-онов оказались эффективными для модулирования хлоридного ионофорного САБА рецепторного комплекса (ОК комплекс) ίη νίίτο и проявляют полезные терапевтические эффекты в животных моделях расстройств человеческой ЦНС. Самым главным среди них является 3а-гидрокси-3в-метил-5а-прегнан-20-он (Ганаксолон, ΟΝΧ,Ι), который показал стимулирование СК комплекса и продемонстрировал ряд целебных физиологических эффектов ίη νίνο. Ганаксолон 1 тестируется в продвинутых клинических испытаниях для эпилепсии и может быть полезным для ряда других расстройств ЦНС. Из-за высоких доз ганаксолона, требуемых для эффективного лечения людей (> 1 г/день), требуется эффективный и дешевый процесс его производства (Νοίπία апй СШег, ί. Ат. §ос. Ехр. №иго1Ъегареийс8, (2007) 4: 102-105).
-гидрокси, 3 -метил-5 -прегнан-20-он Ганаксолон (1)
Наиболее прямым подходом к синтезу ганаксолона является региоселективная и стереоселективная атака С-3 карбонила 5а-прегнан-3,20-диона (дион 2) органометаллическим метилирующим агентом, таким как метальный реагент Гриньяра или метиллитий. Непосредственное метилирование 5а-прегнан 3,20-диона метальным реагентом Гриньяра или метиллитием для получения ганаксолона невозможен, поскольку необратимая атака обеих карбонильных групп С3 и С20 углеродным анионом дает сложную смесь продуктов.
5а-прегнан-3,20-дион (дион 2)
Так как нежелательные продукты метилирования диона 2 имеют похожие физические свойства с ганаксолоном, необходимо получить ганаксолон реакцией органометаллического метилирования диона 2 с содержанием менее чем 10% побочных продуктов, чтобы избежать множественных этапов очистки, которые также понижают эффективный выход и повышают стоимость производства фармацевтически чистого ганаксолона (загрязнения >0,1%).
Стандартный подход к синтезу Ганаксолона 1 включает защиту карбонила С-20 3а-гидрокси-5апрегнан 20-она перед окислением, чтобы органометаллический метилирующий агент реагировал по положению 3 для введения 3в-метильной группы с последующим гидролизом кеталя при С-20 (Нодепкатр е1 а1., ί. Мей. СНст., (1997) 40: 61-72). Недостатком этого подхода является то, что добавляется по меньшей мере два дополнительных этапа к общей схеме синтеза: защита карбонила С-20, удаление защитной группы после введения 3в-метильной группы.
Более важно то, что получают низкую стереоселективность, 3α и 3β изомеры получают приблизительно в равных количествах. Это повышает себестоимость и сложность синтеза и понижает общий выход процесса.
Другой способ синтеза ганаксолона (1) представлен в патенте США № 5319115 и в литературе (Не ек а1., 2Ьопддио Хшуао Ζαζίιί (2005), 14(8), 1025-1026), где дион 2 реагирует с реагентом Кори (иодид триметилсульфоксония) и трет-бутоксидом калия в тетрагидрофуране посредством обратимой термодинамически контролируемой реакции ПоНшоп е1 а1., 1. Ат. СНет. §ос, (1973), 95 (22), 7424-7431) для получения более стабильного эпоксидного изомера (1-((2'К,5§,8К,9§,10§,13§,14§,17§)-10,13диметилгексадекагидроспйро[циклопента[а]фенантрен-3,2'-оксиран]-17-ил)этанон) при С3. Эпоксид восстанавливают в ряде условий, включающих нуклеофильное раскрытие эпоксида иодидом калия и восстановление полученного иодида посредством гидрирования, и получают ганаксолон 1. Этот синтез требует разделения и очистки промежуточного эпоксида, а также умелого обращения и дорогостоящего этапа гидрирования, каждый из которых содействует удорожанию и удлинению процесса. Реакция реагента Кори с дионом 2 с последующим восстановлением эпоксида дает побочный продукт 17гидроксиганаксолон 8, который трудно удалить. Получая очищенный ганаксолон посредством схемы
- 1 024269
Кори, часто получают содержание 17-гидроксиганаксолона >0,1% по ВЭЖХ.
Остается необходимость в эффективном, более дешевом синтезе, посредством которого получали бы ганаксолон высокой чистоты.
Сущность изобретения
Изобретение относится к простому и эффективному в финансовом отношении способу производства ганаксолона из 5а-прегнан-3,20-диона.
Авторы с удивлением обнаружили, что органометаллическое прибавление к 3,20-диону (2) можно проводить с неожиданно хорошими региоселективностью и стереоселективностью. Авторы обнаружили, что возможно достичь региоселективной реакции у С3 карбонила диона 2, при которой С-20 карбонил немного реагирует или не реагирует совсем, подбором подходящих реагентов и реакционных условий. Далее изобретатели подтвердили то, что подходящий выбор реагентов и условий может дать высокую стереоселективность экваториальной атаки метилирующего агента, чтобы получить желаемый бетаметиловый изомер ганаксолона. Таким образом, в первом аспекте изобретение относится к способу получения ганаксолона, включающего реагирование 5а-прегнан-3,20-диона (дион 2) с органометаллическим метилирующим агентом в инертном растворителе с получением соединения формулы
где чистота ганаксолона более 80% по ВЭЖХ.
Изобретение имеет также преимущество в получении ганаксолона с высоким выходом и по существу свободного от реакционных примесей. При подходящем использовании органометаллического метилирующего агента это превращение может обладать неожиданно высоким химическим выходом с высоким региоселективным и стереоселективным контролем. При применении данного изобретения не требуется защита С20 карбонила, и общее превращение осуществляется в одну стадию без необходимости отделять какие-либо интермедиаты.
Далее изобретение относится к способу получения ганаксолона, включающего реагирование 5αпрегнан-3,20-диона с органометаллическим метилирующим агентом в инертном растворителе для получения ганаксолона с чистотой по меньшей мере 99,5% по ВЭЖХ. В определенном воплощении после одной стадии очистки полученный ганаксолон содержит менее 0,1% площади по ВЭЖХ любой реакционной примеси формул
На чертеже представлены возможные продукты органометаллического присоединения диона 2.
Предыдущие способы получения ганаксолона непосредственным метилированием С3 кетона диона 2 дают ганксолон и множество реакционных примесей, как изображено здесь.
Подробное описание изобретения Терминология
Перед изложением изобретения в деталях может быть полезным определение некоторых терминов, используемых здесь. Соединения настоящего изобретения описываются, используя стандартную номенклатуру.
Термин или означает и/или. Термины охватывающий, имеющий, включающий и содержащий надо толковать как незавершенные термины (означающие включающий, но не ограниченный). Перечисление диапазонов значений служит просто в качестве краткого способа индивидуальной ссылки на каждое отдельное значение внутри диапазона, если не указано иначе, и каждое отдельное значение воплощено в определении как, если бы оно было бы индивидуально перечислено здесь. Предельные зна- 2 024269 чения всех диапазонов включены в диапазон и сами по себе сочетаемы. Все описанные здесь способы могут приводиться в соответствующем порядке, если не указано иначе или если отчетливо не противоречат контексту. Использование любого или всех примеров или выражения (например, такой как) предназначено для лучшего раскрытия изобретения и не ограничивает притязания, если не заявлено иначе. Выражения в детализации не нужно толковать как указывающие любые незаявленные элементы, как существенные к применению изобретения, как используется здесь. Если не определено иначе, технические и научные термины, используемые здесь, имеют те же значения, которые, в общем, понятны специалисту в данной области техники, к которой относится изобретение. Низший алкокси обычно имеет от 1 до около 6 атомов углерода и в некоторых предпочтительных воплощениях от 1 до около 3 атомов. Съеденный комплекс является солью, образованной реакцией кислоты Льюиса и основанием, где центральный атом в солевом комплексе повышает свою валентность. Примеры съеденных комплексов включают (СН3)3РеЬ1 и (СН3)3РеМ§С1. Используемый здесь термин галогенид является хлоридом, бромидом или иодидом. Используемый здесь ВЭЖХ означает высокоэффективная жидкостная хроматография с детектором, основанным на обнаружении коэффициента оптического преломления, который описан в Экспериментальном разделе.
Процентно чистый (% чистота) относится к процентам площади, полученным делением площади ВЭЖХ пика ганаксолона на сумму площадей ВЭЖХ пика ганаксолона и ВЭЖХ пиков каждой реакционной примеси и умноженным на 100. Процентный выход или выделенный выход (% выход) является массой выделенного продукта(ов), деленного на молекулярную массу ганаксолона, деленную на количество молей исходного материала, используемого в реакции.
Реакционные примеси являются примесями процесса (побочные продукты), включающими все примеси исходных веществ, примеси промежуточных веществ и другие реакционные продукты, кроме обнаруженного ВЭЖХ ганаксолона. РИА (Комиссия по контролю за лекарствами и питательными веществами) использует термин связанные с процессом примеси для описания примесей, производных от производственного процесса.
Региоселективный относится к любой органометаллической реакции метилирования с 5αпрегнан-3,20-дионом, в результате которой получают менее 10% С20 аддукта 6, указанного на фиг. 1.
Стереоселективный относится к любой органометаллической реакции метилирования с 5αпрегнан-3,20-дионом, в результате которой получают менее 10% нежелательного эпимерного побочного продукта 3 на фиг. 1.
Переходные фразы включающий, в основном состоящий из и состоящие из имеют значения, согласованные с терминами нынешнего патентного законодательства. Все воплощения, заявленные с одной из переходных фраз, могут также быть заявлены, используя другие переходные фразы. Например, воплощение, заявленное с охватывающий в качестве переходной фразы, также включает воплощения, которые могут быть заявлены с переходными выражениями в основном состоящий из или состоящие из и наоборот.
Химическое описание
Данный предмет обсуждения страдает из-за существования способов синтеза ганаксолона, наиболее эффективным по себестоимости способ производства ганаксолона заключается в непосредственном метилировании С3 кетона диона 2. Не очевидно то, что стереоселективная и региоселективная атака С3 реагентом Кори посредством обратимого термодинамического процесса может быть применима к прямому необратимому присоединению органометаллического агента к диону 2. В результате этой реакции предполагают получение смеси продуктов. Это предположение вывели, исходя из примера 1 экспериментального раздела, в котором дион 2 реагирует с метиллитием в тетрагидрофуране с получением сложной смеси продуктов (см. фиг. 1), которая содержит только около 11% желаемого продукта ганаксолона. Примесь процесса 7, представляют возможные олефиновые продукты дегидратации, тогда как примеси 4 и 5 относятся к кислотной среде, которая может индуцировать дегидратацию С21гидроксигруппы. Примесь процесса 9 представляют собой возможно олефин, полученный дегидратацией С21-гидроксигруппы в структуре 6 при добавлении кислоты.
Изобретатели раскрыли одноэтапный региоселективный и стереоселективный способ синтеза для получения ганаксолона. Исходными материалами для этого процесса являются 5а-прегнан-3,20-дион, эффективный и дешевый способ получения которого известен. Реакцией предпочтительного органометаллического метилирующего агента в инертном растворителе с 5а-прегнан-3,20-дионом получают соответствующий ганаксолон в одну химическую стадию без всяких отделяемых промежуточных продуктов. Предпочтительный органометаллический метилирующий агент может быть очищенным и хорошо охарактеризованным материалом или смесь органометаллических веществ, полученных ίη Ши. Реакцию можно проводить в любом инертном растворителе (или сочетания инертных растворителей), но более предпочтительно в простых эфирных растворителях такие как тетрагидрофуран, глим, третбутилметиловый эфир, 1,4-диоксан, диметоксиэтан или диэтиловый эфир. Также преимущественным является добавление неорганических солей, таких как галогениды лития, к реакционной смеси для дальнейшего улучшения реакционного выхода и уменьшения вязкости реакции, позволяющие использовать
- 3 024269 меньше инертного растворителя и увеличивать количество реагирующих веществ в реакционном сосуде. В общем региоселективность и стереоселективность реакции является функцией растворителя, температуры и состава металлоорганического метилирующего реагента. В одном воплощении изобретение включает способ получения ганаксолона, заключающийся во взаимодействии 5а-прегнан-3,20-диона с органометаллическим метилирующим агентом в инертном растворителе. В определенных воплощениях % выход ганаксолона составляет по меньшей мере 45%, по меньшей мере 55%, по меньшей мере 70%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 90% выхода. В определенных воплощениях чистота продукта 3а-гидрокси, 3в-метил-5а-прегнан-20-он составляет по меньшей мере 70%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 90% по меньшей мере 95% по ВЭЖХ. В определенных воплощениях количество реакционных примесей 3-8 на фиг. 1 в виде процента от общих реакционных продуктов по ВЭЖХ составляет не более (НБ) 20%, или НБ 10%, или НБ 5%, НБ 2%, НБ 1%. Предпочтительно выход примесей составляет НБ 2% каждой, более предпочтительным НБ 1% каждой и еще более предпочтительным НБ 0,1% по площади ВЭЖХ. Также предпочтительным является то, что выход примесей 5 и 6, взятых вместе, составляет НБ 1%.
В одном воплощении органометаллический метилирующий агент получают добавлением от 2 до 5 экв.ивалентов галогенида метилмагния или метиллития к безводному хлориду железа (РеС13) (Ксс1/. М., еГ а1., ТеГтаБейтои Ьей., (1992) 33(46): 6963-6966 аий Кеей, М.Т. еГ а1., I. СБет. §ос, СБет. Сотт., (1993) 328-330.) или к безводному РеС12 (Каийтаии, Т., еГ а1, СБет. Вег. (1992) 125: 163-169) в инертной системе растворителей. Это дает несколько индивидуальных метилирующих реагентов, зависящих от стехиометрии, особенно МеРеС1, Ме2Ре, Ме3Ее-У' и Ме4Ре(2-) 2Υ+, где Υ является Ы и/или МдХ (Х= С1, Вг или I) в зависимости от того, используют метилмагний галогенид или метиллитий (или их сочетание) для получения реагента. В другом воплощении железный метилирующий комплекс получают добавлением 3-4 экв. галогенида метилмагния к раствору безводного хлорида железа в тетрагидрофуране, содержащем от 0 до 3 экв. хлорида лития (по отношению к РеС13). Первый экв.ивалент галогенида метилмагния восстанавливает РеС13 до РеС12. Когда используют 4 экв.ивалента галогенида метилмагния (по отношению к РеС13) метилирующий агент предположительно представляет собой (Ме3Ре- МдХ+), хотя возможно метилирующий агент представляет собой более сложную смесь реагентов и противоионов.
В другом предпочтительном воплощении изобретения органометаллический метилирующий агент получают добавлением от 0,5 до 2 экв. хлорида железа (на основе диона 2), 3-4 экв. метилмагния хлорида (по отношению к РеС13) к раствору 0-2 экв. ЫС1 (по отношению к РеС13) в тетрагидрофуране и поддерживая температуру ниже около -15°С.
В другом предпочтительном воплощении изобретения органометаллический метилирующий агент получают добавлением 3 экв. галогенида метилмагния или метиллития к раствору/суспензии безводного хлорида железа в тетрагидрофуране при температуре ниже -15°С. В определенных воплощениях температуру реакции поддерживают от около -35 до около -15°С, пока реакция завершается. Метилирующий агент представляет собой предположительно (Ме2Ре), но может быть более сложной смесью разновидностей соединений железа. Оптимальной температурой реакции с дионом 2 является температура от около -25 до около 40°С. В другом предпочтительном воплощении изобретения органометаллический метилирующий агент получают добавлением от одного до четырех экв. галогенида метилмагния или метиллития к титановому реагенту ΤίΧΥΖΤ где X, Υ, Ζ и Т одинаковые или разные и могут быть галогеном или алкокси с условием, что максимальное количество экв. добавленного органометаллического реагента не больше количества галогенов в исходном титановом реагенте. Последующая реакция с дионом 2 проводится в инертном растворителе и температура реакции между -40 и 70°С.
В некоторых воплощениях способ синтеза ганаксолона дополнительно охватывает добавление от около 2 до 4 экв. галогенида метилмагния или метиллития к раствору безводного галогенида железа (III) или (II) в органическом растворителе и образование посредством этого органометаллического метилирующего агента(ов).
В некоторых воплощениях способ синтеза ганаксолона дополнительно охватывает добавление от около 0,1 до около 4 экв. хлорида лития (по отношению к РеС13) к инертному растворителю до добавления 3-4 экв. метилмагния хлорида (по отношению к РеС13) к инертному растворителю.
В некоторых воплощениях способ синтеза ганаксолона дополнительно охватывает добавление около 1 экв. галогенида метилмагния или метиллития (по отношению к титану) к раствору три(ЦС3алкокси)титана хлорида в органическом растворителе и получение вследствие этого органометаллического метилирующего агента.
В некоторых воплощениях органометаллическим метилирующим агентом является диметилжелезо, метилтриэтоксититан, хлорид метилдиэтоксититана ((СН3)С1(СН3СН2О)2П), метилтрихлоридтитан (СН3С13П), тетраметилтитан ((СН3)4П), диметилдихлортитан ((СН3)2С12Т1), триметилхлортитан ((СН3)3С1П) или метилжелезохлорид (СН3РеС1).
В других воплощениях органометаллический метилирующий агент является съеденным комплексом, содержащим (СН3)3Ре- анион и либо литий, либо МдХ в качестве катиона, где X является галогеном.
- 4 024269
В некоторых воплощениях способ синтеза ганаксолона дополнительно включает добавление около 1 экв. галогенида метилмагния или метиллития к раствору безводного дихлорида ди(С1-С3алкокси) титана в органическом растворителе, получая тем самым органометаллический метилирующий агент.
В некоторых воплощениях способ синтеза 3а-гидрокси-3в-метил-5а-прегнан-20-она дополнительно включает получение метилирующего агента, образованного добавлением от около 1 до около 4 экв. галогенида метилмагния или метиллития к раствору Т1С14 в органическом растворителе.
В другом предпочтительном воплощении изобретения от 0,75 до 4 экв. железосодержащего органометаллического метилирующего агента (по отношению к диону 2) реагирует с дионом 2 в инертном растворителе.
В другом предпочтительном воплощении изобретения сырой ганаксолон очищают перемешиванием сырого продукта в горячем этилацетате, чтобы эффективно удалить реакционные примеси.
В экспериментальном разделе табл. 1 подводит итог различных реакционных условий и стехиометрии с различными органометаллическими реагентами. Полезное преобразование диона 2 в ганаксолон может производиться с использованием различных органометаллических реагентов в различных реакционных условиях. Табл. 2 резюмирует оптимизацию параметров, касающихся очистки неочищенного ганаксолона.
Примеры
Аналитические методы
Масс-спектрометрия.
Масс-спектры получали в ЬС/Μδ системе, состоящей из НР 1100 ЬС модуля разделения, снабженного Тйегшо Иишдаи ЬСО-Оеса масс детектором. Ионным источником является Ε8Ι+/Μ8. Условия ЬС (жидкостная хроматография) приведены ниже.
Колонка: Аа1егх §иийге С18, 4.6(ГО) х 250(Ь) мм, 5 мкм
Подвижная фаза: АСЫ/МеОН/Н2О = 65/5/30 (Посгайс)
Время прохождения: 40 мин
Скорость потока: 1 мл/мин
Температура колонки: окружающей среды
Детектор: ΚΙ
Температура детектора: 40°С
Объем введения: 50 мкл.
ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография).
Анализы ВЭЖХ проводились на системе Н1ТАСН1 Ь-2000 или на разделительном модуле Аа1егх 2695, снабженном рефракционным детектором (ΚΙ). Условия приведены ниже:
Колонка: Аа1егх §иийге С18, 4.6(ГО) х 250(Ь) мм, 5 мкм
Подвижная фаза: АС№МеОН/Н2О = 65/5/30 (Посгайс)
Время прохождения: 40 мин
Скорость потока: 1 мл/мин
Температура: окружающей среды
Температура детектора: 40°С
Объем введения: 50 мкл
Концентрации вводимого образца составляет от 0,1 до 1мг/мл в метаноле.
ЯМР спектроскопия.
ЯМР спектры получали на Вгикег Ауаисе 400 или на спектрометре ОхГогй 300 ΝΜΚ в СЭС13 или в других дейтерированных растворителях.
Чистота.
Чистота сырого и очищенного ганаксолона выражается процентом площади для каждой реакционной примеси и относительным временем удерживания (ОВУ) по анализу ВЭЖХ желаемого продукта. Выходы (%) выражены как выделенные конечные продукты.
Пример 1.
Безводный тетрагидрофуран (190 г) и 5а-прегнан-3,20-дион (1.0 г, 3.16 ммоль) загружали в трехгорлую круглодонную колбу в атмосфере азота, чтобы получить прозрачный раствор. После этого колбу охлаждали до -30°С (внутренняя температура), при этой температуре добавляли раствор метиллития в диэтоксиэтане (3М, 1.1 мл, 3.3 ммоль) через шприц. Реакцию перемешивали при температуре от -25 до -20°С в атмосфере азота один час. Смесь гасили 3Ν НС1 и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали 3Ν №ОН и водой. Удаление растворителя давало белое твердое вещество, которое растворяли в метаноле и анализировали с помощью ВЭЖХ (табл. 1, способ 1).
Пример 2.
Трет-бутил метиловый эфир (безводный, 30 мл) охлаждали до -10°С и добавляли по каплям к хорошо перемешиваемой суспензии 5а-прегнан-3,20-диона (1.9 г, 6 ммоль).
Реакционную смесь выдерживали при температуре от 0 до 10°С 4 и 12 ч при температуре 10-15°С. Реакционную смесь гасили добавлением 100 мл 2Ν НС1 и продукт экстрагировали 200 мл этилацетата.
- 5 024269
Органический слой промывали 2Ν ΝαΟΗ и рассолом, растворитель удаляли под пониженным давлением и получали сложную смесь продуктов, содержащую 30,1% ганаксолона 1 по ВЭЖХ наряду с 0,99% исходного 5а-прегнан-3,20-диона 2 (табл. 1, способ 2).
Пример 3.
Тетрахлорид титана (350 мл, 3,2 ммоль) прикапывали к раствору тетраэтоксида титана (2,42 г, 10,6 ммоль) в тертагидрофуране (безводный, 30 мл) охлажденного до 0°С.
После перемешивания в течение 20 мин при 0°С прикапывали раствор хлорида метилмагния в тетрагидрофуране, поддерживая температуру ниже 5°С. После дополнительного перемешивания в течение 20 мин при 5°С добавляли одной порцией 5а-прегнан-3,20-дион (2,53 г, 8 ммоль). Реакцию нагревали до 40°С и перемешивали 4 ч. Реакционную смесь гасили 20 мл метанола и растворитель удаляли в вакууме. Реакционную смесь распределяли между 100 мл 3Ν НС1 и 100 мл этилацетата. Органический слой промывали 1Ν гидроксидом натрия и рассолом и растворитель упаривали под пониженным давлением, получая сырой ганаксолон в виде белого твердого вещества с содержанием ганаксолона 75,9% по ВЭЖХ (табл. 1, способ 3).
Пример 4.
Раствор хлорида железа (III) (безводный, 2,14 г, 13 ммоль) в тетрагидрофуране (безводный, 40 мл) охлаждали до -50°С. К этой смеси прикапывали хлорид метилмагния (3М, 17,6 мл, 52,8 ммоль) в тетрагидрофуране, поддерживая внутреннюю температуру ниже -40°С. После 10 мин выдерживания при -40°С добавляли одной порцией 5а-прегнан-3,20-дион (3,48 г, 11 ммоль) при перемешивании. Температуру подводили к -20°С в течение 30 мин и перемешивали 2 ч. Реакционную смесь гасили 100 мл 2Ν НС1 и продукт экстрагировали 100 мл этилацетата. Органический слой промывали 2Ν ΝαΟΗ и рассолом и растворитель упаривали в вакууме, получая сырой ганаксолон (80,2% чистоты по ВЭЖХ (табл. 1, способ 4).
Пример 5.
Смесь хлорида железа (III) (безводный, 1.63 г, 10.6 ммоль) и тетрагидрофурана (безводный, 35 мл) охлаждали до -50°С в атмосфере азота. Метиллитий (3М, 3,4 мл, 10,2 ммоль) в диэтоксиметане добавляли к смеси хлорида железа (III), поддерживая температуру ниже -40°С. После завершения этого добавления раствор хлорида метилмагния (3М, 10.1 мл, 30,18 ммоль) в тетрагидрофуране добавляли, поддерживая внутреннюю температуру ниже -40°С. После 10 мин выдерживания при -40°С добавляли одной порцией 5а-прегнан-3,20-дион (2.84 г, 9 ммоль) при перемешивании. Температуру подводили к -20°С и перемешивали 3,5 ч. Реакцию гасили добавлением 3 мл уксусной кислоты и упаривали тетрагидрофуран при пониженном давлении. Остаток распределяли между 100 мл 3Ν НС1 и 200 мл этилацетата. Органический слой промывали ΓΝ гидроксидом натрия и рассолом и упаривали растворитель при пониженном давлении, получая сырой ганаксолон (94,8% чистоты по ВЭЖХ (табл. 1, способ 5).
Пример 6.
В колбу заливали безводный раствор хлорида лития в тетрагидрофуране (0,5М, 100 мл, 50 ммоль). Реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли безводный хлорид железа (III) (5,61 г, 34,6 ммоль) по частям, поддерживая температуру ниже 10°С. Полученный бледно-зеленый раствор охлаждали до -35°С и добавляли раствор хлорида метилмагний в тетрагидрофуране (3М, 47 мл, 141 ммоль), поддерживая температуру ниже -30°С. После завершения прибавления реакционную смесь охлаждали до -35°С и добавляли 5а-прегнан3,20-дион (10 г, 31,65 ммоль) при перемешивании, поддерживая температуру ниже -25°С. Реакции давали нагреться до -20°С и перемешивали при температуре от -18 до -22°С 3 ч. К этому времени в реакционной смеси присутствовало 0,96% исходного материала по ВЭЖХ и 94,46% ганаксолона (табл. 1, способ 6). Реакцию гасили медленным добавлением 225 мл 3Ν НС1, поддерживая температуру ниже 25°С. После завершения прибавления полученная суспензия ганаксолона гранулировалась в течение ночи в атмосфере азота. Реакционную смесь фильтровали и осадок промывали поочередно 50 мл 20% ΤΓΦ/3Ν НС1, 50 мл 3Ν НС1 и дважды по 50 мл воды. Осадок высушивали в вакуумной печи при 70°С, получая 9,54 г (91% выход) 99% чистого ганаксолона 1 в виде белого твердого вещества.
Пример 7.
Тетрагидрофуран (безводный, 35 мл) охлаждали до 10°С и одной порцией добавляли 907 мг (21,4 ммоль) хлорида лития (безводный). Смесь перемешивали 10 мин, после чего получали прозрачный раствор. К этой смеси добавляли хлорид железа (III) (безводный, 1,62 г, 10 ммоль) одной порцией и дополнительно перемешивали 5 мин. После этого реакционную смесь охлаждали до -35°С и прикапывали хлорид метилмагния (3М, 13,3 мл, 40 ммоль) в тетрагидрофуране, поддерживая внутреннюю температуру между -35 и -30°С. После завершения прибавления, перемешивание продолжали 10 мин при -30°С и добавляли одной порцией 5а-прегнан-3,20-дион 2 (2,85 г, 9 ммоль) при перемешивании. Внутренней температуре позволяли подняться до -20°С и поддерживали ее между -15 и -20°С в течение 2 ч. ВЭЖХ анализ показал наличие 1,2% исходного материала и 95,3% ганаксолона (табл. 1, способ 7).
Пример 8.
Хлорид лития (1,43 г, 33,8 ммоль) добавляли к тетрагидрофурану (безводный, 40 мл) при 10°С и перемешивали до получения раствора. Добавляли хлорид железа (III) (безводный, 1,63 г, 10,06 ммоль) и перемешивали 5 мин. Потом реакционную смесь охлаждали до -35°С и добавляли раствор хлорида ме- 6 024269 тилмагния (3М, 13,4 мл, 40,24 ммоль) в тетрагидрофуране, поддерживая внутреннюю температуру между -35 и -25°С. После добавления продолжали перемешивание в течение 10 мин при -30°С и добавляли одной порцией 5а-прегнан-3,20-дион (3,0 г, 9,5 ммоль) при перемешивании. Внутренней температуре позволяли подняться до -20°С и поддерживали ее между -15 и -20°С при перемешивании в течение 2 ч. ВЭЖХ анализ показал наличие 1,47% исходного материала и 94,25% ганаксолона (табл. 1, способ 8).
Пример 9.
ТГФ (безводный, 190 г), ЫС1 (безводный, 4,2 г, 0,100 моль) и РеС13 (безводный, 10,8 г, 0,066 моль) загружали в сухую трехгорлую круглодонную колбу объемом 500 мл в атмосфере азота. Добавляли МеМдС1 (3М, 84,4 мл, 0,253 моль) в тетрагидрофуране, поддерживая внутреннюю температуру между 0 и 15°С. После завершения прибавления добавляли одной порцией 5а-прегнан-3,20-дион (20 г, 0,0633 моль) и образующуюся смесь перемешивали, поддерживая температуру между 0 и 15°С в атмосфере Ν2. За ходом реакции наблюдали по ВЭЖХ следующим образом: порцию гасили 3Ν НС1 и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали 3Ν ΝαΟΗ и водой. Растворитель упаривали и получали белое твердое вещество, которое растворяли в метаноле и анализировали при помощи ВЭЖХ (табл. 1, способ 9).
Пример 10.
ТГФ (безводный, 80 г) и ЫС1 (безводный, 2.12 г, 50 ммоль) загружали в сухую трехгорлую круглодонную колбу объемом 500 мл. Колбу охлаждали до -10°С и добавляли РеС13 (безводный, 5,63 г, 34,8 ммоль). Смесь охлаждали до -35°С в атмосфере азота. Добавляли медленно раствор МеМ§С1 в тетрагидрофуране (3М, 58 мл, 174 ммоль), поддерживая внутреннюю температуру между -27 и -35°С во время прибавления. После прибавления добавляли 5а-прегнан-3,20-дион (10 г, 31,6 ммоль) одной порцией и полученную смесь перемешивали при температуре от -25 до -20 °С в атмосфере азота. За ходом реакции наблюдали по ВЭЖХ следующим образом: набирали порцию, гасили 3Ν НС1 и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали 3Ν ΝαΟΗ и водой и упаривали до сухого состояния. Белый остаток растворяли в метаноле и анализировали при помощи ВЭЖХ (табл. 1, способ 10).
Пример 11.
ТГФ (безводный, 120 г) и ЫС1 (безводный, 2,12 г, 50 ммоль) загружали в сухую трехгорлую круглодонную колбу объемом 500 мл. Колбу охлаждали до -10°С и добавляли РеС13 (безводный, 1,28 г, 7,9 ммоль). Смесь охлаждали до -35°С в атмосфере азота. Добавляли медленно раствор МеМ§С1 в тетрагидрофуране (3М, 13,3 мл, 39,9 ммоль), поддерживая внутреннюю температуру между -27 и -35°С во время прибавления. После прибавления, добавляли 5а-прегнан-3,20-дион (10 г, 31,6 ммоль) одной порцией и полученную смесь перемешивали при температуре от -25 до -20°С в атмосфере азота. За ходом реакции наблюдали по ВЭЖХ следующим образом: набирали порцию, гасили 3Ν НС1 и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали 3Ν ΝαΟΗ, водой и упаривали до сухого состояния. Белый остаток растворяли в метаноле и анализировали при помощи ВЭЖХ (табл. 1, способ 11).
Таблица 1. Преобразование 5а-прегнан-3,20-диона в ганаксолон
| способ | % 13) | % ДИОН (2) | %(5) | % С-20 моно (б) | % Ганаксолон (1) | %(4) | Условия Реакции |
| ККТ | 0,68 | 0,75 | 0.82 | 09 | 1 | 1.09 | |
| 1 | 8.64 | 39.94 | 13.13 | 9.98 | 11.16 | 18.06 | МеЬ1 (1,0 экв.);-25 ФС до -20%,1ч |
| 2 | 847 | 0.99 | 11 47 | 1.57 | 30.08 | 44.98 | МечА! (3.0 экв.); 0°С 15%, 16ч |
| 3 | 17.16 | 1.26 | 0.52 | ΝΟ | 75.86 | 2.06 | Τί(ΟΕί)4 (1.3 экв), ПСи (0.4 экв), Ме\1иС1 (1.6 экв.): 40 °С |
| 4 | 540 | 4.36 | 0.57 | 0.09 | 80.24 | 8.48 | РеСЬ (1.2 экв ), МеМ@С1 (4.8 экв.); -40% до -20%; 2ч |
| 5 | 093 | 1.19 | Νϋ | ΝΟ | 94.73 | 2.44 | РеС1, (11 экв.). МеП (11 экв ), МеМ§С1 (3.3 экв ), РЮЫ (1.0 экв ); -50% до -20% |
| 6 | 1 ЭЭ | 0.96 | Νϋ | ΝΟ | 94.46 | 2.18 | РеСЬ (11 экв ), ЫС1 (1,6 экв.), МеМеС1 (4.4 экв.); 40% до-18% |
| 7 | 1,15 | 1.16 | Νϋ | ΝΟ | 95.28 | 1.72 | РеС1, (1.1 экв ), ЫС1 (2,1 экв.), МеМеС1 (4.0 экв.); 35% до-15% |
| 8 | 1,52 | 1.47 | Νϋ | ΝΟ | 94.25 | 1.93 | РеС1, <1.0 экв ), ЫС1 (3,3 экв.), МеМеС1 (4.0 экв,); 23% до-15% |
| 9а | 23.37 | 3.33 | 2.86 | ΝΟ | 58.06 | 5.12 | РеСЬ (1,05 экв,), МеМ^С! (4.0 экв.), ЫС1 (1.58 экв), 1ч,0до 15% |
| 10 | 1.33 | 1.29 | 0.47 | 0.31 | 70.92 | 24.5 | РеСЬ(1.1 экв.),МеМ§С1 (5.5 экв.), ЫС1 (1.58 экв), 1ч, -25 до -20 % |
| 11” | 0.65 | 52.08 | 0.51 | ΝΟ | 45.44 | 0.18 | РеСЬ(0.25 экв.),МеМ§С1 (1.25 экв.), ЫСЦ1.58 экв), 1ч, -25 до -20 % |
а Четыре неизвестных побочных продукта обнаружены по ВЭЖХ.
ь Реакция не завершилась после 20 ч с остатком 30% 3,20-диона исходного материала.
- 7 024269
Пример 12А.
ТГФ (безводный, 9,65 кг) и ЫС1 (безводный, 0,21 кг) загружали в 50-литровый реактор НайеНоу. который продували Ν2. Смесь охлаждали до -10°С и перемешивали в атмосфере Ν2 в течение 1 ч. РеС13 (безводный, 0,515 кг) загружали в реактор при перемешивании и реакционную смесь охлаждали до -35°С. МеМ§С1 (3.0 М, 4,04 кг) в тетрагидрофуране медленно загружали в реактор при перемешивании, поддерживая внутреннюю температуру -35°С. После завершения прибавления реакцию перемешивали при -35°С 1 ч. 5αпрегнан-3,20-дион (1,00 кг) загружали в реактор, поддерживая внутреннюю температуру около -35°С. После добавления реакцию нагревали до -21°С в течение одного часа и перемешивали при этой же температуре в течение одного часа. Ледяную уксусную кислоту медленно загружали в реактор (1 ч) и реакцию нагревали до около 25°С (1 ч). ТГФ упаривали при уменьшенном давлении при температуре рубашки 35°С до конечного объема реакции 7,8 л. Остаток охлаждали до около 0°С с последующим медленным добавлением 3Ν НС1 (13,86 кг), поддерживая внутреннюю температуру ниже 25°С. Реакционную смесь перемешивали при 25°С 6 ч. Твердое вещество собирали фильтрованием и осадок промывали один раз 25% ТГФ в воде (вес/вес, 4,89 кг) и четыре раза водой (5,0 кг), за которой следовала последняя промывка 25%ТГФ/вода (вес/вес, 4,86 кг). Влажный осадок высушивали в вакууме при 50°С и получали сырой ганаксолон (0.983кг) 95.5% чистоты по ВЭЖХ (табл. 2, способ 1).
Пример 12В.
В двухлитровую трехгорлую круглодонную колбу, снабженную механической мешалкой, градуированной капельной воронкой на 500 мл и термометром для низких температур, загружали безводный тетрагидрофуран (ТГФ) (950 г) в атмосфере азота. Колба охлаждалась в холодной бане до около 0°С (внутренняя температура), после чего загружали одной порцией хлорид лития (безводный, 21,2 г, 0,5001 моль). Смесь перемешивали, чтобы твердые вещества растворились, охлаждая в то же время до -30°С. Хлорид метилмагния (3М, 394,2 г, 1,171 моль) в тетрагидрофуране добавляли медленно через капельную воронку, поддерживая внутреннюю температуру между -30 и -25°С. 5а-прегнан-3,20-дион (100 г, 0,3165 моль) добавляли в одну порцию и реакцию перемешивали при температуре от -25 до -20°С в атмосфере азота до ее завершения (5 ч) (<3% площади по ВЭЖХ).
После завершения реакции добавляли уксусную кислоту (320 мл). Смесь перемешивали до образования раствора. ТГФ упаривали при пониженном давлении и получали кашеобразную смесь (1016 г), которую перемешивали в 3Ν НС1 (1250 мл) в течение 6 ч. Полученную суспензию охлаждали на водноледяной бане в течение 2 ч и фильтровали на вакуумном фильтре. Сырой осадок промывали холодным 20% ТГФ раствором в воде (вес./вес., 100 мл) и водой (200 мл х 3), получая сырой ганаксолон в виде мокрого белого твердого вещества (144 г) 97,33% чистоты по ВЭЖХ (табл. 2, способ 4).
Пример 12С.
ТГФ (безводный, 106 мл), ЫС1 (безводный, 2.1 г, 0.050 моль) и РеС13 (безводный, 5.1 г, 0.0317 моль) загружали в сухую трехгорлую круглодонную колбу объемом 250 мл. Смесь перемешивали в атмосфере азота, охлаждая ее в то же время до около -25°С. Исходное вещество 5а-прегнан-3,20-дион (10 г, 0,0316 моль) добавляли одной порцией и полученную суспензию перемешивали 5 мин. Реагент Гриньяра МеМ§С1 (3М, 39 мл, 0,117 моль) в тетрагидрофуране добавляли медленно, поддерживая внутреннюю температуру между -25 и -20°С. После добавления темно-коричневую реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота при этой же температуре всю ночь. Анализ ВЭЖХ показал завершение реакции с содержанием остаточного диона менее 1,37% и ганаксолона 92.71%.
Реакцию гасили добавлением уксусной кислоты (32 мл). Темно-коричневую смесь перемешивали до нагревания и получали светло-коричневый раствор. Раствор концентрировали на роторном испарителе и получали зеленоватый остаток (82 г), который перемешивали в 3Ν НС1 (125 мл) при температуре окружающей среды в течение часа. Суспензию фильтровали под вакуумом. Мокрый осадок промывали водой (50 мл х 2) и сушили высасыванием. Мокрый ганаксолон-сырец растворяли в ТГФ (са 70%). Во время кипячения с обратным холодильником добавляли воду (150 мл). Белую суспензию кипятили с обратным холодильником при перемешивании 10 мин. Потом ее охлаждали на ледяной бане в течение часа. Твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и сушили высасыванием.
К мокрому твердому веществу добавляли этилацетат (50 мл) с получением кашицы, нагревали при 70°С 8 ч и охлаждали на ледяной бане 1 ч. Твердое вещество отфильтровывали и промывали холодным этилацетатом (10 мл). После высушивания при 50°С в вакууме получали очищенный ганаксолон (8,3 г, 79% выход).
Пример 13А. Очистка неочищенного ганаксолона
Неочищенный ганаксолон из примера 12А (20 г) перемешивали с этилацетатом (120 мл) при 70°С в течение 18 ч. Продукт отфильтровывали, промывали 20 мл смесью 2-пропанол/вода (1:1, об/об), сушили и получали 16,6 г ганаксолона. Чистота очищенного ганаксолона была 99,71% с одной большой примесью в количестве 0,07% (табл. 2, способ 2).
Пример 13В. Очищенный ганаксолон
Очищенный ганаксолон, полученный способом, представленным в примере 13А (100 г) растворяли в горячем ТГФ (700 мл). Раствор отфильтровывали горячим через фильтр размера 0,45мкм (для удаления
- 8 024269 нерастворимых материалов). Раствор концентрировали удалением около 370 мл ТГФ и остаток нагревали для получения прозрачного раствора. Во время кипячения с обратным холодильником добавляли медленно воду (450 мл) для осаждения. Нагревание прекращали и реакцию перемешивали при 25°С в течение 2 ч. Реакцию далее перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Твердое вещество собирали фильтрованием, сушили и получали 96 г ганаксолона 97,2% чистоты. Порцию очищенного ганаксолона (20 г) дополнительно очищали перемешиванием в этилацетате (100 мл) при 70°С в течение 19 ч. Ганаксолон охлаждали, перемешивали при 5°С в течение около 2 ч и фильтровали. После высушивания получали чистый ганаксолон (17 г) чистотой 99,83%, в котором одна самая большая примесь составляла 0,07% (табл. 2, способ 3).
Пример 13С.
Мокрый неочищенный ганаксолон (140 г) из примера 12В перемешивали в смеси этилацетата (630 мл) и 2-пропанола (70 мл) при 55°С в течение 8 ч, охлаждали до температуры окружающей среды и далее охлаждали на бане лед-вода в течение 2 ч. Суспензию отфильтровывали под вакуумом, промывали 50 мл холодной смеси этилацетат/2-пропанол/вода (9:1:0.7, об/об/об), сушили в вакуумной печи при 60°С до постоянной массы (76,2 г, 74,4% выход ). Чистота составляет 99,81%, где одна самая большая примесь составляет 0,07% (табл. 2, способ 5).
Пример 13Ό.
Неочищенный ганаксолон (9 г) с показателями чистоты, указанными в табл. 2, способ 6, полученный способом подобным тому, который описан в примере 12А, растворяли в смеси этилацетата (27 мл) и
2-пропанола (63 мл) при кипячении с обратным холодильником. Добавляли очищенную воду (45 мл) и полученную суспензию перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 10 мин. Нагревание прекращали и суспензию охлаждали на ледяной бане в течение 1 ч. Твердое вещество отфильтровывали. Мокрый осадок промывали 40 мл смеси 2-пропанол/вода(1/2, об/об), сушили при 60°С в вакууме в течение 63 ч и получали 7,78 г очищенного ганаксолона. Его чистота составляла 99,81%, где одна самая большая примесь составляла 0,07% (табл. 2, способ 7).
Пример 13Е.
Неочищенный ганаксолон с характеристикой чистоты, указанной в табл. 2, способ 8, получали способом подобным тому, который описан в примере 12А, за исключением того, что добавляли меньше РеС13. Сырой продукт (30 г) растворяли в тетрагидрофуране (210 мл) при кипячении с обратным холодильником. Раствор фильтровали горячим через фильтровальную бумагу, чтобы удалить нерастворимые материалы. Прозрачный фильтрат концентрировали при пониженном давлении до того, как оставалось приблизительно 100 г тетрагидрофурана. Взвесь кипятили с обратным холодильником до растворения. Медленно добавляли воду (135 г) при кипячении с обратным холодильником. Белую суспензию перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 30 мин и прекращали нагревание. Суспензию охлаждали до комнатной температуры и далее охлаждали на ледяной бане в течение 1 ч. Твердое вещество отфильтровывали, сушили при 50°С в вакууме в течение ночи и получали продукт с выходом 28,5 г.
Полученное выше твердое вещество (28,5 г) перемешивали в этилацетате (285 мл) при 70°С в течение 4 ч. Твердое вещество перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и охлаждали на ледяной бане в течение 2 ч. Твердое вещество отфильтровывали, промывали холодным этилацетатом (10 мл), сушили при 50°С в вакууме в течение ночи и получали 21,5 г продукта. Этот материал перемешивали дополнительно два раза в этилацетате (5 мл/г твердого вещества, 4 ч перемешивания) при 70°С с последующим охлаждением до 10°С, фильтровали и получали 17,5 г (58,3% выход) очищенного ганаксолона. Его чистота составляла 99,86%, где одна самая большая примесь составляла 0,06% (табл. 2, способ 9).
Таблица 2. Характеристики чистоты партий Ганаксолона до и после очистки
| Характеристики чистоты | Прегнанолон* | 20-диметил- 20-гидрокси- 5«-прегнан-3- ол** | З-Эпи (3) | 3,20-дион 2 | З-Эпи С20 Метилир ование (5) | С-20 метилиро ванне* б) | ΟΝΧ | 4 | ΗΠ | ΗΠ | ΗΠ | ΗΠ | ΗΠ | ||
| способ | ккт | 0.57 | 0.63 | 0.68 | 0.75 | 0.82 | 0.9 | 1.00 | 1.09 | 1.44 | 1.63 | 1.77 | 2.27 | 2.41 | 2.78 |
| 1 | Пример 12А (неочищенный) | 0.46 | 0.08 | 0.86 | 0.20 | Νϋ | ΝΟ | 95.57 | 1.35 | Νϋ | 0.08 | 0.43 | 0.12 | 0.47 | 0.33 |
| 2 | Пример 13А (очищенный) | 0.05 | 0.07 | 0.05 | 0.03 | Νϋ | Νϋ | 99.71 | 0.07 | Νϋ | Νϋ | Νϋ | Νϋ | Νϋ | Νϋ |
| 3 | Пример 13В (очищенный) | 0.02 | 0.07 | 0.01 | Νϋ | Νϋ | ΝΟ | 99.83 | 0.07 | Νϋ | Νϋ | Νϋ | Νϋ | Νϋ | Νϋ |
| 4 | Пример 12В (неочищенный) | 0,43 | 0.07 | 0,68 | 0.08 | ΝΒ | Νϋ | 97.33 | 0,59 | 0,06 | Νϋ | 0,08 | Νϋ | 0.67 | Νϋ |
| 5 | Пример 13С (очищенный) | 003 | 0.04 | 0.05 | Νϋ | ЬГО | ΝΟ | 99.81 | 0.06 | ΝΡ | ΝΡ | Νϋ | ΝΟ | ΝΟ | Νϋ |
| 6 | Пример 13Ώ (неочищенный) | 0.27 | 0.08 | 0.45 | 0.45 | ьго | ΝΟ | 97.97 | 0.31 | Νϋ | 009 | 0.38 | Νϋ | ΝΟ | ΝΟ |
| 7 | Пример 13ϋ (очищенный) | 0.07 | 0.08 | 0.07 | 0.03 | ΝΈ) | Νϋ | 99.69 | 0.06 | Νϋ | Νϋ | Νϋ | Νϋ | Νϋ | Νϋ |
| 8 | Пример 13Е (очищенный) | 0.45 | 0.03 | 0.59 | 0.57 | 0.05 | 0.03 | 88.79 | 9 23 | 0.06 | 0.07 | 0.12 | ΝΟ | ΝΟ | Νϋ |
| 9 | Пример13Е (очищенный) | 0.03 | Νϋ | 0.06 | Νϋ | Νϋ | Νϋ | 99.86 | 0.06 | Νϋ | Νϋ | Νϋ | Νϋ | Νϋ | Νϋ |
* Полученный из 5а-прегнан-3,20-диона;
** Вероятно полученный метилированием С2 продукт дегидратации примеси 4; НП: Неизвестный продукт; ΝΌ: Не обнаружен
- 9 024269
Пример 14.
5а-Прегнан 3,20-дион (10 г) вводили в реакцию с реагентом, полученным реакцией РеС13 (5,2 г) и МеМ§С1 (4 экв. по отношению к РеС13) в безводном тетрагидрофуране (200 мл) при -25°С в течение 3 ч. Реакцию гасили уксусной кислотой (32 мл). Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток перемешивали с 3Ν НС1 в течение 6 ч. Твердое вещество отфильтровывали, промывали водой, сушили при 50°С в вакууме и получали неочищенный ганаксолон. Неочищенный продукт растворяли в ТГФ (33 мл) при кипячении с обратным холодильником и отфильтровывали горячим. К фильтрату добавляли воду (45 мл) и получали суспензию, которую отфильтровывали, промывали водой и сушили. Далее сухой продукт перемешивали с этилацетатом (50 мл) с получением суспензии и нагревали при 70°С в течение 19 ч. Суспензию охлаждали до 0°С, фильтровали, промывали холодным этилацетатом, сушили и получали ганаксолон.
Пример 15.
5а-Прегнан 3,20-дион (10 г) вводили в реакцию с реагентом, полученным реакцией РеС13 (5,2 г) и МеМ§С1 (4 экв. по отношению к РеС13) в диоксане (безводный, 200 мл) при -25°С в течение 5 ч. Реакцию гасили уксусной кислотой (32 мл). Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток перемешивали с 3Ν НС1 в течение 6 ч. Твердое вещество отфильтровывали, промывали водой, сушили при 50°С в вакууме и получали неочищенный ганаксолон. Неочищенный продукт растворяли в ТГФ (33 мл) при кипячении с обратным холодильником и отфильтровывали горячим. К фильтрату добавляли воду (45 мл) и получали суспензию, которую отфильтровывали, промывали водой и сушили. Далее сухой продукт перемешивали с этилацетатом (50 мл) с получением суспензии и нагревали при 70°С в течение 19 ч. Суспензию охлаждали до 0°С, фильтровали, промывали холодным этилацетатом. Стадию с суспензией в этилацетате повторяли еще раз и получали очищенный ганаксолон.
Пример 16.
5а-Прегнан-3,20-дион (10 г) вводили в реакцию с реагентом, полученным реакцией РеС13 (5.2 г) и МеМ§С1 (4 экв., по отношению к РеС13) в трет-бутилметиловом эфире (безводный, 200 мл) при -25°С в течение 3 ч. Реакцию гасили уксусной кислотой (32 мл). Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток перемешивали с 3Ν НС1 в течение 6 ч. Твердое вещество отфильтровывали, промывали водой, сушили при 50°С в вакууме и получали неочищенный ганаксолон. Неочищенный продукт растворяли в ТГФ (33 мл) при кипячении с обратным холодильником и отфильтровывали горячим. К фильтрату добавляли воду (45 мл) и получали суспензию, которую отфильтровывали, промывали водой и сушили. Далее сухой продукт перемешивали с этилацетатом (50 мл) с получением суспензии и нагревали при 70°С в течение 19 ч. Суспензию охлаждали до 0°С и отфильтровывали, промывали холодным этилацетатом. Стадию с суспензией в этилацетате повторяли и получали очищенный ганаксолон.
Пример 17.
Хлорид железа (II) (4 г) вводили в реакцию с МеМ§С1 (3 экв., по отношению к РеС12) в ТГФ (безводный, 200 мл) при -25°С в атмосфере азота. К этой смеси потом добавляли 5а-прегнан 3,20-дион (10 г). Смесь перемешивали при -25°С в течение 4 ч и гасили добавлением уксусной кислоты (32 мл). Смесь концентрировали в вакууме и остаток перемешивали в 3Ν НС1 (200 мл) в течение 6 ч. Твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и сушили. Неочищенный продукт растворяли в ТГФ (33 мл) при кипячении с обратным холодильником и фильтровали горячим. Фильтрат перемешивали с водой (45 мл), твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и сушили. Далее твердое вещество перемешивали с этилацетатом (50 мл) с получением суспензии и нагревали при 70°С в течение 19 ч. Суспензию охлаждали до 5°С, отфильтровывали, промывали холодным этилацетатом, сушили и получали ганаксолон.
Пример 18.
Хлорид железа (II) (4 г) вводили в реакцию с МеЫ (3 экв., по отношению к РеС12) в толуоле (безводный, 200 мл) при -25°С в атмосфере азота. К этой смеси потом добавляли 5а-прегнан-3,20-дион (10 г). Смесь перемешивали при -25°С в течение 5 ч. Реакцию гасили добавлением уксусной кислоты (32 мл). Смесь концентрировали в вакууме и остаток перемешивали в 3Ν НС1 (200 мл) в течение 6 ч. Твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и сушили. Неочищенный продукт растворяли в ТГФ (33 мл) при кипячении с обратным холодильником и фильтровали горячим. Фильтрат перемешивали с водой (45 мл), твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и сушили. Далее твердое вещество перемешивали с этилацетатом (50 мл) с получением суспензии и нагревали при 70°С в течение 8 ч. Суспензию охлаждали до 5°С, отфильтровывали, промывали холодным этилацетатом, сушили и получали ганаксолон.
Claims (18)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Способ получения 3а-гидрокси-3в-метил-5а-прегнан-20-она (ганаксолона), заключающийся во взаимодействии 5а-прегнан-3,20-диона (дион 2) формулы- 10 024269 с органометаллическим метилирующим агентом в инертном растворителе при температуре -40°С до около 35°С с получением ганаксолона, в котором степень чистоты ганаксолона составляет более 80% по площади ВЭЖХ, при этом органометаллическим метилирующим агентом является метилжелезо хлорид (МеРеС1), диметилжелезо (Ме2Ре), Ме3Ре(-)У(+) или Ме4Ре(2-)2У(+), где Υ является Ы+ и/или М§Х(+), где Х=С1, Вг или I, метилтриэтоксититан, метилдиэтоксититана хлорид ((СН3)С1(СН3СН2О)2Т1), метилтитантрихлорид (СН3С13Т1), тетраметилтитан ((СН3)4Тт), диметилтитана дихлорид ((СН3)2ТтС12), триметилтитана хлорид ((СН3)3С1Тт), где инертным растворителем является тетрагидрофуран, глим, третбутилметиловый эфир, 1,4-диоксан, диметоксиэтан или диэтиловый эфир.
- 2. Способ по п.1, в котором органометаллический метилирующий агент получают добавлением от около 2 до около 4 экв. галогенида метилмагния или метиллития к раствору безводного хлорида железа(111) или безводного хлорида железа(11) в инертном растворителе.
- 3. Способ по п.1, в котором органометаллический метилирующий агент получают добавлением от 0,1 до 4 экв. хлорида лития к галогениду железа в инертном растворителе с последующим добавлением3-4 экв. (по отношению к галогениду железа) хлорида метилмагния.
- 4. Способ по п.1, в котором органометаллический метилирующий агент получают добавлением около 1 экв. галогенида метилмагния или метиллития к раствору хлорида триэтоксититана в инертном растворителе.
- 5. Способ по п.1, в котором органометаллический метилирующий агент получают добавлением около 1 экв. галогенида метилмагния или метиллития к раствору безводного диэтоксититана дихлорида в инертном растворителе.
- 6. Способ по п.1, в котором органометаллический метилирующий агент получают добавлением от около 1 до около 4 экв. галогенида метилмагния или метиллития к раствору ТтС14 в инертном растворителе.
- 7. Способ по пп.1-6, в котором выход ганаксолона составляет более 80%.
- 8. Способ по пп.1-7, в котором полученный ганаксолон содержит менее чем 2% по площади ВЭЖХ любой реакционной примеси.
- 9. Способ по п.8, дополнительно включающий нагревание полученного ганаксолона при перемешивании в органическом растворителе с последующей фильтрацией с целью получения очищенного ганаксолона, где очищенный ганаксолон содержит менее чем 0,1% по площади ВЭЖХ любой реакционной примеси.
- 10. Способ по п.9, в котором полученный ганаксолон содержит менее чем 0,1% по площади ВЭЖХ примеси формулы
- 11. Способ по п.9, в котором полученный ганаксолон содержит менее чем 0,1% по площади ВЭЖХ примеси формулы- 11 024269
- 12. Способ по п.9, в котором полученный ганаксолон содержит менее чем 0,5% по площади ВЭЖХ примеси формулы
- 13. Способ по п.9, в котором органическим растворителем является этилацетат, использующийся в4-15-кратном избытке по массе по отношению к очищаемому ганаксолону.
- 14. Способ по пп.1-6, дополнительно включающий нагревание полученного ганаксолона при перемешивании в органическом растворителе с последующей фильтрацией с целью получения очищенного ганаксолона, характеризующегося степенью чистоты более 99% по площади ВЭЖХ.
- 15. Способ по пп.1-6, дополнительно включающий нагревание полученного ганаксолона при перемешивании в органическом растворителе с последующей фильтрацией, при этом процентный выход очищенного ганаксолона составляет более чем 55%.
- 16. Способ по пп.2 и 4-6, в котором для получения органометаллического метилирующего агента в качестве галогенида метилмагния используют хлорид метилмагния.
- 17. Способ по пп.2 и 4-6, в котором для получения органометаллического метилирующего агента используют метиллитий.
- 18. Способ по пп.1-6, в котором инертным растворителем является тетрагидрофуран и его температура поддерживается менее чем около -15°С в ходе реакции.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US23355309P | 2009-08-13 | 2009-08-13 | |
| PCT/US2010/045176 WO2011019821A2 (en) | 2009-08-13 | 2010-08-11 | METHOD FOR MAKING 3α-HYDROXY, 3β- METHYL-5α-PREGNAN-20-ONE (GANAXOLONE) |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201270241A1 EA201270241A1 (ru) | 2013-09-30 |
| EA024269B1 true EA024269B1 (ru) | 2016-09-30 |
Family
ID=43586809
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201270241A EA024269B1 (ru) | 2009-08-13 | 2010-08-11 | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3α-ГИДРОКСИ-3β-МЕТИЛ-5α-ПРЕГНАН-20-ОНА (ГАНАКСОЛОНА) |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8362286B2 (ru) |
| EP (1) | EP2464653B1 (ru) |
| JP (1) | JP5745517B2 (ru) |
| KR (1) | KR101778603B1 (ru) |
| CN (1) | CN102549007B (ru) |
| AU (1) | AU2010282570B2 (ru) |
| BR (1) | BR112012003085B1 (ru) |
| CA (1) | CA2769820C (ru) |
| EA (1) | EA024269B1 (ru) |
| ES (1) | ES2524724T3 (ru) |
| HK (1) | HK1171761A1 (ru) |
| IL (1) | IL217857A (ru) |
| MX (1) | MX2012001728A (ru) |
| NZ (1) | NZ597940A (ru) |
| WO (1) | WO2011019821A2 (ru) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1959966B1 (en) | 2005-11-28 | 2020-06-03 | Marinus Pharmaceuticals, Inc. | Ganaxolone formulations and methods for the making and use thereof |
| US9629853B2 (en) | 2014-05-21 | 2017-04-25 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Uses of ganaxolone |
| CZ2015130A3 (cs) * | 2015-02-25 | 2016-03-30 | Vysoká škola chemicko - technologická v Praze | (3α,5β,20S)-3-Nitrooxy-pregnan-20-karboxylová kyselina |
| AU2016338672A1 (en) | 2015-10-16 | 2018-04-12 | Marinus Pharmaceuticals, Inc. | Injectable neurosteroid formulations containing nanoparticles |
| CN106279326A (zh) * | 2016-08-09 | 2017-01-04 | 南京臣功制药股份有限公司 | 一种醋酸甲羟孕酮胶囊的有关物质及其分析检测方法 |
| CN106366149B (zh) * | 2016-08-09 | 2018-01-23 | 南京臣功制药股份有限公司 | 一种醋酸甲羟孕酮分散片的有关物质及其分析检测方法 |
| KR102518846B1 (ko) | 2016-08-11 | 2023-04-05 | 오비드 테라퓨틱스 인크. | 간질 장애의 치료를 위한 방법 및 조성물 |
| US10391105B2 (en) | 2016-09-09 | 2019-08-27 | Marinus Pharmaceuticals Inc. | Methods of treating certain depressive disorders and delirium tremens |
| IT201800009683A1 (it) * | 2018-10-22 | 2020-04-22 | Ind Chimica Srl | Processo per la preparazione di 3α-idrossi-5α-pregnan-20-one (brexanolone) |
| US11266662B2 (en) | 2018-12-07 | 2022-03-08 | Marinus Pharmaceuticals, Inc. | Ganaxolone for use in prophylaxis and treatment of postpartum depression |
| MX2022001553A (es) | 2019-08-05 | 2022-04-18 | Marinus Pharmaceuticals Inc | Ganaxolona para su uso en el tratamiento del estado epileptico. |
| KR20220134529A (ko) | 2019-12-06 | 2022-10-05 | 마리누스 파마슈티컬스 인코포레이티드 | 복합 결절성 경화증의 치료에 사용하기 위한 가낙솔론 |
| IT202000021316A1 (it) * | 2020-09-09 | 2022-03-09 | Ind Chimica Srl | PROCESSO PER LA PREPARAZIONE DI (3α,5α)-3-IDROSSI-3-METIL-PREGNAN-20-ONE (GANAXOLONE) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3953429A (en) * | 1970-12-17 | 1976-04-27 | Glaxo Laboratories Limited | Anaesthetic steroids of the androstance and pregnane series |
| US6117994A (en) * | 1994-06-02 | 2000-09-12 | Hoechst Marion Roussel | Intermediates for 16β-methyl steroids |
| WO2006010085A1 (en) * | 2004-07-09 | 2006-01-26 | Roxro Pharma, Inc. | Use of neurosteroids to treat neuropathic pain |
| WO2007062266A2 (en) * | 2005-11-28 | 2007-05-31 | Marinus Pharmaceuticals | Ganaxolone formulations and methods for the making and use thereof |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5319115A (en) * | 1987-08-25 | 1994-06-07 | Cocensys Inc. | Method for making 3α-hydroxy, 3β-substituted-pregnanes |
| US5232917A (en) * | 1987-08-25 | 1993-08-03 | University Of Southern California | Methods, compositions, and compounds for allosteric modulation of the GABA receptor by members of the androstane and pregnane series |
| EP0701444B1 (en) * | 1993-05-24 | 2010-04-07 | Purdue Pharma Ltd. | Methods and compositions for inducing sleep |
| KR100394548B1 (ko) * | 1994-11-23 | 2004-02-05 | 퍼듀 파머 리미티드 | Gaba수용체의알로스테릭조절을위한안드로스탄및프레그난계열화합물 |
-
2010
- 2010-08-11 JP JP2012524841A patent/JP5745517B2/ja active Active
- 2010-08-11 BR BR112012003085-0A patent/BR112012003085B1/pt active IP Right Grant
- 2010-08-11 EP EP10808696.8A patent/EP2464653B1/en active Active
- 2010-08-11 WO PCT/US2010/045176 patent/WO2011019821A2/en active Application Filing
- 2010-08-11 ES ES10808696.8T patent/ES2524724T3/es active Active
- 2010-08-11 CN CN201080035660.3A patent/CN102549007B/zh active Active
- 2010-08-11 CA CA2769820A patent/CA2769820C/en active Active
- 2010-08-11 MX MX2012001728A patent/MX2012001728A/es active IP Right Grant
- 2010-08-11 KR KR1020127006429A patent/KR101778603B1/ko active IP Right Grant
- 2010-08-11 EA EA201270241A patent/EA024269B1/ru active IP Right Revival
- 2010-08-11 US US12/854,226 patent/US8362286B2/en active Active
- 2010-08-11 AU AU2010282570A patent/AU2010282570B2/en active Active
- 2010-08-11 NZ NZ597940A patent/NZ597940A/xx unknown
-
2012
- 2012-01-31 IL IL217857A patent/IL217857A/en active IP Right Grant
- 2012-12-07 HK HK12112640.5A patent/HK1171761A1/xx unknown
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3953429A (en) * | 1970-12-17 | 1976-04-27 | Glaxo Laboratories Limited | Anaesthetic steroids of the androstance and pregnane series |
| US6117994A (en) * | 1994-06-02 | 2000-09-12 | Hoechst Marion Roussel | Intermediates for 16β-methyl steroids |
| WO2006010085A1 (en) * | 2004-07-09 | 2006-01-26 | Roxro Pharma, Inc. | Use of neurosteroids to treat neuropathic pain |
| WO2007062266A2 (en) * | 2005-11-28 | 2007-05-31 | Marinus Pharmaceuticals | Ganaxolone formulations and methods for the making and use thereof |
| US20070141161A1 (en) * | 2005-11-28 | 2007-06-21 | Marinus Pharmaceuticals | Liquid ganaxolone formulations and methods for the making and use thereof |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2010282570B2 (en) | 2014-04-24 |
| JP2013501803A (ja) | 2013-01-17 |
| EP2464653A4 (en) | 2013-01-16 |
| EP2464653B1 (en) | 2014-10-22 |
| WO2011019821A3 (en) | 2011-06-16 |
| ES2524724T3 (es) | 2014-12-11 |
| MX2012001728A (es) | 2012-06-01 |
| CA2769820A1 (en) | 2011-02-17 |
| KR20120084715A (ko) | 2012-07-30 |
| AU2010282570A1 (en) | 2012-02-23 |
| CN102549007A (zh) | 2012-07-04 |
| EP2464653A2 (en) | 2012-06-20 |
| WO2011019821A2 (en) | 2011-02-17 |
| IL217857A (en) | 2016-03-31 |
| EA201270241A1 (ru) | 2013-09-30 |
| IL217857A0 (en) | 2012-03-29 |
| CN102549007B (zh) | 2015-03-18 |
| CA2769820C (en) | 2017-06-27 |
| US20110040112A1 (en) | 2011-02-17 |
| US8362286B2 (en) | 2013-01-29 |
| KR101778603B1 (ko) | 2017-09-14 |
| JP5745517B2 (ja) | 2015-07-08 |
| NZ597940A (en) | 2013-03-28 |
| HK1171761A1 (en) | 2013-04-05 |
| BR112012003085A2 (pt) | 2020-12-01 |
| BR112012003085B1 (pt) | 2021-06-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA024269B1 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3α-ГИДРОКСИ-3β-МЕТИЛ-5α-ПРЕГНАН-20-ОНА (ГАНАКСОЛОНА) | |
| CA2532988A1 (en) | Regioselective synthesis of cci-779 | |
| JP6100798B2 (ja) | １６−置換型−１７−ケトステロイド類のアルキニル化方法 | |
| JP2000514058A (ja) | ９α，２１―ジハロ―プレグナン―１１β，１７α―ジオール―２０―オンの１７―エステルの調製のためのプロセス | |
| JPH0135809B2 (ru) | ||
| JPH0637515B2 (ja) | １７β アルカノイル ３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン類の新規な製造方法 | |
| US20170096384A1 (en) | An improved process for the synthesis of dimethyl fumarate | |
| JPH0782246A (ja) | アスタキサンチンの製法 | |
| JP7183509B2 (ja) | 脂環式アクリル誘導体の製造方法 | |
| US4060691A (en) | 7-{3-Hydroxy-2-[4-hydroxy-4-(lower alkyl)-trans-1-octen-1-yl]-5-oxocyclopent-1-yl}heptanoic acids and esters | |
| CN103145694A (zh) | 埃索美拉唑钠盐的晶体r及其制备方法和用途 | |
| SU576957A3 (ru) | Способ получени 11 -окси-18метилэстрановых соединений | |
| JP2024537848A (ja) | 有機チタン化合物の製造方法 | |
| WO2016128999A1 (en) | Process of preparation of compounds having chf 2c(o) group | |
| CN117586255A (zh) | 一种口服atp竞争性激酶抑制剂及其合成方法 | |
| JPS6126555B2 (ru) | ||
| JPH04279564A (ja) | スルホニル化合物およびビタミンａまたはそのエステルを製造する方法における中間体としての前記化合物使用 | |
| CN103819436A (zh) | (3aR,4R,5R,6aS)-4-((E)-3,3-二氟-4-苯氧基丁-1-烯-1-基)-2-氧代六氢-2H-环戊烷[b]呋喃-5-基苯甲酸酯的一种晶型及相应晶体的制备方法 | |
| JPS5826914B2 (ja) | 新規ヘプタノイツク酸エステル誘導体及びその製法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): MD |
|
| NF4A | Restoration of lapsed right to a eurasian patent |
Designated state(s): MD |