JPS5826914B2 - 新規ヘプタノイツク酸エステル誘導体及びその製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、医薬品の合成中間体として有用な新規ヘプタ
ノイック酸エステル誘導体及びその製法に関するもので
ある。

さらに詳しくいえば、本発明は、一般式 （式中、ＲはＣ１〜Ｃ５の低級アルキル基を示す）で表
わされる７−（テオブロミン−１−イル）３−オキソヘ
プタノイック酸エステル及びその製法に関するものであ
る。

一般式（Ｉ）で表わされるヘプタノイック酸エステル誘
導体としては、７−（テオブロミン−１イル）−３−オ
キンヘプタノイツク酸メチルエステル（Ｒ−メチル基）
、７−テオブロミン−１イル）−３−オキソヘプタノイ
ック酸エチルエステル（Ｒ＝エチル基）、７−（テオブ
ロミン１−イル）−３−オキソヘプタノイック酸ｎ−プ
ロピルエステル（Ｒ＝ｎ−７”ロピル基）、７（テオブ
ロミン−１−イル）−３−オキソヘプタノイック酸イソ
プロピルエステル（Ｒ＝イソプロピル基）、７−（テオ
ブロミン−１−イル）−３オキソヘプタノイック酸ｎ−
ブチルエステル（Ｒ＝ｎ−ブチル基）、７−（テオブロ
ミン−１イル）−３−オキソヘプタノイック酸ｎ−ペン
チルエステル（Ｒ＝ｎ−ペンチル基）が挙げられ、これ
らの化合物は、文献未載の新規化合物であり、医薬品の
合成中間体として重要なものである。

一般式（Ｉ）で表わされる化合物は、例えばげん化、脱
炭酸反応に付すことにより、顕著な血管拡張作用及び赤
血球変形作用を有し、しかも副作用が少ないため、医薬
品として使用されている、構造式 で表わされる１−（５−オキソヘキシル）テオブロミン
を、容易にかつ好収率で得ることができる。

一般式（Ｉ）で表わされる７−（テオブロミン１−イル
）−３−オキソヘプタノイック酸エステルは、一般式 （式中、Ｘはハロゲン原子又ハｐ−）ルエンスルホニル
オキシ基を示す） で表わされる１−（３一置換プロビル）テオブロミンと
、「般式 （式中、ＲはＣ１〜Ｃ３の低級アルキル基を示し、Ｍ、
Ｍ’ は、同−又は異なるアルカリ金属原子を示す） で表わされるアセト酢酸エステルのジアニオンとを反応
させることにより、低温下で、しかも好収率で製造する
ことができる。

この際、使用される一般式（■）の化合物のうち、Ｘが
ハロゲン原子である１−（３−ハロプロピル）テオブロ
ミンは、公知化合物であり、例えば１−（３−フェノキ
シプロピル）テオブロミンと・・ロゲン化水素酸との反
応、あるいはテオブロミンと１・３−ジハロプロパンと
の反応により容易に製造される。

また、一般式（ＩＩ ）のＸがｐ−）ルエンスルホニル
オキシ基テアル１− （３−ｐ−）ルエンスルホニルオ
キシ）テオブロミンは例えば、公知化合物である１−（
３−ヒドロキシプロピル）テオブロミンと第三級アミン
存在下にｐ−）ルエンスルホニルハライドを作用させる
ことによって得られる化合物である。

また、もう一方の原料である、一般式（ＩＩＩ）で示さ
れるアセト酢酸エステルのジアニオンは、例えば、アセ
ト酢酸エステルのジアニオンに当量のアルカリ金属水素
化物を作用させ、 （式中、Ｒ，Ｍ’は、前記と同じ意味をもつ）で表わさ
れるモノアニオンとなしたのち、さらに当モルのｎ−ブ
チルリチウムを作用させることによって得ることができ
る。

またアセト酢酸エステルのジアニオン〔一般式（ＩＩＩ
））は、アセト酢酸エステルと２倍当量のリチウムジア
ルキルアミドを作用させて得ることもできる。

ここで使用するリチウムジアルキルアミドとしては、リ
チウムジイソプロピルアミド、リチウムシクロヘキシル
イソプロピルアミド、リチウム２・２−６・６−チトラ
メチルピペリジド、リチウムジシクロへキシルアミド等
を挙げることができ、リチウムジイソプロピルアミドは
、汎用性に富む試薬であり、特に好すしい。

アルカリ金属水素化物としては、水素化ナトリウム等が
挙げられる。

７− （テオブロミン−１−イル）−３−オキソヘプタ
ノイック酸エステルの製造に際しては、まず、前述の如
き方法により、アセト酢酸エステルをジアニオンとなし
、これに例えばテトラヒドロフラン等の溶媒に溶解した
１−（３一置換プロビル）テオブロミン（一般式（■）
）を冷却下で添加し、短時間反応させることにより、目
的のヘプタノイック酸エステル誘導体を製造することが
できる。

ジアニオンの生成反応は、−８０℃〜５℃の低温下で、
窒素等の不活性気体雰囲気中で通常行われ、この際の溶
媒としては、よく乾燥されたテトラヒドロフラン、ジオ
キサン、エーテル等のエーテル系溶媒、ヘキサン、ベン
ゼン等が用いられるが、後続の反応を考慮すれば、テト
ラヒドロフラン、ジオキサンが好ましい。

この反応液に、不活性気体雰囲気中で、よく乾燥した１
−（３一置換プロビル）テオブロミンをそのまま、又は
、よく乾燥したテトラヒドロフラン等の溶媒に溶解した
ものを冷却下添加して反応を行う。

反応温度は、１０℃から５０℃、好ましくは５℃から室
温が良く、反応時間は、１０分から１０時間、好ましく
は３０分から３時間が良い。

１−（３一置換プロビル）テオブロミンの使用量は、ア
セト酢酸エステルのジアニオンに対して当モルで良く、
むしろ高価な１−（３一置換プロビル）テオブロミンを
無水にしないためには、当モルよりわずかに少ない量を
用いる方が好ましい。

この反応は、ヘキサメチルホスホルアミド（）（ＭＰＡ
）等の非プロトン性極性溶媒として用いたり、テトラメ
チルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）、１・４−ジアザ
ビンクロ〔２・２・２〕オクタン（ＤＡＢＣＯ）等の第
三級アミンの添加により、反応収率を高めることができ
る。

この反応の収率は、良好であり、反応終了液には、目的
化合物である７−（テオブロミン−１−イル）−３−オ
キソヘプタノイック酸エステルと、原料化合物であるア
セト酢酸エステルをわずかに認めるのみであり、工業的
製法として、湿気に注意する以外は、きわめて好適であ
る。

反応終了液から目的化合物を得る方法は、例えば、希塩
酸とエーテルの混合物を、冷却下で添加し、反応液を中
性となし、さらに水とメチレンクロライドを添加し、抽
出によりメチレンクロライド層を分取し、水洗し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮し、再結晶、
又はカラムクロマトグラフィー等の常法により、精製単
離することができる。

次に、実施例によって本発明をさらに詳細に説明するが
、本発明はこれらに限定されるものではない。

実施例 １ よく乾燥した１００ＴＬｌの三つロフラスコに、１−（
３−ブロムプロピル）テオブロミン１．５１をよく乾燥
したテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）４０ｍｌに溶解した
液を入れた滴下漏斗を取りつけ、フラスコ中によく乾燥
したＴＨＦｌｏｍＡを加え、水浴中で冷却する。

これに５０％水素化ナトリウム２６４ｒ／Ｔ９を添加し
たのち、フラスコ内を窒素系で置換する。

さらにアセト酢酸メチル５８１Ｔｔ９をゆっくり滴下し
、水浴中で１０分間かきまぜる。

その後、ｎ−ブチルリチウム３２０ｍ９のヘキサン溶液
をすばやく添加した後、水浴下で１０分間かきまぜる。

反応液は黄色のジアニオンの生成が認められ、これに水
冷下、１−（３−ブロムプロピル）テオブロミンのＴＨ
Ｆ溶液をゆっくり滴下し、滴下終了後、室温で１時間か
きまぜる。

以下の反応は窒素雰囲気中で行われる。

反応終了液は、冷却下に水２．５ＴＬｌ、濃塩酸１ ｍ
ｌ、エーテル１０ｍ７の混合物を添加し、かきまぜ、次
にメチレンクロライド７０ｍ１と水５０ｒｎｌを加え、
抽出を行ないメチレンクロライド層を分取する。

★★さらにメチレンクロライド層を水洗後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去する。

残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶
媒系；ヘキサン：アセトン−１：１）にかげ、目的のヘ
プタノイック酸エステルの分画の溶媒を減圧留去し、イ
ソプロパツールより再結晶することにより、７−（テオ
ブロミン−１−イル）３−オキソヘプタノイック酸メチ
ルエステル１．２１ｆを白色結晶として□る。

収率７２％。融点８８〜８８．５℃ 元素分析値（Ｃｓ ５ Ｈ２ＯＮ４０５として）ＨＮ 計算値（％） ５３，５７ ５．９９ １６．６６実
測値（％） ５３，４６ ６．０８ １６．５７質量
スペクトル ３３６（Ｍ＋） 赤外線吸収スペクトル Ｂｒ νｍａｘ （ｃ／ｎ−１）； ３１００（プリン核
のＣ−Ｈ）、１７４５（エステル のＣ−０）、１７０５． １６６０（プリン核のＣ− 〇） 核磁気共鳴スペクトル（δ： ｉｎ ＣＤＣｌ３ ）実
施例 ２ 実施例１において、アセト酢酸メチル５８１１ｎ９の代
わりに、アセト酢酸エチル６５０ｒｎ９を用いる以外は
、全く同様にして、７〜（テオブロミン１−イル）−３
−オキソヘプタノイック酸エチルエステルの白色結晶１
．２１１を得る。

収率６９％、元素分析値（Ｃ１ａ Ｈ２２Ｎ４０５とし
て）ＨＮ 計算値（％） ５４，８５ ６．３３ １５．９９実
測値（％） ５４８２ ６，４０ １５．８７質量ス
ペクトル ３５０（Ｍ＋） 赤外線吸収スペクトル ＫＢｒ （ＣｒｒＩ−１）； ３１００（プリン核のＣ
ｒ ａＸ Ｈ）、１７４５（エステル★ ★ のＣ＝０）、１７０５．１６６０
（プリン核のＣ＝ Ｏ） 核磁気共鳴スペクトル（δ： ｉｎ ＣＤＣｌ５）実施
例 ３ よく乾燥した１００ｍ１の三つロフラスコに、１（３−
ｐ−トルエンスルホニルオキシプロピル）テオブロミン
１．９６ｆをよく乾燥したＴＨＦ ４０１１１１に溶解
した液を入れた滴下漏斗を取りつげ、フラスコ中によく
乾燥したＴＨＦｌｏｖＬｌ及びジイソプロピルアミン１
．１３Ｓ’を加えた後、フラスコ内を窒素気で置換する
。

水浴中で冷却し、ｎ−ブチルリチウム７１７１１１９を
含むヘキサン溶液を滴下し、水冷下２０分間かきまぜる
。

ここで生成したリチウムジインプロピルアミドの溶液に
、アセト酢酸メチル６４１１ｎ９を氷冷下、ゆっくり滴
下し、さらに０℃で２０分間かきまぜる。

最後に、水冷下、１− （３−ｐ −）ルエンスルホニ
ルオキシプロピル）テオブロミンのＴＨＦ溶液を滴下漏
斗よりゆつくり滴下し、温度を５℃に上げ１時間かきま
ぜる。

以上の反応は窒素雰囲気中で行われる。反応終了後は、
実施例１と全く同様の処理を行い、７（テオブロミン−
１−イル）−３−オキソヘプタノイック酸メチルエステ
ルの白色結晶を１．１７１を得る。

収率７０％。

【図面の簡単な説明】

第１図Ｌ ７−（テオブロミン−１−イル）−３−オ
キソヘプタノイック酸メチルエステルの質量のスペクト
ル図、第２図は、７−（テオブロミン−１−イル）−３
−オキソヘプタノイック酸メチルエステルの赤外線吸収
スペクトル図、第３図は、７−（テオブロミン−１−イ
ル）−３−オキソヘプタノイック酸メチルエステルの核
磁気共鳴スペクトル図である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、ＲはＣ４〜Ｃ５の低級アルキル基を示す）で表
   わされる新規ヘプタノイック酸エステル誘導体。 ２ 一般式（Ｉ）のＲがメチル基又はエチル基である特
   許請求の範囲第１項記載の誘導体。 （式中、Ｘはハロゲン原子又ハｐ −）ルエンスルホニ
   ルオキシ基を示す） で表わされる１−（３一置換プロビル）テオブロミンと
   、一般式 （式中、ＲはＣ１〜Ｃ６の低級アルキル基を示し、Ｍ１
   Ｍ’は同−又は異なるアルカリ金属原子を示す） で表わされるアセト酢酸エステルのジアニオンとを反応
   させることを特徴とする、＝般式 で表わされる新規ヘプタノイック酸エステル誘導体の製
   法。 ４ 一般式（ＩＩＩ）のＲがメチル基又はエチル基であ
   る特許請求の範囲第３項記載の製法。 ５ 一般式（ＩＩＩ）のＭがリチウムである特許請求の
   範囲第３項記載の製法。 ６ 一般式（ＩＩＩ）のＭ′がナトリウム又はリチウム
   である特許請求の範囲第３項記載の製法。