CN103819436A - (3aR,4R,5R,6aS)-4-((E)-3,3-二氟-4-苯氧基丁-1-烯-1-基)-2-氧代六氢-2H-环戊烷[b]呋喃-5-基苯甲酸酯的一种晶型及相应晶体的制备方法 - Google Patents

(3aR,4R,5R,6aS)-4-((E)-3,3-二氟-4-苯氧基丁-1-烯-1-基)-2-氧代六氢-2H-环戊烷[b]呋喃-5-基苯甲酸酯的一种晶型及相应晶体的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种(3aR,4R,5R,6aS)-4-((E)-3,3-二氟-4-苯氧基丁-1-烯-1-基)-2-氧代六氢-2H-环戊烷[b]呋喃-5-基苯甲酸酯（他氟前列素中间体，双氟化产物2）的晶型及其制备方法。晶型参数包括晶体XRPD谱图的特征峰值（2θ）、DSC和IR特征图谱参数。本发明采用相对简单的结晶方法，通过用单一溶剂或混合溶剂重结晶，得到2的白色结晶粉末，单次结晶纯度一般大于90%，二次结晶后纯度最高可达99.8%，所有单峰杂质均小于0.1%，以此为原料合成的他氟前列素提纯过程大大简化。

Description

(3aR,4R,5R,6aS)-4-((E)-3,3-二氟-4-苯氧基丁-1-烯-1-基)-2-氧代六氢-2H-环戊烷[b]呋喃-5-基苯甲酸酯的一种晶型及相应晶体的制备方法
(3aR,4R,5R,6aS)-4-((E)-3,3-二氟-4-苯氧基丁-1-烯-1-基)-2-氧代六氢-2H-环戊烷[b]呋喃-5-基苯甲酸酯的一种晶型及相应晶体的制备方法 
技术领域
本发明涉及一种他氟前列素中间体的结晶提纯新方法及晶体数据。 
背景技术
Merk公司推出的他氟前列素是一种新型前列腺素衍生物，是首个不含防腐剂的前列腺素类似物滴眼液，用于治疗开角型青光眼，主要作用机制是促进房水经葡萄膜巩膜途径排出，从而降低眼压。 
他氟前列素的合成一般采用Corey Lactone为原料，经氧化，连接ω链，氟化，DIBAL还原，Wittig反应，酯化及相应的保护和脱保护步骤得到最终产品，如Tetrahedron Letters45(2004)1527-1529），EP0850926。其中(3aR,4R,5R,6aS)-4-((E)-3,3-二氟-4-苯氧基丁-1-烯-1-基)-2-氧代六氢-2H-环戊烷[b]呋喃-5-基苯甲酸酯（2）是引入双氟原子后的第一个中间体。 
在上述文献中，化合物1以三氟化硫吗啉为氟化试剂，反应得到2后只进行简单处理就进行后续的脱保护步骤。实际在羰基转化成同碳二氟化合物的过程中，羰基有可能通过烯醇化再氟化得到单氟产物7（约22%）,再经多步反应生成他氟类似物8： 
Figure BDA0000468431070000012
化合物8与他氟前列素性质相近，通过常规手段（如柱层析）极难分离。所以得到高纯度的化合物2对他氟前列素的合成极为重要。 
通过改变氟化条件，有可能改变产物2和7的比例。但经过多次试验发现，改变溶剂或改变氟化试剂（Deoxofluor）对减少副产物7的生成无明显作用，在反应体系中加入少量叔胺，如N-甲基吗啉，副产物7仅能减少至17%。使用柱层析也很难对2和7进行有效分离。 
发明内容
本发明提供一种化合物(3aR,4R,5R,6aS)-4-((E)-3,3-二氟-4-苯氧基丁-1-烯-1-基)-2-氧代六氢-2H-环戊烷[b]呋喃-5-基苯甲酸酯（2）的晶型,其结构如式2所示,所述晶型的X-射线粉末衍射（XPRD）图上在下述2θ角有特征峰：3.96°,11.86°,13.84°,15.64°,16.76°,18.00°,19.26°,20.58°,21.54°,23.20°,25.14°,26.28°,27.48°,28.04°,29.52°,31.40°,32.14°,33.72°,35.12°,36.68°,39.26°,41.40°，误差为0.2°； 
Figure BDA0000468431070000022
较佳地，所述晶型的X-射线粉末衍射（XPRD）图上在下述2θ角还有特征峰：7.92°,12.96°,15.90°,17.06°,18.66°,19.90°,21.94°,23.44°,25.72°,26.76°,27.84°,28.98°,30.12°,32.88°,34.50°,37.92°,40.50°，误差为0.2°。 
本发明提供的(3aR,4R,5R,6aS)-4-((E)-3,3-二氟-4-苯氧基丁-1-烯-1-基)-2-氧代六氢-2H-环戊烷[b]呋喃-5-基苯甲酸酯（2）的晶型，在差示扫描量热法（DSC）图谱65℃～75℃存在一个吸热峰；较佳地，所述晶型有如图1所示的差示扫描量热法图谱（DSC）。 
本发明还提供一种具有上述晶型参数的(3aR,4R,5R,6aS)-4-((E)-3,3-二氟-4-苯氧基丁-1-烯-1-基)-2-氧代六氢-2H-环戊烷[b]呋喃-5-基苯甲酸酯（2）晶体的制备方法，包括以下步骤实现： 
（1）将权利要求1-6任一所述的式2化合物的粗品与溶剂a混合加热溶解，得到溶液a， 
（2）将溶液a冷却,析出权利要求1-6任一所述的式2化合物晶体。 
所述溶剂a包括甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈；式2化合物与所述溶剂a的比例为0.1～0.5 （m:v）。 
本发明还提供一种具有上述晶型参数的(3aR,4R,5R,6aS)-4-((E)-3,3-二氟-4-苯氧基丁-1-烯-1-基)-2-氧代六氢-2H-环戊烷[b]呋喃-5-基苯甲酸酯（2）晶体的制备方法，包括以下步骤实现： 
（1）将权利要求1-6任一所述的式2化合物的粗品用溶剂b加热溶解，得到溶液b； 
（2）向溶液b中加入与式2化合物不混溶的溶剂c,冷却，析出权利要求1-6任一所述的式2化合物晶体。 
所述溶剂b包括醚、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯；溶剂c能与所述溶剂b混溶；溶剂c包括正己烷、正庚烷、水；式2化合物与所述溶剂b的比例为0.25～0.75（m:V）；溶剂c与溶剂b的比例为0.2～5（V:V）。 
较佳地，以上两种结晶方法，在步骤（2）冷却前加入式2化合物的晶种，均可以加快结晶过程。 
较佳地，以上两种结晶方法，所述步骤（1）加热温度为30～70℃；进一步，所述步骤（1）加热温度为30℃、40℃、50℃、60℃或70℃。 
较佳地，以上两种结晶方法，所述步骤（2）冷却是指冷却至10℃以下。 
本发明针对双氟化产物(3aR,4R,5R,6aS)-4-((E)-3,3-二氟-4-苯氧基丁-1-烯-1-基)-2-氧代六氢-2H-环戊烷[b]呋喃-5-基苯甲酸酯（2）的提纯问题，采用相对简单的结晶方法。通过用单一溶剂或混合溶剂重结晶，得到2的白色结晶粉末，单次结晶纯度一般大于90%，二次结晶后纯度最高可达99.8%，所有单峰杂质均小于0.1%，以此为原料合成的他氟前列素提纯过程大大简化。 
附图说明
图1是本发明式2化合物的差示扫描量热法（DSC）图谱 
图2是本发明式2化合物的红外光谱（IR）图 
图3是本发明式2化合物的X射线粉末衍射（XRPD）图谱 
图4是本发明式2化合物的X射线粉末衍射（XRPD）图2θ角峰值列表 
具体实施方式
下面采用具体实施例，结合附图对本发明作进一步说明。 
本文“式2化合物”与“2”、“(3aR,4R,5R,6aS)-4-((E)-3,3-二氟-4-苯氧基丁-1-烯-1-基)-2-氧代六氢-2H-环戊烷[b]呋喃-5-基苯甲酸酯”等同，其结构式如下： 
Figure BDA0000468431070000041
本文中例如“HPLC75%”，是指HPLC纯度，即经HPLC检测得到的图谱，进行面积归一法得到如式2化合物的峰面积占所有峰面积的百分数。 
式2化合物的粗品，可由化合物1与氟化试剂三氟化硫吗啉发生氟化反应得到。 
发明人为简化他氟前列素的提纯，经过不断试验研究，采用溶剂溶解结晶的方法，将影响他氟前列素纯度的关键中间体化合物(3aR,4R,5R,6aS)-4-((E)-3,3-二氟-4-苯氧基丁-1-烯-1-基)-2-氧代六氢-2H-环戊烷[b]呋喃-5-基苯甲酸酯（式2化合物）进行结晶纯化，可大大提高制备他氟前列素的纯度。 
式2化合物的制备方法一： 
（1）将式2化合物的粗品与溶剂a混合加热溶解，得到溶液a， 
（2）将溶液a冷却,析出式2化合物晶体。 
溶剂a包括甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈；式2化合物与所述溶剂a的比例为0.1～0.5（m:V）。 
加热温度优选为30-70℃，进一步优选30℃、40℃、50℃、60℃或70℃；冷却是指冷却至10℃以下。 
冷却前加入式2化合物的晶种，可以加快结晶过程。 
式2化合物的制备方法二： 
（1）将式2化合物的粗品用溶剂b加热溶解，得到溶液b； 
（2）向溶液b中加入与式2化合物不混溶的溶剂c，冷却，析出式2化合物晶体。 
所述溶剂b包括醚、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯；溶剂c能与所述溶剂b混溶；溶剂c包括正己烷、正庚烷、水；式2化合物与所述溶剂b的比例为0.25～0.75（m:V）；溶剂c与溶剂b的比例为0.2～5（V:V）。 
加热温度优选为30～70℃；进一步优选30℃、40℃、50℃、60℃或70℃；冷却是指冷却至10℃以下。 
同样，在步骤（2）冷却前加入式2化合物的晶种，可以加快结晶过程。 
一旦结晶完成，可选用本领域常用方法进行固液分离得到晶体，并可采用本领域常规手段进行洗涤和干燥。 
(3aR,4R,5R,6aS)-4-((E)-3,3-二氟-4-苯氧基丁-1-烯-1-基)-2-氧代六氢-2H-环戊烷[b]呋喃-5- 基苯甲酸酯（式2化合物）的鉴定。 
X射线粉末衍射是测定晶型的常用试验方法，使用X射线粉末衍射仪，当X射线通过晶体时产生特定的衍射图谱，衍射线的位置和强度由晶体的特征结构决定，通过分析衍射图谱可以获得晶型的相关信息。 
本次试验使用日本Rigaku D/max-2550X射线粉末衍射仪，石墨单色器，管压40kV，管流150m A，2θ扫描范围3-80°，扫描速度8°/分，步长0.02°，狭缝条件：发散狭缝1°，限高狭缝10mm，放散射狭缝1°，接收狭缝0.15mm，Cu/K靶。 
本发明式2化合物具有特定的晶体形态，在X-射线粉末衍射（XPRD）图中具有特定的特征峰。具体地，本发明式2化合物在X-射线粉末衍射（XPRD）图中在下述2θ角有特征峰：3.96°,11.86°,13.84°,15.64°,16.76°,18.00°,19.26°,20.58°,21.54°,23.20°,25.14°,26.28°,27.48°,28.04°,29.52°,31.40°,32.14°,33.72°,35.12°,36.68°,39.26°,41.40°，误差为0.2°；更佳地，还有以下特征峰：7.92°,12.96°,15.90°,17.06°,18.66°,19.90°,21.94°,23.44°,25.72°,26.76°,27.84°,28.98°,30.12°,32.88°,34.50°,37.92°,40.50°，误差为0.2°；更佳地，具有与图3基本一致的X-射线粉末衍射（XPRD）图。 
差示扫描量热法(DSC)是在程序控制温度下，测量输给物质和参比物的功率差与温度关系的一种技术，记录的是试样和参比物下面两只电热补偿加热丝的热功率之差随时间的变化关系，DSC谱图的出峰位置与形状与被测物的相变温度及伴随的焓变有关。 
本实验采用瑞士Mettler DSC热分析仪，初始温度设置为30℃，终止温度设置为310℃，升温速率10K/min。 
本发明式2化合物的晶型，在差示扫描量热法（DSC）图谱65℃～75℃存在一个吸热峰；较佳地，所述晶型有如图1所示的差示扫描量热法图谱（DSC）；更佳的，在69.78℃具有最大吸热峰。 
还可以采用红外光谱来确定晶体结构。本发明采用美国Thermo傅里叶变换红外光谱仪Nicolet5700，KBr压片法，扫描次数：64；分辨率：4.000。 
本发明式2化合物的晶型，有如图2所示基本一致的红外光谱（IR）；较佳地，所述式2化合物晶型的红外光谱（IR）图上显示在以下波数(cm-1)具有特征峰：3521.4，3421.1，3060.6，2995.7，2930.8，2873.9，1774.2，1762.0，1717.2，1682.5，1600.9，1587.5，1498.7，1450.8，1426.0，1363.4，1338.8，1315.1，1279.3，1253.5，1228.3，1154.1，1119.2，1069.6，1025.9，996.5，966.1，953.1，936.7，911.5，884.3，852.4，815.5，748.2，709.5，687.2，651.0，550.0，507.1。 
下面用具体实施例说明本发明式2化合物的制备方法。 
实施例1 
将2的粗品15克(HPLC75%)与40毫升乙醇混合，加热至约50℃溶解后降温，在40℃左右体系出现浑浊，加入少量晶种，冷至10℃，搅拌2小时，过滤，干燥，得到8.0克白色粉末，HPLC96.3%；用25毫升乙醇再结晶一次，得到6.8克白色粉末，HPLC99.8%。 
实施例2 
将2的粗品15克(HPLC75%)与60毫升乙腈混合，加热至约40℃溶解后降温，在30℃左右体系出现浑浊，冷至10℃，搅拌3小时，过滤，干燥，得到8.1克白色粉末，HPLC96.5%；用40毫升乙腈再结晶一次，得到7.0克白色粉末，HPLC99.7%。 
实施例3 
将2的粗品15克(HPLC75%)与150毫升异丙醇混合，加热至约60℃溶解后降温，45℃左右体系出现浑浊，加入少量晶种，冷至10℃以下，搅拌2小时，过滤，干燥，得到8.0克白色粉末，HPLC97.1%。 
实施例4 
将2的粗品15克(HPLC75%)与100毫升异丙醇混合，加热至约70℃溶解后降温，55℃左右体系出现浑浊，冷至10℃，搅拌3小时，过滤，干燥，得到7.9克白色粉末，HPLC96.8%。 
实施例5 
将2的粗品15克(HPLC75%)与60毫升乙醚混合，加热至约30℃溶解，缓慢加入40毫升正庚烷，出现浑浊，加入少量晶种，冷至10℃，搅拌3小时，过滤，干燥，得到7.5克白色粉末，HPLC95.2%。 
实施例6 
将2的粗品15克(HPLC75%)与60毫升丙酮混合，加热至约30℃溶解，缓慢加入30毫升正己烷，出现浑浊，加入少量晶种，冷至10℃，搅拌3小时，过滤，干燥，得到7.7克白色粉末，HPLC95.8%。 
实施例7 
将2的粗品15克(HPLC75%)与50毫升乙醇混合，加热至约40℃溶解，缓慢加入10毫升水，出现浑浊，冷至10℃以下，搅拌3小时，过滤，干燥，得到8.1克白色粉末，HPLC90.6%。 
实施例8 
将2的粗品15克(HPLC75%)与50毫升甲基叔丁基醚混合，加热至约40℃溶解，缓慢 加入40毫升正庚烷，出现浑浊，加入少量晶种，冷至10℃，搅拌3小时，过滤，干燥，得到8.1克白色粉末，HPLC90.6%。 
实施例9 
将2的粗品15克(HPLC75%)与35毫升乙酸乙酯混合，加热至约50℃溶解，缓慢加入40毫升正己烷，出现浑浊，加入少量晶种，冷至10℃，搅拌3小时，过滤，干燥，得到7.9克白色粉末，HPLC96.1%。 
实施例10 
将2的粗品15克(HPLC75%)与30毫升二氯甲烷混合，加热至约60℃溶解，缓慢加入15毫升正己烷，出现浑浊，加入少量晶种，冷至10℃，搅拌3小时，过滤，干燥，得到8.2克白色粉末，HPLC91.1%。 
实施例11 
将2的粗品15克(HPLC75%)与20毫升甲苯混合，加热至约70℃溶解，缓慢加入100毫升正己烷，出现浑浊，加入少量晶种，冷至10℃，搅拌3小时，过滤，干燥，得到9.2克白色粉末，HPLC93.6%。 

Claims (19)

1.一种化合物(3aR,4R,5R,6aS)-4-((E)-3,3-二氟-4-苯氧基丁-1-烯-1-基)-2-氧代六氢-2H-环戊烷[b]呋喃-5-基苯甲酸酯的晶型,其结构如式2所示,所述晶型的X-射线粉末衍射（XPRD）图上在下述2θ角有特征峰：3.96°,11.86°,13.84°,15.64°,16.76°,18.00°,19.26°,20.58°,21.54°,23.20°,25.14°,26.28°,27.48°,28.04°,29.52°,31.40°,32.14°,33.72°,35.12°,36.68°,39.26°,41.40°，误差为0.2°； 
2.如权利要求1所述式2化合物的晶型，其特征在于，所述晶型的X-射线粉末衍射（XPRD）图上在下述2θ角还有特征峰：7.92°,12.96°,15.90°,17.06°,18.66°,19.90°,21.94°,23.44°,25.72°,26.76°,27.84°,28.98°,30.12°,32.88°,34.50°,37.92°,40.50°，误差为0.2°。 
3.如权利要求1或2所述式2化合物的晶型，其特征在于，所述晶型在差示扫描量热法图谱（DSC）上65℃～75℃有吸热峰。 
4.如权利要求1或2所述式2化合物的晶型，其特征在于，所述晶型有如图1所示的差示扫描量热法图谱（DSC）。 
5.如权利要求1或2所述式2化合物的晶型，其特征在于，所述晶型有如图2所示的红外光谱。 
6.如权利要求1或2所述式2化合物的晶型，其特征在于，所述晶型的红外图谱（IR）在以下波数具有特征峰(cm-1):3521.4,3421.1,3060.6,2995.7,2930.8,2873.9,1774.2,1762.0,1717.2,1682.5,1600.9,1587.5,1498.7,1450.8,1426.0,1363.4,1338.8,1315.1,1279.3,1253.5,1228.3,1154.1,1119.2,1069.6,1025.9,996.5,966.1,953.1,936.7,911.5,884.3,852.4,815.5,748.2,709.5,687.2,651.0,550.0,507.1。 
7.一种如权利要求1-6任一所述的式2化合物晶体的制备方法，包括步骤： 
（1）将权利要求1-6任一所述的式2化合物的粗品与溶剂a混合加热溶解，得到溶液a， 
（2）将溶液a冷却,析出权利要求1-6任一所述的式2化合物晶体。 
8.如权利要求7所述式2化合物晶体的制备方法，其特征在于，所述溶剂a包括甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈。 
9.如权利要求7所述式2化合物晶体的制备方法，其特征在于，式2化合物与所述溶剂a的 比例为0.1～0.5（m:v）。 
10.一种如权利要求1-6任一所述式2化合物晶体的制备方法，包括步骤： 
（1）将权利要求1-6任一所述的式2化合物的粗品用溶剂b加热溶解，得到溶液b； 
（2）向溶液b中加入与式2化合物不混溶的溶剂c,冷却，析出权利要求1-6任一所述的式2化合物晶体。 
11.如权利要求9所述式2化合物晶体的制备方法，其特征在于，所述溶剂b包括醚、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯。 
12.如权利要求9所述式2化合物晶体的制备方法，其特征在于，所述溶剂c能与所述溶剂b混溶。 
13.如权利要求9所述式2化合物晶体的制备方法，其特征在于，所述溶剂c包括正己烷、正庚烷、水。 
14.如权利要求9所述式2化合物晶体的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中式2化合物与所述溶剂b的比例为0.25～0.75（m:V）。 
15.如权利要求9所述式2化合物晶体的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中溶剂c与溶剂b的比例为0.2～5（V:V）。 
16.如权利要求7或10所述式2化合物晶体的制备方法，其特征在于，还包括在步骤（2）冷却前加入式2化合物的晶种。 
17.如权利要求7-16任一所述式2化合物晶体的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）加热温度为30～70℃。 
18.如权利要求17所述式2化合物晶体的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）加热温度为30℃、40℃、50℃、60℃或70℃。 
19.如权利要求17所述式2化合物晶体的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）冷却是指冷却至10℃以下。 
CN201410059857.0A 2014-02-21 2014-02-21 (3aR,4R,5R,6aS)-4-((E)-3,3-二氟-4-苯氧基丁-1-烯-1-基)-2-氧代六氢-2H-环戊烷[b]呋喃-5-基苯甲酸酯的一种晶型及相应晶体的制备方法 Pending CN103819436A (zh)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN1187486A (zh) * 1996-12-26 1998-07-15 旭硝子株式会社 二氟前列腺素衍生物及其使用
WO2013118058A1 (en) * 2012-02-07 2013-08-15 Dr.Reddys Laboratories Limited Amine salts of prostaglandin analogs
CN103570549A (zh) * 2013-10-11 2014-02-12 天泽恩源（天津）医药技术有限公司 一种合成他氟前列素的新方法

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