MX2012001728A - PROCEDIMIENTO PARA PREPARAR 3A-HIDROXI, 3ß-METIL-5A-PREGNAN-20-ONA (GANAXOLONA). - Google Patents
PROCEDIMIENTO PARA PREPARAR 3A-HIDROXI, 3ß-METIL-5A-PREGNAN-20-ONA (GANAXOLONA).Info
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Abstract
Los solicitantes han descubierto un procedimiento para la síntesis estereoselectiva y regioselectiva de 3a-hidroxi, 3ß-metil-5a-pregnano-20-ona (ganaxolona) que comprende hacer reaccionar 5a-pregnano-3,20-diona; con un agente metilante organometálico en un disolvente inerte para proporcionar el compuesto de la fórmula.
Description
PROCEDIMIENTO PARA PREPARAR 3a-HIDROXI. 3B-METIL-5a-PREGNAN-20- ONA (GANAXOLONA)
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La invención proporciona un procedimiento sencillo y rentable para la fabricación de ganaxolona a partir de 5a-pregnano-3,20-diona.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Se ha demostrado que un número de derivados de esteroide de 3 -hidroxi, 3 -sustituido-5 -pregnano-20-ona resulta eficaz en la modulación del complejo de ionóforo de cloruro de receptor GABA (complejo GR) in vitro y exhibe efectos terapéuticos útiles en modelos animales de trastornos del CNS de los seres humanos. Entre ellos el más destacado es 3a-hidroxi, 3 -metil-5 -pregnano-20-ona (Ganaxolona, GNX, 1), que se ha comprobado que estimula el complejo GR y demuestra una variedad de efectos fisiológicos beneficiosos in vivo. Ganaxolona 1 se está sometiendo a evaluación en ensayo clínicos avanzados para epilepsia y puede presentar utilidad en un número de otros trastornos del CNS. Las elevadas dosis de ganaxolona requeridas para los tratamientos eficaces en humanos (> 1 g/día) requieren la necesidad de un procedimiento de fabricación eficaz y de bajo coste (Nohria y Giller, J. Am. Soc. Exp. Neurotherapeutics, (2007) 4: 102-105).
3a-hidroxi, 3p-metil-5a-pregnano-20-ona
Ganaxolona (1)
El enfoque más directo para la síntesis de ganaxolona es el ataque por vía regioselectiva y estereoselectiva en el carbonilo C-3 de 5a-pregnano-3,20-diona (Diona 2) por parte de agentes metilantes organometálicos tales como Grignard de metilo o metillitio. La metilación directa de 5oc-pregnano-3,20-diona con metillitio o Grignard de metilo para preparar ganaxolona no ha sido posible ya que el ataque irreversible de los grupos carbonilo, tanto C3 como C20, por parte de aniones de carbono da lugar a mezclas complejas de productos.
5ot-pregnano-3,20-diona
(Diona 2)
Como los productos no deseados de la metilación de diona 2 presentan propiedades físicas similares a las de ganaxolona, se debe obtener ganaxolona a partir de la reacción de metilación organometálica de Diona 2 con menos del 10 % de cualquier impureza sencilla con el fin de evitar las etapas de purificación múltiples que también rebajan el rendimiento eficaz y aumentan los costes de fabricación para obtener ganaxolona farmacéuticamente pura (las impurezas sencillas no son > 0,1 %)¦
El enfoque estándar de la síntesis de Ganaxolona 1 implica la protección del carbonilo C-20 de 3a-hidroxi-5a-pregnano-20-ona antes de la oxidación para
reaccionar con un agente metilante organometálico en la posición 3 para introducir el grupo 3 -metilo seguido de hidrólisis del cetal en C20 (Hogenkamp et al., J. Med. Chem. (1997) 40:61-72). La desventaja de este enfoque es que añade al menos dos etapas adicionales a la síntesis total, primero la protección del carbonilo C20, retirada del grupo protector después de la introducción del grupo 3p-metilo.
De manera más importante, la estereoselectividad es bastante pobre dando lugar a una cantidad casi igual de isómeros 3a y 3ß. Esto aumenta el coste y la complejidad de la síntesis y rebaja el rendimiento total del procedimiento.
La patente de EE.UU. N°. 5.319.115 proporciona otro procedimiento para la síntesis de ganaxolona (1) así como la bibliografía (He et. al., Zhongguo Xinyao Zazhi (2005), 14(8), 1025-1026) en el que se hace reaccionar diona 2 con Reactivo de Corey (yoduro de trimetiisulfoxonio) y t-butóxido de potasio en tetrahidrofurano por medio de una reacción reversible controlada termodinámicamente (Johnson et al., J. Am. Chem. Soc. (1973), 95 (22), 7424-7431) para generar el isómero de epóxido más estable (1-((2'R-5S, 8R, 9S, 10S, 13S, 14S, 17S)-10,13-dimetilhexadecahidroespiro[ciclopenta[a]fenantren-3,2'-oxiran]-17-il)etanona) en C3. El epóxido se reduce bajo una variedad de condiciones que incluyen la apertura nucleofílica del epóxido con yoduro de potasio y reduciendo el yoduro resultante por medio de hidrogenación hasta dar lugar a ganaxolona 1. La síntesis requiere el aislamiento y la purificación del epóxido intermedio así como muchas manipulaciones y una etapa de hidrogenación cara, todas ellas contribuyendo a un procedimiento más largo y costoso. La reacción del Reactivo de Corey con Diona 2 seguida de la reducción del epóxido da lugar a un subproducto de 17-hidroxiganaxolona 8 que es difícil de retirar. Con frecuencia, la obtención de ganaxolona purificada por medio de la ruta del reactivo de Corey ha dado lugar a niveles de 17-hidroxiganaxolona > 0,1 % según HPLC.
Existe necesidad de una síntesis de ganaxolona eficaz y rentable que proporcione ganaxolona de alta pureza.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
De manera sorprendente, los inventores han encontrado que se puede llevar a cabo la adición organometálica sobre 3,20-diona (2) con buena regioselectividad y estereoselectividad no esperadas. Los inventores descubrieron que es posible lograr una reacción regioselectiva en el carbonilo C3 de la Diona 2 con escasa o nula reacción en el carbonilo C20 mediante la elección apropiada de los reactivos y de las condiciones de reacción. Los inventores además confirmaron que la elección apropiada de los reactivos y de las condiciones puede dar lugar a una estereoselectividad elevada mediante el ataque ecuatorial del agente metilante con el fin de obtener el isómero de ganaxolona de beta metilo deseado. De este modo en un primer aspecto, la invención proporciona un procedimiento de fabricación de ganaxolona que comprende hacer reaccionar 5a-pregnano-3,20-diona (Diona 2); con un agente metilante organometálico en un disolvente inerte para proporcionar un compuesto de fórmula
(Ganaxolona).
en el que la pureza de ganaxolona es mayor del 80 por ciento de pureza según HPLC.
La invención también presenta la ventaja de proporcionar ganaxolona con elevado rendimiento y considerablemente libre de impurezas de reacción. Mediante el uso apropiado del agente metilante organometálico se puede conseguir esta transformación con un rendimiento químico inesperadamente elevado con un control elevado regioselectivo y estereoselectivo. Por medio del uso de la presente invención no se requiere protección del carbonilo C20 y la transformación total se lleva a cabo en una etapa química, sin necesidad de aislar ningún intermedio.
La invención además proporciona un procedimiento de fabricación de ganaxolona que comprende hacer reaccionar 5a-pregnano-3,20-diona con un agente metilante organometálico en un disolvente inerte para proporcionar ganaxolona, que es al menos 99,5 % pura según HPLC. En determinada realizaciones, tras una sola etapa de purificación, la teganaxolona obtenida contiene menos del 0,1 por ciento de área según HPLC de una cualquiera de las impurezas de reacción de fórmula
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
FIGURA 1 , muestra productos potenciales de la adición organometálica de Diona 2. Los procedimientos anteriores para preparar ganaxolona por medio de metilación directa de la cetona C3 de la diona 2 dieron lugar a una variedad de impurezas de reacción como se muestra en el presente documento.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
TERMINOLOGÍA
Antes de explicar la invención con detalle, puede resultar útil proporcionar definiciones de ciertos términos usados en el presente documento. Los compuestos de la presente invención se describen usando nomenclatura estándar. A menos que se indique lo contrario, todos los términos técnicos y científicos usados en el presente documento presentan el mismo significado como se entiende comúnmente por parte del experto en la técnica a la cual pertenece la presente invención.
Los términos "un" y "una" no indican limitación de cantidad, sino que denotan la presencia de al menos uno de los aspectos referenciados. El término "o" significa "y/o". Se pretende que los términos "comprender", "tener", "incluir" y "contener" sean términos abiertos (es decir "incluir, pero no limitándose a "). Se pretende que la citación de los intervalos de los valores sirva únicamente como procedimiento abreviado para hace referencia de forma individual a cada valor por separado que se encuentra dentro del intervalo, a menos que se especifique lo contrario en el presente documento, y cada valor por separado se incorpora en la memoria descriptiva como si se citara de forma individual en el presente documento. Los puntos finales de todos los intervalos se encuentran incluidos dentro del intervalo y se pueden combinar de manera independiente. Todos los procedimientos descritos en el presente documento se pueden llevar a cabo siguiendo el orden apropiado a menos que se indique lo contrario en el presente documento o a menos que se especifique claramente lo contrario según el contexto. Se pretende que el uso de algunos o de todos los ejemplos, o el lenguaje ejemplar (por ejemplo, "tal como") ilustre mejor la invención y no posea limitación alguna sobre el alcance de la invención a menos que se reivindique lo contrario. Ningún lenguaje de la memoria descriptiva debería se interpretado como indicativo de ningún elemento no reivindicado como esencial para la práctica de la invención según se usa en el presente documento. A menos que se defina lo contrario, los términos técnicos y científicos usados en el presente documento tienen el mismo significado que el que se comprenden comúnmente por parte del experto en la técnica a la cual pertenece la presente invención.
"Alcoxi" indica un grupo alquilo como se ha definido anteriormente con el número indicado de átomos de carbono unido a través del puente de oxígeno (-0-). Un "alcoxi inferior" típicamente presenta de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono y en algunas realizaciones preferidas, de 1 a aproximadamente 3 átomos de carbono. Un "complejo Ato" es una sal formada por medio de reacción de un ácido de Lewis y una base, en la que el átomo central del complejo de sal aumenta su valencia Ejemplos de complejos ato incluyen (CH3)3FeLi y (CHskFeMgCI.
Según se usa en el presente documento "haluro" es cloruro, bromuro o yoduro. Según se usa en el presente documento, HPLC es cromatografía líquida de alta eficacia que utiliza una detección de índice de refracción con el procedimiento descrito en la sección experimental.
Porcentaje puro (% de pureza) se refiere al porcentaje de área obtenida dividiendo el área del pico HPLC de ganaxolona entre la suma de las áreas para el pico HPLC de ganaxolona y los picos HPLC de cada impureza de reacción y multiplicando este dividendo por 100.
"Porcentaje de rendimiento o rendimiento aislado (% de rendimiento)" es el peso del producto(s) aislado(s) dividido entre el peso molecular de ganaxolona dividido entre los moles de material de partida usados en la reacción.
Las "impurezas de reacción" son impurezas relacionadas con el procedimiento (subproductos) que incluyen todos los materiales residuales de partida, los intermedios residuales y otros productos de reacción diferentes de ganaxolona detectados según HPLC. El FDA usa la expresión "impurezas relacionadas con el procedimiento" para describir impurezas procedentes del procedimiento de fabricación.
"Regioselectiva" es cualquier reacción de metilación organometálica directa con
5a-pregnano-3,20-diona que de lugar a menos del 10 % de aducto 6 de C20 identificado en la Figura 1.
"Estereoselectiva" es cualquier reacción de metilación organometálica directa sobre 5 -pregnano-3,20-diona que de lugar a menos del 10 % del subproducto 3 epimérico no deseado de la Figura 1.
Las frases transitorias "comprender", "consistir básicamente en" y "consistir en" presentan el significado acordado para estos términos y expresiones por parte de la actual normativa de patentes. Todas las realizaciones reivindicadas con una de las frases transitorias también pueden ser reivindicadas usando las otras frases transitorias. Por ejemplo, una realización reivindicada con "comprender" como frase transitoria también incluye realizaciones que se pueden reivindicar con el lenguaje transitorio "consistir básicamente en" o "consistir en" o viceversa.
DESCRIPCIÓN QUÍMICA
Debido a los usos que experimentan procedimientos existentes de síntesis de ganaxolona, el procedimiento más rentable de fabricación de ganaxolona es por
medio de metilación directa de la cetona C3 de diona 2. No cabría esperar que el ataque estereoselectivo y regioselectivo en C-3 con Reactivo de Corey por medio de un procedimiento termodinámico reversible sea aplicable a la adición directa irreversible de un reactivo organometálico sobre la diona 2. Se espera una mezcla de productos a partir de esta reacción. Esta expectativa nace en el Ejemplo 1 de la sección experimental en el que diona 2 se hace reaccionar con metillitio en tetrahidrofurano para dar lugar a una mezcla de productos (véase Figura 1 ) que contiene únicamente aproximadamente 1 1 % del producto deseado de ganaxolona. El procedimiento relacionado con la impureza 7 describe los posibles productos de deshidratación de olefinas cuando las impurezas 4 y 5 relacionadas con el procedimiento se someten a un entorno ácido que puede inducir la deshidratación del grupo hidroxi C21 . La impureza 9 relacionada con el procedimiento describe las posibles posiciones de la olefina para la deshidratación del grupo hidroxi C21 a partir de la estructura 6 tras la adición de un ácido.
Los inventores han descubierto un procedimiento de síntesis de ganaxolona, regioselectivo y estereoselectivo, de etapa única para la preparación de ganaxolona. El material de partida para este procedimiento es 5a-pregnano-3,20-diona cuya síntesis eficaz y rentable resulta conocida. La reacción de reactivos metilantes organometálicos preferidos en un disolvente inerte con 5a-pregnano-3,20-diona permite obtener la correspondiente ganaxolona en una etapa química sin ningún intermedio aislable. Se puede purificar el agente metilante organometálico preferido y el material bien caracterizado o la mezcla de especies organometálicas generadas in situ. La reacción se puede llevar a cabo en cualquier disolvente inerte (o combinaciones de disolventes inertes) pero del modo más favorable en disolventes etéreos tales como tetrahidrofurano, glime, t-butil metil éter, 1 ,4-dioxano, dimetoxietano o dietil éter. También resulta ventajoso añadir sales inorgánicas tales como haluros de litio a la mezcla de reacción con el fin de mejorar más el rendimiento de reacción y reducir la viscosidad de la reacción, permitiendo el uso de menos disolvente inerte y un lote de tamaño mayor en el recipiente de reacción. En general la regioselectiva y la estereoselectivas son función del disolvente, la temperatura y la composición del agente metilante organometálico.
En una realización la invención incluye un procedimiento de fabricación de ganaxolona que comprende hacer reaccionar 5a-pregnano-3,20-diona con un agente metilante organometálico en u disolvente inerte. En determinadas realizaciones, el % de rendimiento de ganaxolona es al menos 45 %, al menos 55 %, al menos 70 %, al menos 80 %, al menos 85 %, al menos 90 %. En determinadas realizaciones la pureza del producto de 3oc-hidrox¡, 3p-metil-5a-pregnano-20-ona es de al menos 70 %, al menos 80 %, al menos 90 % o al menos 95 % de área según HPLC. En determinadas realizaciones, al cantidad individual de impurezas de reacción 3 a 8 de la Figura 1 , como porcentaje de productos de la reacción totales por HPLC, no es más del (NMT) 20 %, o NMT 10 %, o NMT 5 %, NMT 2 %, NMT 1 %. Es preferible que el rendimiento de las impurezas sea NMT 2 % cada una, más preferentemente NMT 1 % cada una, e incluso más preferentemente NMT 0,1 % de área según HPLC. También se prefiere que el rendimiento de las impurezas 5 y 6 sea de NMT 1 % junto.
En una realización el agente metilante organometálico se genera por medio de la adición de 2 y 5 equivalentes de haluro de metil magnesio o metillitio sobre cloruro férrico anhidro (FeCI3) (Reetz, M., et al., Tetraedron Lett., (1192) 33(46): 6963-6966 y Reetz, M.T. et al., J. Am. Chem. Comm. (1993) 328-330) o FeCI2 anhidro (Kauffmann, T., et al., Chem. Ber. (1992) 125:163-169) en un sistema de disolvente inerte. Esto genera varios reactivos metilantes distintos dependiendo de la geometría, concretamente MeFeCI, Me2Fe, Me3Fe-Y+ y Me4Fe(2")2Y+ en el que Y es
L¡ y/o MgX (X= Cl, Br o I) dependiendo de si se usa haluro de metilmagnesio o metillitio (o sus combinaciones) para generar el reactivo. De manera ventajosa, se pueden modificar las propiedades de estos reactivos por medio de la adición de sales inorgánicas tales como cloruro de litio a la reacción antes o después de la adición del agente organometálico a la solución de cloruro férrico.
En otra realización se genera el complejo hierro-metilante mediante la adición de 3-4 equivalentes de haluro de metilmagnesio a una solución de cloruro férrico anhidro en tetrahidrofurano que contiene de 0 a 3 equivalentes de cloruro de litio (basado en FeCb). El primer equivalente de haluro de metilmagnesio reduce FeC hasta FeC^. Cuando se usan 4 equivalentes de haluro de metilmagnesio (basado en FeCI3), presumiblemente, el agente metilante es el complejo (Me3Fe-MgX+) aunque es posible una mezcla más complicada de reactivos y los contraiones son el agente metilante. La temperatura de reacción óptima es entre -40 °C y 35 °C para generar el agente(s) metilante(s) organometálico(s).
En otra realización preferida de la invención el agente metilante organometálico se genera mediante la adición de 0,5 a 2 equivalentes de cloruro férrico (basado en Diona 2), 3-4 equivalentes de cloruro de metilmagnesio (basado en FeCla) a una solución de 0-2 equivalentes de LiCI (basado en FeC ) en tetrahidrofurano y mantener temperaturas por debajo de aproximadamente -15 °C.
En otra realización preferida de la invención el agente metilante organometálico se genera mediante la adición de 3 equivalentes de haluro de metil magnesio o metillitio a una solución/suspensión de cloruro férrico anhidro en tetrahidrofurano a temperaturas por debajo de aproximadamente -15 °C. En determinadas realizaciones se mantiene la temperatura de reacción en aproximadamente -35 °C hasta aproximadamente -15 °C hasta que la reacción es completa. Presumiblemente, el agente metilante es el complejo (Me2Fe) pero puede ser una mezcla más compleja de especies de hierro. La temperatura de reacción óptima con la Diona 2 se
encuentra entre -25 °C y aproximadamente 40 °C.
En otra realización, el agente metilante organometálico se genera por medio de adición de uno a cuatro equivalentes de un haluro de metilmagnesio o metillitio al reactivo de titanio TiXYZT en el que X, Y, Z y T son iguales o diferentes y pueden ser halógeno o alcoxi con la condición de que el número máximo de equivalentes de reactivo organometálico añadido no sea mayor que el número de halógenos en el reactivo de titanio de partida. La posterior reacción con diona 2 se lleva a cabo en un disolvente inerte y a temperaturas de reacción entre -40 °C y 70 °C.
En determinadas realizaciones el procedimiento para sintetizar ganaxolona comprende de manera adicional añadir de aproximadamente 2 a aproximadamente 4 equivalentes de haluro de metil magnesio o metil litio a una solución de haluro férrico anhidro o haluro ferroso anhidro en un disolvente inerte, y de este modo formar el agente(s) metilante(s) organometálico(s).
En determinadas realizaciones, el procedimiento para sintetizar ganaxolona comprende de manera adicional añadir de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 4 equivalentes de cloruro de litio (basado en FeCI3) al disolvente inerte antes de la adición de 3-4 equivalentes de cloruro de metil magnesio (basado en FeCla) al disolvente inerte.
En determinadas realizaciones, el procedimiento para sintetizar ganaxolona comprende de manera adicional añadir aproximadamente 1 equivalente de haluro de metilmagnesio o metillitio (basado en Titanio) a una solución de cloruro de tri(alcoxi C1-C3) titanio en un disolvente orgánico y de este modo generar el agente metilante organometálico.
En determinadas realizaciones el agente metilante organometálico es dimetil hiero (Me2Fe), metil trietoxititanio, metil cloro dietoxititanio ((CH3)CI(CH3CH20)2Ti), metil triclorotitanio (CH3CI3Ti), tetrametiltitanio ((CH3) Ti), dimetil dicloro titanio ((CH3)2CI2Ti), trimetil clorotitanio ((CH3)3CITi) o cloruro de metil hierro (CH3FeCI).
En otras realizaciones el agente metilante organometálico es un "complejo ato" que contiene un anión (CH3)3Fe" y bien litio o bien MgX, como catión, en el que X es un haluro.
En determinadas realizaciones, el procedimiento para sintetizar ganaxolona comprende de manera adicional añadir aproximadamente 1 equivalente de haluro de metilmagnesio o metillitio a una solución de dicloruro de di(alcoxi C1-C3) titanio en un disolvente orgánico y de este modo generar el agente metilante organometálico.
En determinadas realizaciones, el procedimiento para sintetizar 3a-hidroxi, 3ß-metil-5 -pregnano-20-ona comprende de manera adicional un agente metilante formado mediante adición de aproximadamente 1 a aproximadamente 4 equivalentes de haluro de metil magnesio o metillitio a una solución de TiCI4 en un disolvente orgánico.
En otra realización preferida de la invención se hacen reaccionar de 0,75 a 4 equivalentes molares del agente metilante organometálico de hierro (basado en Diona 2) con diona 2 en un disolvente inerte.
En otra realización preferida de la invención se purifica ganaxolona bruta mediante agitación del producto bruto en acetato de etilo caliente para retirar de manera eficaz las impurezas de reacción.
En la Tabla 1 de la sección experimental se recogen varias condiciones de reacción y estequiometrías con diferentes reactivos organometálicos. Se puede llevar a cabo la conversión eficaz de Diona 2 con el uso de diferentes reactivos organometálicos en diferentes condiciones de reacción. La Tabla 2 recoge la optimización de los parámetros relacionados con la purificación de la ganaxolona bruta.
EJEMPLOS
PROCEDIMIENTOS ANALÍTICOS
Espectrometría de masas
Se obtuvieron espectros de masas en un sistema de LC/MS que consistía en un módulo de separación LC de HP 1 100 equipado con un detector de masas Thermo Finnigan LCQ-Deca. La fuente de iones es ESI+/MS. Las condiciones LC son las que se muestran a continuación.
Columna: Waters Sunfire C18, 4,6 (ID) x 250 (L) mm, 5 µ??
Fase móvil: ACN /MeOH/H2O = 65/5/30 (¡socrática)
Tiempo de análisis: 40 minutos
Caudal: 1 ml/min
Temperatura de columna: ambiente
Detector: Rl
Temperatura de detector: 40 °C
Volumen de inyección: 50 ul
HPLC
Se llevaron a cabo los análisis de HPLC en un modulo de separación de Waters 2695 de la serie HITACHI L-2000 equipado con un detector de índice de refracción (Rl) de Waters 2414. Las condiciones se muestran a continuación:
Columna: Waters Sunfire C18, 4,6 (ID) x 250 (L) mm, 5 µp)
Fase móvil: ACN /MeOH/H2O = 65/5/30 (¡socrática)
Tiempo de detección: 40 minutos
Caudal: 1 ml/min
Temperatura: ambiente
Temperatura de detector: 40 °C
Volumen de inyección: 50 ul
Las concentraciones de la muestra se inyectaron de 0,1 a 1 mg/ml en metanol. Espectroscopia RMN
Se obtuvo un espectro RMN en u n Bruker Avance 400 o un espectrómetro Oxford 300 RMN en CDCI3 u otros disolventes deuterados.
Pureza
La pureza de ganaxolona bruta y purificada se expresan por medio del porcentaje de área para cada impureza de reacción y el tiempo de retención relativo (RRT) del producto deseado por medio de análisis de HPLC. Los rendimientos en % se expresan como rendimientos aislados.
EJEMPLO 1
Se introducen tetrahidrofurano anhidro (190 g) y 5 -pregnano-3,20-diona (1 ,0 g, 3,16 mmol) en un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 250 mi seco, bajo nitrógeno, con el fin de obtener una solución transparente. Posteriormente se enfría el matraz hasta -30 °C (temperatura interna), temperatura a la cual se añade la solución de metillitio en dietoxietano (3 M, 1 ,1 mi, 3,3 mmol) por medio de un jeringa. Se agita la reacción a -25 a -20 °C bajo nitrógeno durante 1 hora. Se inactiva la alícuota con HCI 3 N y se somete a extracción con acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con NaOH 3 N y agua. La retirada del disolvente permite la obtención de un sólido de color blanco, que se disuelve en metanol y se analiza según HPLC (Tabla 1 , entrada 1).
EJEMPLO 2
Se añaden terc-butil metil éter (anhidro, 30 mi) enfriado hasta -10 °C gota a gota a una suspensión bien agitada de 5a-pregnano-3,20-diona (1 ,9 g, 6 mmol). Se mantiene la mezcla de reacción entre 0 °C y 10 °C durante 4 horas seguido por 12
horas a 10-15 °C. Se inactiva la mezcla de reacción mediante la adición de 100 mi de HCI 2 N y se someten a extracción los productos con 200 mi de acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con NaOH 2 N y salmuera y se retira el disolvente a vacío para dar lugar a una mezcla compleja de productos que contiene 30,1 % de ganaxolona 1 según HPLC junto con 0,99 % de 5a-pregnano-3,20-diona 2 de partida (Tabla 1, entrada 2).
EJEMPLO 3
Se añade tetracloruro de titanio (350 ul, 3,2 mmol) gota a gota a una solución de tetraetóxido de titanio (2,42 g, 10,6 mmol) en tetrahidrofurano (anhidro, 30 mi) enfriada a 0 °C. Tras agitar durante 20 minutos a 0 °C, se añade gota a gota cloruro de metil magnesio (3 M, 4,3 mi, 12,9 mmol) en solución de tetrahidrofurano mientras que se mantiene la temperatura por debajo de 5 °C. Tras agitar durante 20 minutos adicionales a 5 °C, se añade 5a-pregnano-3,20-diona (2,53 g, 8 mmol) de una vez. Se calienta la reacción hasta 40 °C y se agita durante 4 horas. Se inactiva la mezcla de reacción con 20 mi de metanol y se retira el disolvente a vacío. Se separa la mezcla de reacción entre 100 mi de HCI 3 N y 100 mi de acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con hidróxido de sodio 1 N y salmuera y se retira el disolvente a vacío para permitir la obtención de ganaxolona bruta en forma de sólido de color blanco de 75,9 % de ganaxolona bruta según HPLC (Tabla 1, entrada 3).
EJEMPLO 4
Se enfría una solución de cloruro férrico (anhidro, 2,14 g, 13,2 mmol) en tetrahidrofurano (anhidro, 40 mi) hasta -50 °C. Se añade gota a gota cloruro de metil amonio (3M, 17,6 mi, 52,8 mmol) en tetrahidrofurano a la mezcla manteniendo la temperatura interna por debajo de - 40 °C. Trascurridos 10 minutos a - 40 °C, se añade 5a-pregnano-3,20-diona (3,48 g, 1 1 mmol) de una vez con agitación. Se lleva la temperatura hasta -20 °C durante 30 minutos y se agita durante 2 horas. Se inactiva la mezcla de reacción con 100 mi de HCI 2 N y se somete a extracción el producto con 100 mi de acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con NaOH 2 N y salmuera y se retira el disolvente a vacío para permitir la obtención de ganaxolona bruta (pureza de 80,2 % mediante HPLC) (Tabla 1, entrada 4).
EJEMPLO 5
Se enfría una mezcla de cloruro férrico (anhidro, 1 ,63 g, 10,06 mmol) en tetrahidrofurano (anhidro, 35 mi) hasta -50 °C bajo nitrógeno. Se añade metillitio (3M, 3,4 mi, 10,2 mmol) en dietoxietano a la mezcla de cloruro férrico, manteniendo la temperatura por debajo de -40 °C. Tras completar esta adición se añade una solución de cloruro de metil magnesio (3M, 10,1 mi, 30,18 mmol) en tetrahidrofurano manteniendo la temperatura interna por debajo de - 40 °C. Trascurridos 10 minutos a - 40 °C, se añade 5a-pregnano-3,20-diona (2,84 g, 9 mmol) en una parte con agitación. Se lleva la temperatura hasta -20 °C y se agita durante 3,5 horas. Se interrumpe la reacción mediante la adición de 3 mi de ácido acético y se retira el tetrahidrofurano a vacio. Se separa el residuo entre 100 mi de HCI 3 N y 200 mi de acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con hidróxido de sodio 1 N y salmuera y se retira el disolvente a vacío para dar lugar a la obtención de ganaxolona (94,8 % de pureza según HPLC) (Tabla 1, entrada 5).
EJEMPLO 6
Se introduce una solución de cloruro de litio anhidro en tetrahidrofurano (0,5 M, 100 mi, 50 mmol) en un matraz de reacción. Se enfría la mezcla de reacción hasta 0 °C y se añade cloruro férrico anhidro (5,61 g, 34,6 mmol) en partes manteniendo la temperatura por debajo de 10 °C. Se enfría la solución de color verde claro resultante hasta -35 °C y se añade solución de cloruro de metil magnesio en tetrahidrofurano (3M, 47 mi, 141 mmol) manteniendo la temperatura por debajo de -30 °C. Tras completar la adición se enfría la mezcla hasta -35 °C y se añade 5a-pregnano-3,20-diona (10 g, 31 ,65 mmol) con agitación manteniendo la temperatura por debajo de -25 °C. Se deja calentar la reacción hasta -20 °C y se agita a -18 °C hasta -22 °C durante 3 horas. En este momento hay 0,96 % de material de partida según HPLC y 94,46 % de ganaxolona (Tabla 1 , entrada 6). Se interrumpe la reacción mediante la adición lenta de 225 mi de HCI 3 N manteniendo la temperatura por debajo de 25 °C. Una vez completada la reacción se somete a granulado la suspensión resultante durante la noche bajo atmósfera de nitrógeno. Se filtra la reacción y se lava la torta filtrante sucesivamente con 50 mi de TFH 20 %/HCI 3 N, 50 mi de HCI 3 N, y dos veces con 50 mi de agua. Se seca la torta filtrante en un horno de vacío a 70 °C para dar lugar a 9,54 g (91 %) de ganaxolona pura 1 de 99 % en forma de sólido de color blanco.
EJEMPLO 7
Se enfría tetrahidrofurano (anhidro, 35 mi) hasta 10 °C y se añaden 907 mg (21 ,4 mmol) de cloruro de litio (anhidro) de una vez. Se agita la mezcla durante 10 minutos, después de lo cual se obtiene una solución transparente. Se añade cloruro férrico (anhidro, 1 ,62 g, 10 mmol) a esta mezcla de una vez y se agita durante 5 minutos adicionales. Posteriormente se enfría la mezcla de reacción hasta -35 °C y se añade cloruro de metil magnesio (3M, 13,3 mi, 40 mmol) en tetrahidrofurano gota a gota manteniendo la temperatura interna entre -35 °C y -30 °C. Una vez completada la adición se continúa la agitación durante 10 minutos a -30 °C y se añade 5a-pregnano-3,20-diona 2 (2,85 g, 9 mmol) de una vez con agitación. Se deja que la temperatura interna aumente hasta 20 °C y se mantiene entre -15 °C y -20 °C durante 2 horas. El análisis de HPLC de una alícuota demuestra ,2 % de material de partida y 95,3 % de ganaxolona (Tabla 1, entrada 7).
EJEMPLO 8
Se añade cloruro de litio (1 ,43 g, 33,8 mmol) a tetrahidrofurano (anhidro, 40 mi) a 10 °C y se agita hasta obtener una solución. Se añade cloruro férrico (anhidro, 1 ,63 g, 10,06 mmol) y se agita durante 5 minutos. Posteriormente se enfría la mezcla de reacción hasta -35 °C y se añade una solución de cloruro de metilmagnesio (3M, 13,4 mi, 40,24 mmol) en tetrahidrofurano al tiempo que se mantiene la temperatura interna entre -35 °C y -25 °C. Tras la adición se continúa la agitación durante 10 minutos a -30 °C y se añade 5a-pregnano-3,20-diona (3,0 g, 9,5 mmol) de una vez con agitación. Se deja aumentar la temperatura interna hasta -20 °C y se agita entre -15 °C y -20 °C durante 2 horas. El análisis de HPLC de una alícuota demuestra 1 ,47 % de material de partida y 94,25 % de ganaxolona (Tabla 1, entrada 8). Se interrumpe la reacción mediante la adición lenta de 2,4 mi (42 mmol) de ácido acético al tiempo que se mantiene la temperatura por debajo de -10 °C. Una vez completada la adición se deja calentar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente con agitación vigorosa. Posteriormente, se retira el tetrahidrofurano a vacío y se separa el residuo resultante entre HCI 3 N y acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con NaOH 2 N y salmuera y se retira el disolvente a vacío para dar lugar a 3,5 g de ganaxolona bruta (98 % de pureza por HPLC).
EJEMPLO 9
Se introducen THF (anhidro, 190 g), LiCI (anhidro, 4,2 g, 0,100 mol) y FeCI3
(anhidro, 10,8 g, 0,066 mol) bajo nitrógeno en el interior de un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 500 mi seco. Se añade MeMgCI (3M, 84,4 mi, 0,253 mol) en
tetrahidrofurano al tiempo que se mantiene la temperatura interna entre 0 °C y 15 °C. Tras completar la adición, se añade 5ct-pregnano-3,20 diona (30 g, 0,0633 mol) de una vez y se agita la mezcla resultante entre 0 °C y 15 °C bajo N2. Se controla la reacción según HPLC como se muestra a continuación: se inactiva una alícuota con HCI 3 N y se somete a extracción con acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con NaOH 3 N y agua. La retirada del disolvente permite la obtención de un sólido de color blanco, que se disuelve en metanol y se analiza según HPLC (Tabla 1, entrada 9).
EJEMPLO 10
Se introducen THF (anhidro, 80 g), LiCI (anhidro, 2,12 g, 50 mmol) en el interior de un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 500 mi seco. Se enfría hasta -10 °C y se añade FeCl3 (anhidro, 5,63 g, 34,8 mmol). Se enfría la mezcla hasta -35 °C bajo nitrógeno. Se añade lentamente una solución de MeMgCI (3M, 58 mi, 174 mmol) en tetrahidrofurano al tiempo que se mantiene la temperatura interna entre -27 °C y -35 °C durante la adición. Tras completar la adición, se añade 5a-pregnano-3,20 diona (10 g, 31 ,6 mmol) de una vez y se agita la mezcla resultante entre -25 °C y -20 °C bajo nitrógeno. Se controla la reacción según HPLC como se muestra a continuación: se toma una alícuota, se inactiva con HCI 3 N y se somete a extracción con acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con NaOH 3 N y agua y se evapora hasta sequedad. Se disuelve el residuo de color blanco en metanol y se analiza según HPLC (Tabla 1 , entrada 10).
EJEMPLO 11
Se introducen THF (anhidro, 120 g), LiCI (anhidro, 2,12 g, 50 mmol) en el interior de un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 500 mi seco. Se enfría hasta - 10 °C y se añade FeC (anhidro, 1 ,28 g, 7,9 mmol). Se enfría la mezcla hasta -35 °C bajo nitrógeno. Se añade lentamente una solución de MeMgCI (3M, 13,3 mi, 39,9 mmol) en tetrahidrofurano al tiempo que se mantiene la temperatura interna entre -27 °C y -35 °C durante la adición. Tras completar la adición, se añade 5a-pregnano-3,20 diona (10 g, 31 ,6 mmol) de una vez y se agita la mezcla resultante entre -25 °C y -20 °C bajo nitrógeno. Se controla la reacción según HPLC como se muestra a continuación: se toma una alícuota, se inactiva con HCI 3 N y se somete a extracción con acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con NaOH 3 N y agua y se evapora hasta sequedad. Se disuelve el residuo de color blanco en metanol y se analiza según HPLC (Tabla 1 , entradas 11 ).
a Se detectaron cuatro subproductos adicionales desconocidos según HPLC. No se completó la reacción tras 20 h con 30 % de 3,20-diona de material de partida de sobre.
EJEMPLO 12A
Se introducen THF (anhidro, 9,65 kg), LiCI (anhidro, 0,21 kg) en el interior de un reactor de Hastelloy de 50 I purgado con N2. Se agita la mezcla bajo nitrógeno y se enfría hasta -10 °C durante 1 h. Se introduce FeC (anhidro, 0,515 kg) en el interior del reactor con agitación y se enfría la mezcla de reacción hasta -35 °C. Se añade lentamente una solución de MeMgCI (3,0 M, 4,04 kg) en tetrahidrofurano al interior del reactor al tiempo que se mantiene la temperatura interna en -35 °C con agitación. Tras completar la adición, se agita la reacción a -35 °C durante una hora. Se introduce 5a-pregnano-3,20 diona (1 ,00 kg) en el interior del reactor al tiempo que se mantiene la temperatura interna en aproximadamente -35 °C. Tras la adición, se calienta la reacción hasta -21 °C en aproximadamente 1 h y se agita a la misma temperatura durante 1 h. Se introduce lentamente ácido acético glacial (3,36 kg) en el interior del reactor (1 h) y se calienta la mezcla de reacción hasta aproximadamente 25 °C (1 h). Se retira el THF por medio de destilación a vacío con una temperatura de camisa de 35 °C hasta un volumen final de reacción de 7,8 I. Se enfría el residuo hasta aproximadamente 0 °C seguido de la adición lenta de HCI 3 N (13, 86 kg) al tiempo que se mantiene la temperatura interna por debajo de 25 °C. Se agita la mezcla de reacción a 25 °C durante 6 h. Se recoge el sólido de color blanco mediante filtración y se lava la torta filtrante con THF 25 % en agua (peso/peso, 4,89 kg) una vez y con agua (5,0 kg) cuatro veces seguido de un lavado final con THF 25 %/agua (peso/peso, 4,86 kg). Se seca la torta filtrante húmeda a vacío a 50 °C para obtener ganaxolona bruta (0,983 kg) con una pureza de 95,5 % según HPLC (Tabla 2, entrada 1).
EJEMPLO 12B
Se introduce tetrahidrofurano anhidro (THF) (950 g) bajo nitrógeno en un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 2 I equipado con agitación mecánica, un embudo adicional graduado de 500 mi y un termómetro de baja temperatura. Se enfría el matraz en un baño frío hasta aproximadamente 0 °C (temperatura interna), momento en el cual se añade cloruro de litio (anhidro, 21 ,2 g, 0,5001 mol) de una vez. Se agita la mezcla al tiempo que se enfría hasta -10 °C y se añadió cloruro férrico (anhidro, 51 ,3 g, 0,3165 mol) de una vez. Se agita la mezcla para disolver los sólidos al tiempo que se enfría hasta -30 °C. Se añade lentamente cloruro de metilmagnesio (3M, 394,2 g, 1 ,171 mol) en tetrahidrofurano por medio del embudo de adición manteniendo la temperatura interna entre -30 °C y -25 °C. Se añade de una vez 5a-pregnano-3,20-diona (100 g, 0,3165 mol) y se agita la mezcla de reacción entre -25 y -20 °C bajo nitrógeno hasta completar (5h) (< 3 % de área en HPLC). Tras completar la reacción, se añade ácido acético (320 mi). Se agita la mezcla hasta que se forma una solución. Se retira el THF a vacío para obtener una suspensión (1016 g), que se agita en HCI 3 N (1250 mi) durante 6 h. Se enfría la suspensión resultante en un baño de agua con hielo durante 2 h y se filtra a vacío. Se lava la torta húmeda con una solución fría de THF 20 % en agua (volumen/volumen, 100 mi) y agua (200 mi x 3) para obtener ganaxolona bruta en forma de sólido de color blanco (144 g) de 97,33 % de pureza según HPLC (Tabla 2, entrada 4).
EJEMPLO 12C
Se introducen THF (anhidro, 106 mi), LiCI (anhidro, 2,1 g, 0,050 mol) y FeCI3 (anhidro, 5,1 g, 0,0317 mol) en el interior de un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 250 mi seco. Se agita la mezcla bajo nitrógeno al tiempo que se enfría hasta aproximadamente -25 °C. Se añade 5a-pregnano-3,20-diona como material de
partida (10 g, 0,0316 mol) de una vez y se agita la suspensión resultante durante 5 minutos. Se añade lentamente MeMgCI de Grignard (3M, 39 mi, 0,117 mol) en tetrahidrofurano al tiempo que se mantiene la temperatura interna entre -25 °C y -20 °C. Tras la adición, se agita la mezcla de reacción de color marrón oscuro bajo nitrógeno a la misma temperatura durante la noche. El análisis de HPLC muestra que la reacción se había completado, siendo diona menor que 1 ,37 % y ganaxolona de 92,71 %·
Se interrumpe la reacción mediante la adición de ácido acético (32 mi). Se agita la mezcla de color marrón oscuro al tiempo que se calienta para obtener una solución de color marrón claro. Se concentra la solución por medio de evaporador rotatorio para obtener un residuo verdoso (82 g), que se agita con HCI 3 N (125 mi) a temperatura ambiente durante 16 h. Se filtra la suspensión a vacío. Se lava la torta filtrante con agua (50 mi x 2) y se seca mediante succión. Se disuelve ganaxolona bruta en THF (100 mi) a temperatura ambiente. Se clarifica la solución mediante filtración a través de un filtro de membrana de 0,45 µ??. Se concentra el filtrado por medio de destilación a presión atmosférica con el fin de retirar la mayoría de THF (aproximadamente 70 %). Al tiempo que se mantenía a reflujo, se añade agua (150 mi). Se agita la suspensión de color blanco a reflujo durante 10 minutos. Posteriormente se enfría en un baño de agua con hielo durante 1 h. Se recoge el sólido por medio de filtración, se lava con agua y se seca por medio de succión.
Se suspende el sólido húmedo en acetato de etilo (50 mi) a 70 °C durante 8 h y se enfría en un baño de agua con hielo durante 1 h. Se filtra el sólido y se lava con acetato de etilo frío (10 mi). Tras secar a 50 °C a vacío, se obtiene ganaxolona purificada (8,3 g, 79% de rendimiento). Pureza: 99,59 % por HPLC.
EJEMPLO 13A. PURIFICACIÓN DE GANAXOLONA BRUTA
Se suspende la ganaxolona bruta del Ejemplo 12A (20 g) en acetato de etilo (120 mi) a 70 °C durante 18 h. Se retira la suspensión bruta del calor y se enfría en un baño de agua con hielo durante 1 hora. Se recoge el producto mediante filtración, se lava con 20 mi de una mezcla de 2-propanol/agua (1 :1 , volumen/volumen) y se seca para obtener 16,6 g de ganaxolona. La pureza de la ganaxolona purificada es de 99,71 % siendo la impureza de reacción sencilla más grande de 0,07 % (Tabla 2, entrada 2).
EJEMPLO 13B. GANAXOLONA PURIFICADA
Se disuelve la ganaxolona purificada obtenida por medio del procedimiento que se proporciona en el Ejemplo 13A (100 g) en THF caliente (700 mi). Se clarifica la solución al tiempo que se somete a filtración en caliente a través de un filtro de 0,45 µ?? (para retirar los materiales insolubles). Se concentra la solución para retirar aproximadamente 370 mi de THF y se calienta el residuo a reflujo para obtener una solución transparente. Mientras que se encuentra a reflujo, se añade lentamente agua (450 mi) para inducir la precipitación. Se retira el calor y se agita la reacción a 25 °C durante 2 h. Se agita más la reacción a 0 °C durante 2 h. Se recoge el sólido por medio de filtración y se seca para obtener 96 g de ganaxolona con una pureza de 97,2 %. Se purifica una parte de la ganaxolona anterior (20 g) mediante agitación en acetato de etilo (100 mi) a 70 °C durante 19 h. Se enfría la ganaxolona y se agita a aproximadamente 5 °C durante 2 h y se filtra. Tras secar, se obtiene ganaxolona (17 g) con una pureza de 99,83 % y la impureza sencilla de reacción más grande presente es de 0,07 % (Tabla 2, entrada 3).
EJEMPLO 13C
Se agita la ganaxolona bruta húmeda (140 g) del Ejemplo 12B en una mezcla de acetato de etilo (630 mi) y 2-propanol (70 mi) a 55 °C durante 8 h y se enfría a temperatura ambiente y posteriormente se enfría en un baño de agua con hielo durante 2 h. Se filtra la suspensión a vacío, se lava con 50 mi de mezcla fría de acetato de etilo/2-propanol/agua (9:1 :0,7, volumen/volumen/volumen) y se seca en un horno de vacío a 60 °C hasta peso constante (76,2 g, 74,4 % de rendimiento). La pureza es de 99,81 % y ninguna impureza sencilla es mayor del 0,1 % por HPLC (Tabla 2, entrada 5).
EJEMPLO 13D
Se disuelve ganaxolona bruta (9 g) con un perfil de pureza que se muestra en la Tabla 2 entrada 6, preparada por medio de un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 12A, en una mezcla de acetato de etilo (27 mi) y 2-propanol (63 mi) a reflujo. Se añade agua pura (45 mi) y se agita la suspensión resultante a reflujo durante 10 minutos. Se retira el calentamiento y se enfría la suspensión en un baño de agua fría durante 1 hora. Se recoge el sólido por medio de filtración. Se lava la torta húmeda con 40 mi de mezcla de 2-propanol/agua (1/2, volumen/volumen) y se seca a 60 °C a vacío durante 63 horas para obtener 7,78 g de ganaxolona purificada. Su pureza es de 99,69 %, siendo la impureza sencilla más grande de 0,08 % (Tabla 2, entrada 7).
EJEMPLO 13E
Se prepara ganaxolona bruta con un perfil de pureza como en el que se muestra en la Tabla 2 entrada 8, por medio de un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 12A exceptuando que se añade FeCI3. Se disuelve el material bruto (30 g) en tetrahidrofurano (210 mi) a reflujo. Se filtra en calienta la solución a través de un papel de filtro para retirar los materiales insolubles. Se concentra el filtrado
transparente a vacío hasta que queda aproximadamente 100 g de tetrahidrofurano. Se calienta la suspensión a reflujo hasta solución. Se añade agua (135 g) lentamente a reflujo. Se agita la suspensión de color blanco a reflujo durante 30 minutos y se retira el calor. Se enfría la suspensión hasta temperatura ambiente y se enfría más en un baño de agua con hielo durante 1 hora. Se recoge el sólido por medio de filtración y se seca a 50 °C a vacío durante la noche para dar lugar a 28,5 g de producto.
Se agita el sólido anterior (28,5 g) en acetato de etilo (285 mi) a 70 °C durante 4 h. Se agita el sólido a temperatura ambiente durante 2 h y se enfría en un baño de agua con hielo durante 2 h. Se recoge el sólido mediante filtración, se lava con acetato de etilo frío (10 mi) y se seca a 50 °C a vacío durante la noche para obtener 21 ,5 g de producto. Se agita este material dos veces adicionales en acetato de etilo (5 ml/g de sólido, 4 horas de agitación) a 70 °C seguido de enfriamiento hasta 10 °C y se filtra para dar lugar a 17,5 g (58,3 % de rendimiento) de ganaxolona purificada. Su pureza es de 99,86 % siendo la impureza sencilla más grande de 0,06 % (Tabla 2, entrada 9).
Tabla 2. Perfiles de ureza de lotes de anaxolona antes des ués de las urificaciones
* Remanente de 5a-pregnano-3,20-diona; ** Probablemente formado por medio de metilación de carbonilo C20 de pregnanolona; *** Producto de deshidrataci de 20-OH de impureza 4: UP: Producto desconocido; ND: No detectado.
EJEMPLO 14
Se hace reaccionar 5a-pregnano-3,20-diona (10 g) con un reactivo obtenido por medio de reacción de FeC (5,2 g) y MeMgCI (4 equivalentes, basado en FeCb) en tetrahidrofurano anhidro (200 mi) a -25 °C durante 3 h. La reacción se interrumpe con ácido acético (32 mi). Se concentra la mezcla de reacción a vacío y se agita el residuo con HCI 3 N durante 6 h. Se recoge el sólido por medio de filtración, se lava con agua y se seca a 50 °C a vacío para obtener ganaxolona bruta. Se disuelve el producto bruto en THF (33 mi) a reflujo y se filtra en caliente. Se añade agua (45 mi) al filtrado para obtener una suspensión, que se recoge por medio de filtración, se lava con agua y se seca. Se suspende el producto seco en acetato de etilo (50 mi) a 70 °C durante 19 h. Se enfría la suspensión hasta 0 °C y se filtra, se lava con acetato de etilo frío y se seca para obtener ganaxolona.
EJEMPLO 15
Se hace reaccionar 5a-pregnano-3,20-diona (10 g) con un reactivo obtenido por medio de reacción de FeCI3 (5,2 g) y MeMgCI (4 equivalentes, basado en FeCb) en dioxano (anhidro, 200 mi) a -25 °C durante 5 h. Se interrumpe la reacción con ácido acético (32 mi). Se concentra la mezcla de reacción a vacío y se agita el residuo con HCI 3 N durante 6 h. Se recoge el sólido por medio de filtración, se lava con agua y se seca a 50 °C a vacío para obtener ganaxolona bruta. El producto bruto se disuelve en THF (33 mi) a reflujo y se filtra en caliente. Se añade agua (45 mi) para obtener una suspensión, que se recoge por medio de filtración, se lava con agua y se seca. Se suspende el producto seco en acetato de etilo (50 mi) a 70 °C durante 19 h. Se enfría la suspensión hasta 0 °C y se filtra y se lava con acetato de etilo frío. Se repite la etapa de suspensión con acetato de etilo una vez más para obtener ganaxolona purificada.
EJEMPLO 16
Se hace reaccionar 5 -pregnano-3,20-diona (10 g) con un reactivo obtenido por medio de reacción de FeC (5,2 g) y MeMgCI (4 equivalentes, basado en FeC ) en t- butil metil éter (anhidro, 200 mi) a -25 °C durante 3 h. Se interrumpe la reacción con ácido acético (32 mi). Se concentra la mezcla de reacción a vacío y se agita el residuo con HCI 3 N durante 6 h. Se recoge el sólido por medio de filtración, se lava con agua y se seca a 50 °C a vacío para obtener ganaxolona bruta. Se disuelve el producto bruto en THF (33 mi) a reflujo y se filtra en caliente. Al filtrado se le añade agua (45 mi), obteniendo una suspensión, que se recoge por filtración, se lava con agua y se seca. Se suspende el producto seco en acetato de etilo (50 mi) a 70 °C durante 19 h. Se enfría la suspensión hasta 0 °C y se filtra. Se repite la etapa de suspensión con acetato de etilo una segunda vez para obtener ganaxolona purificada.
EJEMPLO 17
Se hace reaccionar cloruro ferroso (4 g) con MeMgCI (3 equivalentes, basado en FeCl2) en THF (anhidro, 200 mi) a -25 °C bajo nitrógeno. Se añade 5ot-pregnano- 3,20-diona (10 g) a esta mezcla. Se agita la mezcla a -25 °C durante 4 h y se interrumpe la reacción con ácido acético (32 mi). Se concentra la mezcla de reacción a vacío y se agita el residuo con HCI 3 N (200 mi) durante 6 h. Se recoge el sólido por medio de filtración, se lava con agua y se seca. Se disuelve el producto bruto en THF (33 mi) a reflujo y se filtra en caliente. El filtrado se mezcla con agua (45 mi) y el sólido se recoge por medio de filtración, se lava con agua y se seca. Se suspende adicionalmente el producto seco en acetato de etilo (50 mi) a 70 °C durante 19 h. Se enfría hasta 5 °C y se filtra, se lava con acetato de etilo frío y seca para obtener ganaxolona.
EJEMPLO 18
Se hace reaccionar cloruro ferroso (4 g) con MeLi (3 equivalentes, basado en FeCfe) en tolueno (anhidro, 200 mi) a -25 °C bajo nitrógeno. Se añade 5a-pregnano-3,20-diona (10 g) a esta mezcla. Se agita la mezcla a -25 °C durante 5 h. Se interrumpe la reacción añadiendo ácido acético (32 mi). Se concentra la mezcla de reacción a vacío y se agita el residuo con HCI 3 N (200 mi) durante 6 h. Se recoge el sólido por medio de filtración, se lava con agua y se seca. Se disuelve el producto bruto en THF (33 mi) a reflujo y se filtra en caliente. Se mezcla el filtrado con agua (45 mi) y se recoge el sólido por medio de filtración, se lava con agua y se seca. Se suspende el producto seco en acetato de etilo (50 mi) a 70 °C durante 8 h. Se enfría hasta 5 °C y se filtra, se lava con acetato de etilo frío y seca para obtener ganaxolona.
Claims (22)
1. Un procedimiento de fabricación de 3a-hidroxi, 3p-metil-5a-pregnano-20-ona (ganaxolona), caracterizado porque comprende los pasos de: hacer reaccionar 5a-pregnano-3,20-diona (Diona 2); con un agente metilante organometálico en un disolvente inerte y obtener de este modo ganaxolona, en el que la pureza de ganaxolona es mayor del 80 por ciento del área según HPLC.
2. Un procedimiento de fabricación de 3cc-hidrox¡, 3p-metil-5a-pregnano- 20-ona (ganaxolona), caracterizado porque comprende los pasos de: hacer reaccionar 5a-pregnano-3,20-diona (Diona 2); con un agente metilante organometálico en un disolvente inerte para proporcionar ganaxolona, en el que el rendimiento de ganaxolona es mayor del 80 por ciento.
3. Un procedimiento para obtener 3 -hidroxi, 3ß -metil-5a-pregnano-20-ona sustancialmente libre de impurezas de reacción, caracterizado porque comprende los pasos de: hacer reaccionar 5a-pregnano-3,20-diona; con un agente metilante organometálico en un disolvente inerte; y obtener de este modo ganaxolona en el que la ganaxolona obtenida contiene menos del 2 por ciento de área según HPLC de cualquier impureza de reacción.
4. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque comprende además el paso de calentar la ganaxolona obtenida en un disolvente orgánico con el fin de obtener ganaxolona purificada, en el que la ganaxolona purificada contiene menos del 0,1 por ciento de área según HPLC de cualquier impureza de reacción.
5. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque la ganaxolona obtenida contiene menos del 0,1 por ciento de área según HPLC de una impureza de fórmula
6. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado proque la ganaxolona obtenida contiene menos del 0,1 % de área según HPLC de una impureza de la fórmula:
7. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque la ganaxolona obtenida contiene menos del 0,5 % de área según HPLC de una impureza de fórmula:
8. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque el disolvente inerte es acetato de etilo y la cantidad de acetato de etilo utilizada es 4-15 veces el peso de la ganaxolona a purificar.
9. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porrque comprende además el paso de calentar la ganaxolona obtenida en un disolvente orgánico en el que ganaxolona obtenida es mayor del 99 por ciento de pureza por HPLC.
10. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque comprende además el paso de calentar la ganaxolona obtenida en un disolvente orgánico en el que el % de rendimiento de ganaxolona purificada obtenida es mayor del 55 %.
1 1. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque comprende además el paso de añadir de aproximadamente 2 a aproximadamente 4 equivalentes de haluro de metil magnesio o metil litio a una solución de haluro férrico anhidro o haluro ferroso anhidro en un disolvente orgánico, y de este modo formar el(los) agente(s) metilante(s) organometálico(s).
12. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque comprende además el paso de añadir de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 4 equivalentes de cloruro de litio (basado en FeCb) al haluro de hierro al disolvente inerte antes de añadir el agente metilante organometálico.
13. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque comprende además el paso de generar el agente metilante organometálico mediante la adición de aproximadamente 1 equivalente de haluro de metilmagnesio o metillitio a una solución de cloruro de tri(alcoxi C^-Cz) titanio en un disolvente orgánico y de este modo generar el agente metilante organometálico.
14. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque el agente metilante organometálico es dimetil hierro (Me2Fe), metil trietoxi titanio, metilcloro dietoxi titanio ((CH3)CI(CH3CH20)2Ti), metil triclorotitanio (CH3CI3Ti), tetrametiltitanio ((CH3)4T¡), dimetil dicloro titanio ((CH3)2CI2Ti), trimetil clorotitanio ((CH3)3CITi) o cloruro de metil hierro (CH3FeCI).
15. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque el agente metilante organometálico es un complejo de ato que contiene un anión de (Me)3Fe" y bien litio o bien MgX, como el catión, en el que X es un haluro.
16. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque comprende además el paso de añadir aproximadamente 1 equivalente de haluro de metilmagnesio o metillitio a una solución de dicloruro de di(alcoxi Ci-C3) titanio anhidro en un disolvente orgánico y generar de este modo el agente metilante organometálico.
17. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque comprende además el paso de añadir de aproximadamente 1 a aproximadamente 4 equivalentes de haluro de metil magnesio o metillitio a una solución de TiCU en un disolvente orgánico y de este modo generar el agente metilante organometálico.
18. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque el disolvente inerte es tetrahidrofurano, glime, t-butil metil éter, 1,4-dioxano, dimetoxietano, o dietil éter.
19. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque se utiliza cloruro de metilmagnesio para generar el agente metilante.
20. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque se utiliza metillitio para generar el agente metilante.
21. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque se mantiene el disolvente inerte a una temperatura de aproximadamente -40 °C a aproximadamente 35 °C durante la reacción.
22. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque el disolvente inerte es tetrahidrofurano y la temperatura del disolvente inerte se mantiene en menos de aproximadamente -15 °C durante la reacción.
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