CN113354681A - L-络氨酸衍生物不对称催化合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及L‑络氨酸衍生物不对称催化合成方法，其包括以下步骤：
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，特别涉及L-络氨酸衍生物不对称催化合成方法。
背景技术
L-络氨酸衍生物为重要的中间体，其广泛应用于药物分子的合成或细胞培养基的制备中，其中，络氨酸磷酸盐具有较优的稳定性和溶解性，广泛应用于细胞培养基中。目前常用的生产络氨酸磷酸盐的方法如下：
该方法具有以下缺点：1)1倍量的酪氨酸需要4倍(重量比)的磷酸和3陪(重量比)的五氧化二磷，酸和五氧化二磷的用量较大，成本较高；2)反应需要在高温下进行，浓酸条件，对设备的要求较高；3)反应后需要大量水水解，产生大量废酸；4)需要大量的碱中和酸，产生高浓度无机盐，环保效应较差。因此，急需开发一种操作简单、成本较低的络氨酸衍生物的制备方法。
发明内容
基于此，有必要提供一种操作简单、成本较低的L-络氨酸衍生物的制备方法。
一种L-络氨酸衍生物的制备方法，包括以下步骤：
将式(II)所示化合物和式(III)所示化合物在式(A)所示催化剂的催化下进行反应，并水解，制得式(I)所示化合物；
其中，M为卤素；
R1、R2、R3各自独立地选自：C1-6烷基；
X、Y各自独立地选自：-H或金属阳离子；
L为卤素；
R4、R5各自独立地选自C1-4烷基；或R4、R5和与R4、R5相连的N一起形成
在其中一实施例中，所述式(III)所示化合物具有以下结构：
所述式(I)所示化合物具有以下结构：
在其中一实施例中，式(A)所示催化剂为具有以下结构的化合物：
在其中一实施例中，制备所述式(I)所示化合物的步骤包括以下步骤：
将式(II)所示化合物、式(III)所示化合物、式(A)所示催化剂、第一溶剂和碱混合，进行反应，得到第一产物；
将所述第一产物进行水解反应，制得所述式(I)所示化合物。
在其中一实施例中，制备所述式(I)所示化合物的步骤包括以下步骤：
将式(II)所示化合物和式(A)所示催化剂溶于第一溶剂中，在温度为-5℃-5℃的条件下，滴加式(III)所示化合物的溶液和碱的水溶液，滴加完毕后，继续进行反应，反应完成后，将反应液倒入水中，并萃取，收集有机相，浓缩，得到第一粗品；
将所述第一粗品溶于第二溶剂中，缓慢滴加三甲基溴硅烷，滴加完毕后，在温度为10℃-45℃的条件下进行反应，反应完全后除去溶剂，制得第二粗品；
将所述第二粗品进行水解反应，制得式(I)所示化合物。
在其中一实施例中，所述式(II)所示化合物和式(III)所示化合物的摩尔比为1：(1.01-1.1)。
在其中一实施例中，所述式(A)所示催化剂的添加量为原料总添加量的0.1mol％-5mol％。
在其中一实施例中，所述第一溶剂为甲苯。
在其中一实施例中，所述第二溶剂为二氯甲烷和乙腈中的一种或多种。
在其中一实施例中，将所述第二粗品进行水解反应的步骤前还包括以下步骤：
将所述第二粗品和第三溶剂混合，搅拌，然后除去溶剂；其中，所述第三溶剂为醇溶剂或水醚混合溶剂。
在其中一实施例中，将所述第二粗品进行水解反应的步骤包括以下步骤：
将所述第二粗品和4-6N的盐酸水溶液混合，回流条件下反应；
降温至55℃-60℃，加入正丁醇，继续降温至10℃以下，有固体析出，收集固体；
依次采用水、醇溶剂、甲基叔丁基醚洗涤所述固体，干燥，制得式(I)所示化合物。
本发明具有以下有益效果：
1)本发明的方法采用式(II)所示化合物和式(III)所示化合物为原料，以式(A)所示化合物为催化剂，能够获得高立体选择性、高产率的L-络氨酸磷酸或磷酸盐；且该反应的反应条件温和，无需采用磷酸等高浓度的酸进行反应，避免了传统技术中高浓度磷酸所导致的一系列问题，具有较高的安全性和环保性。
2)本发明的方法能够实现一锅反应制备目标产物，提高操作便利性，且后处理简单，仅需简单地溶剂洗涤、过滤或重结晶等即可获得高纯度的目标产物，有效地避免了手性拆分、柱分离或酶催化等手段，有效地降低了生产成本。
3)本发明的方法中，所采用的催化剂用量低，且式(A)所示催化剂为相转移催化剂，能够回收再利用，且无重金属残留，故可以降低生产成本和提高产品的安全性。
具体实施方式
为了便于理解本发明，下面将对本发明进行更全面的描述，并给出了本发明的较佳实施例。但是，本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。相反地，提供这些实施例的目的是使对本发明的公开内容的理解更加透彻全面。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。
术语
除非另外说明或存在矛盾之处，本文中使用的术语或短语具有以下含义：
术语“烷基”是指包含伯(正)碳原子、或仲碳原子、或叔碳原子、或季碳原子、或其组合的饱和烃。包含该术语的短语，例如，“C1-6烷基”是指包含1～6个碳原子的烷基，每次出现时，可以互相独立地为C1烷基、C2烷基、C3烷基、C4烷基、C5烷基或C6烷基。合适的实例包括但不限于：甲基(Me、-CH3)、乙基(Et、-CH2CH3)、1-丙基(n-Pr、n-丙基、-CH2CH2CH3)、2-丙基(i-Pr、i-丙基、-CH(CH3)2)、1-丁基(n-Bu、n-丁基、-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基-1-丙基(i-Bu、i-丁基、-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(s-Bu、s-丁基、-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基(t-Bu、t-丁基、-C(CH3)3)、1-戊基(n-戊基、-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3。
“卤素”或“卤基”是指F、Cl、Br或I。
本发明中，取代基相连的单键贯穿相应的环，表述该取代基可与环的任选位置连接，例如
中R与吡啶环的任一可取代位点相连。
详细解释
本发明一实施方式提供了一种L-络氨酸衍生物的制备方法，包括以下步骤：
S10：将式(II)所示化合物和式(III)所示化合物在式(A)所示催化剂的催化下进行反应，并水解，制得式(I)所示化合物；
其中，M为卤素；
R1、R2、R3各自独立地选自：C1-6烷基；
X、Y各自独立地选自：-H或金属阳离子；
L为卤素；
R4、R5各自独立地选自C1-4烷基；或R4、R5和与R4、R5相连的N一起形成
在一些实施例中，R1、R2、R3各自独立地选自C1-4烷基；进一步地，R1、R2、R3各自独立地选自选自：甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-甲基-1-丙基、2-丁基或叔丁基。进一步地，R1为叔丁基；更进一步地，R2、R3为乙基。采用上述基团，原料成本较低，且产物产率较高。
在一些实施例中，M为溴。
在一些实施例中，L为溴。
在一些实施例中，R4、R5各自独立地选自C1-4烷基；进一步地，R4、R5各自独立地选自甲基或丁基；更进一步地，R4、R5各自独立地选自正丁基。
在一些实施例中，X、Y各自独立地选自-H、Na+、K+或1/2Mg2+。
在一些实施例中，式(A)所示催化剂为具有以下结构的化合物：
在一些实施例中，式(III)所示化合物具有以下结构：
在一些实施例中，式(I)所示化合物具有以下结构：
上述结构中各基团定义如上所示，在此不再进行赘述。
在一些实施例中，步骤S10包括以下步骤：
S110：将式(II)所示化合物、式(III)所示化合物、式(A)所示催化剂、第一溶剂和碱混合，进行反应，得到第一产物；
其中，式(II)所示化合物、式(III)所示化合物、式(A)所示催化剂如上所述，在此不进行赘述。
进一步地，步骤S110包括以下步骤：
S111：将式(II)所示化合物和式(A)所示催化剂溶于第一溶剂中，在温度为-5℃-5℃(优选0℃)的条件下，滴加式(III)所示化合物的溶液和碱的水溶液，滴加完毕后，继续进行反应，反应完成后，将反应液倒入水中，并萃取，收集有机相，浓缩，得到第一粗品。
在一些实施例中，步骤S111中，第一溶剂为甲苯；进一步地，每1mmol式(II)所示化合物加入0.5-5mL溶剂。
在一些实施例中，步骤S111中，式(II)所示化合物和式(III)所示化合物的摩尔比为1：(1.01-1.1)；进一步地，式(II)所示化合物和式(III)所示化合物的摩尔比为1：1.05；以保证产率的基础上，降低后处理的难度。
在一些实施例中，式(A)所示催化剂的添加量为0.1mol％-5mol％；进一步地，式(A)所示催化剂的添加量为0.8mol％-1.2mol％。该催化剂在本发明的底物下具有较高的催化效率，故催化剂的添加量较低，能够降低生产成本，且式(A)所示催化剂为相转移催化剂，能够回收利用，进一步降低生产成本。
在一些实施例中，步骤S111中，反应温度为-5℃-5℃；更进一步地，反应温度为0℃。
在一些实施例中，碱的水溶液为氢氧化钾水溶液和/或氢氧化钠水溶液；进一步地，碱的水溶液为质量百分浓度的30％-60％的氢氧化钾水溶液和/或氢氧化钠水溶液。
在一些实施例中，步骤S111的整个过程在惰性气体的氛围下进行。
S112：将第一粗品溶于第二溶剂中，缓慢滴加三烷基溴硅烷，滴加完毕后，在温度为10℃-45℃(优选25℃-35℃)的条件下进行反应，反应完全后除去溶剂，制得第二粗品；
在一些实施例中，步骤S112中，三烷基溴硅烷为三甲基溴硅烷。
在一些实施例中，步骤S112中，三烷基溴硅烷的添加量为8-12当量。
在一些实施例中，步骤S112中，在温度为10℃-45℃的条件下进行反应20h-28h。
在一些实施例中，步骤S112中，第二溶剂为二氯甲烷和乙腈中的一种或多种。
S113：将第二粗品和第三溶剂混合，搅拌，然后除去溶剂，制得第三粗品；其中，第三溶剂为醇溶剂或水醚混合溶剂。
可理解的，当无需进行步骤S113时，可以省略该步骤。
在一些实施例中，第三溶剂为甲醇或水醚混合溶剂；进一步地，水醚混合溶剂为水和乙醚以体积比为(0.8-1.2)：1混合而成的混合溶剂。
S120：将第一产物进行水解反应，制得式(I)所示化合物。
可理解的，当进行了步骤S111和步骤S112，则步骤S120中的第一产物为步骤S112中获得的第二粗品；当进行了步骤S111、步骤S112和步骤S113，则步骤S120中的第一产物为经步骤S113中的第三粗品。
在一些实施例中，采用酸的水溶液进行水解反应，进一步地，酸的水溶液为盐酸水溶液；进一步地，酸为4N-8N的盐酸水溶液。
在一些实施例中，步骤S120包括以下步骤:
S121：将第一产物和4-6N的盐酸水溶液混合，回流条件下反应预定时间；
S122：降温至55℃-60℃，加入正丁醇，继续降温至10℃以下(优选5℃)，有固体析出，收集固体；
S123：依次采用水、醇溶剂(优选乙醇)、甲基叔丁基醚洗涤固体，干燥，制得式(I)所示化合物。
通过采用上述方法能够在酸解的同时进行重结晶处理，重结晶处理后再依次采用水、醇溶剂、甲基叔丁基醚处理，可以保证产率的基础上，使目标产物具有较高的纯度，而避免柱分离等复杂的纯化方法，降低操作难度，降低生产成本。
下面列举具体实施例来对本发明进行说明。
实施例1
在0℃及氩气保护条件下,向N-二苯基甲亚基甘氨酸叔丁酯1(2.95g,10mmol)和手性相转移催化剂(0.1mmol)的甲苯(10mL)混合液中，逐滴滴加4-溴甲基苯基二乙基磷酸酯(3.39mg,10.5mmol)的甲苯(10mL)溶液和50％的KOH水溶液(10mL)，并在剧烈搅拌下进行催化反应。反应完成后,将反应混合物倒入水中，用二氯甲烷萃取，减压浓缩后，在氮气保护下，向溶有粗产物的二氯甲烷(20mL)溶液中(0℃，或室温)，缓慢滴加三甲基溴硅烷(13.2mL,100mmol,10equv)，滴加完毕后，在室温下搅拌反应24小时，减压除去有机溶剂。向体系中加入甲醇(20mL)，剧烈搅拌30分钟，浓缩除去溶剂后，粗产品在6N的盐酸(10mL)中回流水解30分钟后，在60℃时缓慢加入正丁醇。继续缓慢降温至大约5℃，析出来的粗产品分别经水、乙醇、甲基叔丁基醚洗涤，真空干燥后得白色固体目标物(2.0g，总收率为77％；dr>99:1)。H-NMR(CD3OD,400MHz):2.94(dd,1H),3.13(dd,1H),3.79(dd,1H),7.08-7.18(m,4H)。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (10)
1.一种L-络氨酸衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将式(II)所示化合物和式(III)所示化合物在式(A)所示催化剂的催化下进行反应，并水解，制备式(I)所示化合物；
其中，M为卤素；
R1、R2、R3各自独立地选自：C1-6烷基；
X、Y各自独立地选自：-H或金属阳离子；
L为卤素；
R4、R5各自独立地选自C1-4烷基；或R4、R5和与R4、R5相连的N一起形成
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述式(III)所示化合物具有以下结构：
所述式(I)所示化合物具有以下结构：
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，R1为叔丁基；
R2和R3为乙基；
X、Y各自独立地选自-H、Na+、K+或1/2Mg2+。
4.根据权利要求1-3任一项所述的制备方法，其特征在于，所述式(A)所示催化剂为具有以下结构的化合物：
5.根据权利要求1-3任一项所述的制备方法，其特征在于，制备所述式(I)所示化合物的步骤包括以下步骤：
将式(II)所示化合物、式(III)所示化合物、式(A)所示催化剂、第一溶剂和碱混合，进行反应，得到第一产物；
将所述第一产物进行水解反应，制得所述式(I)所示化合物。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，制备所述式(I)所示化合物的步骤包括以下步骤：
将式(II)所示化合物和式(A)所示催化剂溶于第一溶剂中，在温度为-5℃～5℃的条件下，滴加式(III)所示化合物的溶液和碱的水溶液，滴加完毕后，继续进行反应，反应完成后，将反应液倒入水中，并萃取，收集有机相，浓缩，得到第一粗品；
将所述第一粗品溶于第二溶剂中，缓慢滴加三甲基溴硅烷，滴加完毕后，在温度为10℃～45℃的条件下进行反应，反应完全后除去溶剂，制得第二粗品；
将所述第二粗品进行水解反应，制得式(I)所示化合物。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述式(II)所示化合物和式(III)所示化合物的摩尔比为1：(1.01-1.1)；和/或
所述式(A)所示催化剂的添加量为原料总添加量的0.1mol％-5mol％。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述第一溶剂为甲苯；
所述第二溶剂为二氯甲烷和乙腈中的一种或多种。
9.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，将所述第二粗品进行水解反应的步骤前还包括以下步骤：
将所述第二粗品和第三溶剂混合，搅拌，然后除去溶剂；其中，所述第三溶剂为醇溶剂或水醚混合溶剂。
10.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，将所述第二粗品进行水解反应的步骤包括以下步骤：
将所述第二粗品和4-6N的盐酸水溶液混合，回流条件下反应；
降温至55℃-60℃，加入正丁醇，继续降温至10℃以下，有固体析出，收集固体；
依次采用水、醇溶剂、甲基叔丁基醚洗涤所述固体，干燥，制得式(I)所示化合物。
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