CN111574328B - 一种经济实用的2，2’-联苯酚类化合物的拆分方法 - Google Patents

一种经济实用的2，2’-联苯酚类化合物的拆分方法 Download PDF

Info

Publication number
CN111574328B
CN111574328B CN202010361044.2A CN202010361044A CN111574328B CN 111574328 B CN111574328 B CN 111574328B CN 202010361044 A CN202010361044 A CN 202010361044A CN 111574328 B CN111574328 B CN 111574328B
Authority
CN
China
Prior art keywords
butyl
dibromo
dimethyl
biphenol
tert
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202010361044.2A
Other languages
English (en)
Other versions
CN111574328A (zh
Inventor
刘艳
柯翠连
徐伟平
徐亮
蔡祥
丸岡啓二
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Foshan Yiansai Pharmaceutical Technology Co ltd
Guangdong University of Technology
Original Assignee
Foshan Yiansai Pharmaceutical Technology Co ltd
Guangdong University of Technology
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Foshan Yiansai Pharmaceutical Technology Co ltd, Guangdong University of Technology filed Critical Foshan Yiansai Pharmaceutical Technology Co ltd
Priority to CN202010361044.2A priority Critical patent/CN111574328B/zh
Publication of CN111574328A publication Critical patent/CN111574328A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN111574328B publication Critical patent/CN111574328B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C37/001—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by modification in a side chain
    • C07C37/002—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by modification in a side chain by transformation of a functional group, e.g. oxo, carboxyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B57/00—Separation of optically-active compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/14—Preparation of carboxylic acid esters from carboxylic acid halides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/48—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C67/52—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by change in the physical state, e.g. crystallisation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/48—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C67/56—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by solid-liquid treatment; by chemisorption
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明公开了一种2,2'‑联苯酚类化合物的拆分方法。包括将消旋体6,6'‑二甲基‑3,3'‑二叔丁基‑5,5'–二溴‑2,2'‑联苯酚、氢化钠溶于四氢呋喃中，在室温条件下，与(R)‑2‑甲氧基苯乙酰氯反应完成后分离提纯得到产率为49％，非对映异构体选择性大于99％的单酯化产物，产率为32％，非对映异构体选择性大于99％的双酯化产物。所得的单酯化产物或双酯化产物分别与四氢铝锂溶于四氢呋喃中，在0℃至室温条件下，反应后提纯得到产率均为96％，对映异构体选择性大于99％的2,2'‑联苯酚类化合物。本发明提供的拆分方法，操作简单，条件温和，产率高。

Description

一种经济实用的2，2’-联苯酚类化合物的拆分方法
技术领域
本发明属于合成化学技术领域，更具体地，涉及一种经济实用的2,2'-联苯酚类化合物的拆分方法。
背景技术
联苯类化合物是一类不含手性中心，但具有C2对称轴的阻转异构化合物。其化学性质与联萘类化合物高度相似性：轴对称性、刚性、手性构型的高度稳定性和高反应位点修饰性等。利用其优异的化学性质，Maruoka小组以手性联苯类化合物[(S)-6,6'-二甲基-3,3'-二叔丁基-5,5'–二溴-2,2'-联苯酚]为重要前体合成出一系列联苯类手性季铵盐相转移催化剂。这些联苯类手性季铵盐相转移催化剂运用到以N-二苯亚甲基甘氨酸叔丁酯为底物与不同的烷基类化合物反应(不对称烷基化反应)中，获得高产率和高选择性的N-二苯亚甲基甘氨酸叔丁酯烷基化产物。Maruoka小组早期对联苯类衍生物(6,6'-二甲基-3,3'-二叔丁基-5,5'–二溴-2,2'-联苯酚)进行了手性拆分,以(R,R)-二苯基乙二胺为拆分剂,通过与轴手性的联苯酚消旋体进行成盐反应对其进行了化学拆分,拆分后的单一联苯衍生物的对映体过量值(ee值)>99％,然而,(R,R)-二苯基乙二胺作为拆分剂价格昂贵,不利于工业化生产。因此,为了获得光学纯的联苯类催化剂骨架,急需开发更加实用的拆分方法。
发明内容
本发明提供了一种基于廉价易得的(R)-2-甲氧基苯乙酸为拆分剂的2,2'-联苯酚类化合物的化学拆分方法，操作简单，条件温和，并能达到较好的产率和高的立体选择性。
本发明以消旋体6,6'-二甲基-3,3'-二叔丁基-5,5'–二溴-2,2'-联苯酚和(R)-2-甲氧基苯乙酰氯、氢化钠为原料，在无水四氢呋喃和室温条件下，生成单酯化产物和双酯化产物，再用四氢铝锂还原，获得(S)/(R)-6,6'-二甲基-3,3'-二叔丁基-5,5'–二溴-2,2'-联苯酚。该方法操作简单，条件温和，并能达到较好的产率。
本发明的上述技术目的通过以下技术方案实现：
一种经济实用的2,2'-联苯酚类化合物的拆分方法，包括将消旋体6,6'-二甲基-3,3'-二叔丁基-5,5'–二溴-2,2'-联苯酚和(R)-2-甲氧基苯乙酰氯、氢化钠溶于无水四氢呋喃，在室温条件下，反应完成提纯得到单酯化产物和双酯化产物，再用四氢铝锂还原，获得(S)/(R)-6,6'-二甲基-3,3'-二叔丁基-5,5'–二溴-2,2'-联苯酚；
消旋体6,6'-二甲基-3,3'-二叔丁基-5,5'–二溴-2,2'-联苯酚、氢化钠和(R)-2-甲氧基苯乙酰氯的反应摩尔比为1:3:4；单酯化产物、双酯化产物与四氢铝锂的反应摩尔比为1:2～3.5；
单酯化产物或双酯化产物的反应时间为4小时；单酯化产物或双酯化产物还原反应时间为1小时；
所述的单酯化产物[(R,S)-3]、双酯化产物[(R,R,R)-4]、(S)/(R)-6,6'-二甲基-3,3'-二叔丁基-5,5'–二溴-2,2'-联苯酚[(S)-1/(R)-1]的结构式分别为
Figure BDA0002474025010000021
反应过程如下：
Figure BDA0002474025010000022
优选地，在室温条件下，单酯化产物或双酯化产物的反应时间为4小时；在0℃至室温条件下，单酯化产物或双酯化产物还原反应时间为1小时；
优选地，消旋体6,6'-二甲基-3,3'-二叔丁基-5,5'–二溴-2,2'-联苯酚、氢化钠和(R)-2-甲氧基苯乙酰氯的反应摩尔比为1:3:4；单酯化产物、双酯化产物与四氢铝锂的反应摩尔比为1:2～3.5；
优选地，采用价格低廉的(R)-2-甲氧基苯乙酸制备(R)-2-甲氧基苯乙酰氯；
优选地，单酯化产物或双酯化产物直接通过柱层析硅胶柱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/二氯甲烷/正己烷，1:1:90～1:1:50)，可获得产率分别为49％和32％，再通过二氯甲烷/正己烷(1:2，体积比)重结晶，可获得非对映异构体的选择性大于99％。
优选地，(S)/(R)-6,6'-二甲基-3,3'-二叔丁基-5,5'–二溴-2,2'-联苯酚化合物通过柱层析硅胶柱快速分离(洗脱剂：正己烷)，可获得产率为96％,对映异构体的选择性大于99％。
相对于现有技术，本发明具有如下的优点及效果：
本发明提供了一种经济实用的2,2'-联苯酚类化合物的拆分方法，拆分剂经济实惠，操作简单，条件温和，并能达到较好的产率和高的立体选择性。
具体实施方式
以下结合具体实施例来进一步说明本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。
除非特别说明，本发明所用试剂和材料均为市购。
实施(R,S)-4和(R,R,R)-5制备方法(R)-2-甲氧基-2-苯基乙酰氯2制备
在两口瓶(250mL)中加入化合物(R)-2-甲氧基-2-苯基乙酸(7.98g,48mmol)，连通氩气，置换气体三次。在0℃条件下，加入无水二氯甲烷(70mL),再缓慢滴加2M草酰氯(24mL,48mmol)和无水的N,N-二甲基甲酰胺(800μL)，反应15分钟后，在室温继续反应6h。浓缩，抽干15分钟得(R)-2-甲氧基-2-苯基乙酰氯2。
在0℃和氩气保护的条件下，向氢化钠(1.44g,36mmol)的干燥四氢呋喃(80mL)混合液中，缓慢滴入化合物1(5.81g,12mmol)的干燥四氢呋喃(50mL)溶液，滴加完毕后，反应混合物在常温下继续搅拌反应3h。将现制的(R)-2-甲氧基-2-苯基乙酰氯2(8.86g,48mmol)逐滴加入上述反应体系中，剧烈搅拌反应1h，将反应体系缓慢倒入冰水中，二氯甲烷萃取三次，合并后的有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。得到的粗产品经硅胶柱层析(乙酸乙酯/二氯甲烷/正己烷,1:1:90～1:1:50)分离纯化,经二氯甲烷/正己烷(1:2/1:3)重结晶，可得产物为49％，ee值大于99％的白色固体单酯化产物(R,S)-3；产物为32％，ee值大于99％的白色固体双酯化产物(R,R,R)-4。
单酯化产物(R,S)-3结构测试：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.60(s,1H),7.41(s,1H),7.33～7.35(m,3H),7.25～7.23(m,1H),5.05(s,1H),4.17(s,1H),3.02(s,3H),2.01(s,3H),1.94(s,3H),1.35(s,9H),0.97(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:169.6,151.7,147.7,142.2,138.0,137.1,134.7,134.0,131.9,131.5,130.7,129.2,128.8,127.8,126.6,123.4,116.2,82.9,57.6,34.9,34.4,29.6,29.4,20.0,19.8.
双酯化产物(R,R,R)-4结构测试：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.60(s,2H),7.44～7.34(m,10H),3.98(s,2H),2.99(s,6H),2.14(s,6H),0.94(s,18H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:168.0,146.9,141.6,138.0,135.0,132.3,131.3,129.1,128.6,127.8,123.6,82.2,58.0,34.2,29.9,20.4.
实施(S)-1和(R)-1制备方法
在0℃及氩气保护的条件下，向(R,S)-3(556.5mg,0.88mmol)的无水四氢呋喃(1.8mL)溶液中，缓慢滴加1M四氢铝锂(1.8mL，1.76mmol)，反应1h，将反应体系缓慢倒入冰水混合物中，二氯甲烷萃取三次，合并后的有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。得到的粗产品经硅胶柱层析(正己烷)分离纯化，得409.3mg白色固体目标物(S)-1，收率96％，ee值大于99％。
(S)-1结构测试：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.54(s,2H),4.87(s,2H),1.99(s,6H),1.39(s,18H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:151.8,136.8,135.5,132.0,121.7,116.4,35.0,29.4,19.9.
在0℃及氩气保护的条件下，向(R,R,R)-4(1.13g,1.44mmol)的无水四氢呋喃(3mL)溶液中，缓慢滴加1M四氢铝锂(5mL，5.04mmol)，反应1h，将反应体系缓慢倒入冰水混合物中，二氯甲烷萃取三次，合并后的有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。得到的粗产品经硅胶柱层析(正己烷)分离纯化，得669.3mg白色固体目标物(R)-1。收率96％，ee值大于99％。
(R)-1结构测试：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.54(s,2H),4.87(s,2H),1.99(s,6H),1.39(s,18H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:151.8,136.8,135.5,132.0,121.7,116.4,35.0,29.4,19.9.

Claims (5)

1.一种(S)/(R)-6,6'-二甲基-3,3'-二叔丁基-5,5'–二溴-2,2'-联苯酚化合物的拆分方法，其特征在于，包括将消旋体6,6'-二甲基-3,3'-二叔丁基-5,5'–二溴-2,2'-联苯酚、氢化钠溶于四氢呋喃中，在室温条件下，与(R)-2-甲氧基苯乙酰氯反应，提纯得到单酯化产物和双酯化产物；将所得的单酯化产物或双酯化产物分别与四氢铝锂溶于四氢呋喃中，在0℃至室温条件下，获得(S)/(R)-6,6'-二甲基-3,3'-二叔丁基-5,5'–二溴-2,2'-联苯酚，提纯即完成拆分；
所述单酯化产物、双酯化产物的结构式分别为：
Figure FDA0003862960640000011
2.根据权利要求1所述(S)/(R)-6,6'-二甲基-3,3'-二叔丁基-5,5'–二溴-2,2'-联苯酚化合物的拆分方法，其特征在于，消旋体6,6'-二甲基-3,3'-二叔丁基-5,5'–二溴-2,2'-联苯酚、氢化钠和(R)-2-甲氧基苯乙酰氯的反应摩尔比为1:3:4；单酯化产物、双酯化产物与四氢铝锂的反应摩尔比为1:2～3.5。
3.根据权利要求1所述的(S)/(R)-6,6'-二甲基-3,3'-二叔丁基-5,5'–二溴-2,2'-联苯酚化合物的拆分方法，其特征在于，在0℃至室温条件下，(S)/(R)-6,6'-二甲基-3,3'-二叔丁基-5,5'–二溴-2,2'-联苯酚化合物合成时间为1小时。
4.根据权利要求1所述的(S)/(R)-6,6'-二甲基-3,3'-二叔丁基-5,5'–二溴-2,2'-联苯酚化合物的拆分方法，其特征在于，单酯化产物或双酯化产物直接通过柱层析硅胶柱纯化得到，洗脱剂为：乙酸乙酯/二氯甲烷/正己烷，1:1:90～1:1:50。
5.根据权利要求1所述的(S)/(R)-6,6'-二甲基-3,3'-二叔丁基-5,5'–二溴-2,2'-联苯酚化合物的拆分方法，其特征在于，(S)/(R)-6,6'-二甲基-3,3'-二叔丁基-5,5'–二溴-2,2'-联苯酚化合物通过柱层析硅胶柱分离纯化，洗脱剂为正己烷。
CN202010361044.2A 2020-04-29 2020-04-29 一种经济实用的2，2’-联苯酚类化合物的拆分方法 Active CN111574328B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010361044.2A CN111574328B (zh) 2020-04-29 2020-04-29 一种经济实用的2，2’-联苯酚类化合物的拆分方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010361044.2A CN111574328B (zh) 2020-04-29 2020-04-29 一种经济实用的2，2’-联苯酚类化合物的拆分方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN111574328A CN111574328A (zh) 2020-08-25
CN111574328B true CN111574328B (zh) 2022-12-20

Family

ID=72120683

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202010361044.2A Active CN111574328B (zh) 2020-04-29 2020-04-29 一种经济实用的2，2’-联苯酚类化合物的拆分方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN111574328B (zh)

Non-Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"A 3-D Model for 5-HT1A-Receptor Agonists Based on Stereoselective Methyl-Substituted and Conformationally Restricted Analogues of 8-Hydroxy-2-(dipropylamino)tetralin";Charlotta Mellin,et al.,;《J. Med. Chem.》;19911231;第34卷;第497-510页 *
"Assignment and Stereocontrol of Hibarimicin Atropoisomers";Ian M. Romaine,et al.,;《ORGANIC LETTERS》;20110803;第13卷(第17期);第4538-4541页 *
"Efficient Routes to Racemic and Enantiomerically Pure (S)-BINOL Diesters";Andrea R. Costantino et al.,;《Synth. Commun.》;20130904;第43卷;第3192-3202页 *
"Stereochemistry of compounds related to torus. Enantiomerism"，;Chan, T. H. et al.,;《Tetrahedron Letters》;19830404;第24卷(第31期);第3187-3190页 *
"Thromboxane synthetase inhibitors. II. Optical resolution of 4-[α-hydroxy-5-(1-imidazolyl)-2-methylbenzyl]-3,5-dimethylbenzoic acid";Tsuruda, Mineo et al.,;《Yakugaku Zasshi》;19891231;第109卷(第1期);第26-32页 *
"联苯二酚的手性拆分及相转移催化不对称烷基化研究";柯翠连等;《Chin. J. Org. Chem.,》;20200511;第40卷;第1955-1966页 *
"轴手性联苯和联菲类PTC构建及催化不对称烷基化研究";柯翠连;《中国优秀博硕士学位论文全文数据库(硕士)工程科技Ⅰ辑》;20210615(第06期);第B014-12页 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN111574328A (zh) 2020-08-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN111574450B (zh) 一种新型手性联苯类季铵盐相转移催化剂及其制备方法和应用
CN113508120A (zh) 制备大麻二酚的方法
CN109096122B (zh) 制备亚精胺的方法
CN111574328B (zh) 一种经济实用的2，2’-联苯酚类化合物的拆分方法
CN111943901B (zh) 一种由炔酰胺直接合成噁唑烷-2，4-二酮类杂环化合物的方法
CN115108937B (zh) 含三级立体中心的α-叠氮酮的合成方法
CN103553931A (zh) 合成手性二酮类化合物的方法
CN112939900B (zh) 一种布瓦西坦中间体的制备方法
CN104860980A (zh) 一种用于合成依折麦布的中间体及其制备方法和应用
CN113024375B (zh) 一种反,反-4-烷基-4′-戊基-3(e)烯-双环己烷类液晶单体的制备方法
CN111269149B (zh) 一种5-(3,3-二甲基胍基)-2-氧代戊酸的生产工艺
CN115010638A (zh) 一种奈玛特韦中间体的合成方法
CN113956157A (zh) 一种合成2-甲酰基-1-环丙烷甲酸乙酯的方法
CN109651437B (zh) 一种手性氮磷配体及其制备方法，及一种拆分消旋薄荷醇的方法
CN103073525A (zh) 一种合成制备（s）-（3,4-二氟苯基）环氧己烷的方法
CN113651827A (zh) 一种无催化剂制备吡喃并[2,3-b]吲哚-2-酮的方法
CN115322106B (zh) 反式-3-叠氮-1-甲基环丁醇和反式-3-氨基-1-甲基环丁醇的合成方法
CN114805168B (zh) 吡咯啉酮类化合物及其合成方法
CN114380661B (zh) 一种(±)-薰衣草醇的合成方法
CN113527250B (zh) 辛波莫德中间体及其制备方法
CN100556906C (zh) 一种蛋白酶抑制剂重要中间体的制备方法
CN113929649B (zh) 一种科里内酯衍生物的制备方法
CN107602439B (zh) 一种制备海洋生物碱Baculiferin-L中间体的合成方法
CN117820336A (zh) 一种制备医药中间体苯并噻唑并[2，3-b]喹唑啉酮衍生物的方法和可再生催化体系
CN105001108B (zh) 光学纯3,4‑二甲基谷氨酸衍生物的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant