CN117820336A - 一种制备医药中间体苯并噻唑并[2，3-b]喹唑啉酮衍生物的方法和可再生催化体系 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药中间体领域，具体的公开了一种制备医药中间体苯并噻唑并[2，3‑b]喹唑啉酮衍生物的方法和可再生催化体系，包括在加热的条件下，并且在甘油衍生的碳基固体磺酸和二甲基甲酰胺‑乙醇‑[Bmim]BF4形成的催化体系中将醛、1，3‑环己二酮衍生物和2‑氨基苯并噻唑作为反应原料进行缩合反应制备苯并噻唑并[2，3‑b]喹唑啉酮衍生物。该催化体系不仅可以不经过任何处理实现其循环使用的目的，而且在产品不能达到医药中间体级别要求时，催化体系还可以通过简单的有机溶剂洗涤的方式实现再生。相比于苯并噻唑并[2，3‑b]喹唑啉酮衍生物的其它制备方法，本发明的产物提纯过程相对简单，可以较容易地实现连续、经济、环保、大规模生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种医药中间体的制备方法，具体涉及一种制备医药中间体苯并噻唑并[2，3-b]喹唑啉酮衍生物的方法和可再生催化体系，属于医药中间体制备领域。
背景技术
喹唑啉酮是一类重要的含氮杂环化合物，是许多天然产物的骨架结构。同时喹唑啉酮也具有许多药物活性，日常生活中可被用作催眠药、镇静药、抗惊厥药、抗菌药、抗糖尿病药、抗炎药和抗肿瘤药等。另外，含有苯并噻唑结构的化合物也是一类重要的稠杂环化合物，具有广泛的生物活性，加之其具有低毒、高效、对环境友好、结构变化多样等特点，在制药业也有广泛的应用，已经成为当今药物开发的热点。因此，同时含有苯并噻唑和喹唑啉酮两种结构的苯并噻唑并[2，3-b]喹唑啉酮衍生物同时拥有了上述两种生物活性，逐渐成为有机化学家和药物化学家的研究重点。截止目前，该类化合物可以作为母体结构用来合成细胞周期蛋白依赖激酶CDK和GSK-3抑制剂(Synthesis and evaluation oftheantiproliferative activity of novel thiazoloquinazolinone kinases inhibitors[J]，Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry，2005，20(6)：557～568；Thiazolo[5，4-f]quinazolin-9-ones，inhibitors ofglycogen synthase kinase-3[J]，Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters，2006，16：3419～3423)。
近年来，一种通过2-氨基苯并噻唑、1，3-环己二酮衍生物和芳香醛的三组分一锅法制备苯并噻唑并[2，3-b]喹唑啉酮衍生物的研究方法开始在国外发展起来，但进展不是很大且有很多缺点。比如2008年，Rajendra P.Pawar等以由无水氯化锌作为催化剂和二甲基甲酰胺作为溶剂的催化系统，催化不同的芳香醛、2-氨基苯并噻唑衍生物和1，3-环己二酮合成出了一系列的苯并噻唑并[2，3-b]喹唑啉酮衍生物(Anhydrous zinc chloride：anefficient catalyst for one pot synthesis of2，3，4，12-tetrahydro-benzo-[4，5]-thiazolo-[2，3-b]-quinazolin-1-ones[J]，ARKIVOC，2008，(XVII)：241～247)。该制备方法虽然具有简单、高效的优点，但是也存在诸如催化剂不能循环使用(无水氯化锌易水解)、反应温度高(120℃)、产物提纯过程比较复杂(柱层析)等缺点。2012年，MAZAAHIR Kidwai等以Amberlyst-15作为非均相催化剂，PEG-400作为反应溶剂，可以将不同的醛、2-氨基苯并噻唑衍生物和1，3-环己二酮衍生物催化反应制备出不同的苯并噻唑并[2，3-b]喹唑啉酮衍生物(Amberlyst-15in PEG：anovel catalytic system for the facile and efficientone-pot synthesis of benzothiazolo-[2，3-b]-quinazolinone derivatives[J]，Science China，2012，55(10)：2154～2160)。该制备方法在使得反应温度和反应时间大大降低的同时，也提高了相应产物的产率。另外，更重要的是由Amberlyst-15和PEG-400组成的催化体系可以实现循环使用。但是上述方法同样存在催化体系在循环使用后不能再生、产物的提纯过程仍然复杂以及催化剂制备繁琐和选择性不强的缺点。
发明内容
为实现上述目的，本发明旨在提出一种由醛、2-氨基苯并噻唑和1，3-环己二酮衍生物作为反应原料反应制备苯并噻唑并[2，3-b]喹唑啉酮衍生物的方法，其中由甘油衍生的碳基固体磺酸催化剂与二甲基甲酰胺-乙醇-[Bmim]BF4溶剂作为催化体系，实现催化体系的可连续循环使用及再生、简化产物提纯过程以及提高反应选择性的目的。
本发明的目的可以通过以下技术方案实现：
一种制备医药中间体苯并噻唑并[2，3-b]喹唑啉酮衍生物的方法，该制备方法的反应式为：
上述反应步骤为：在加热的条件下，并且在甘油衍生的碳基固体磺酸和二甲基甲酰胺-乙醇-[Bmim]BF4形成的催化体系中将醛、1，3-环己二酮衍生物和2-氨基苯并噻唑作为反应原料进行缩合反应制备苯并噻唑并[2，3-b]喹唑啉酮衍生物。
可选地，所述反应原料中的醛选自：
中的任一种。
可选地，所述催化体系是由甘油衍生的碳基固体磺酸催化剂和二甲基甲酰胺-乙醇-[Bmim]BF4溶剂组成，其中[Bmim]BF4为四氟硼化1-丁基-3-甲基咪唑鎓盐。
可选地，所述1，3-环己二酮衍生物为1，3-环己二酮或5，5-二甲基-1，3-环己二酮。
可选地，反应原料中醛、1，3-环己二酮衍生物和2-氨基苯并噻唑的物质的量比为1：1：1。
可选地，反应中以克计的甘油衍生的碳基固体磺酸催化剂的质量为所用醛以毫摩尔计的物质的量的5～9％。
可选地，反应中二甲基甲酰胺-乙醇-[Bmim]BF4溶剂以毫升计的体积使用量是以毫摩尔计的醛物质的量的6～10倍。
可选地，反应中二甲基甲酰胺-乙醇-[Bmim]BF4溶剂中二甲基甲酰胺、乙醇和[Bmim]BF4的体积比为7：(1.3～2.4)：(0.5～1.2)。
可选地，在室温下将预设量的反应原料加入到由二甲基甲酰胺-乙醇-[Bmim]BF4溶剂和甘油衍生的碳基固体磺酸催化剂组成的催化体系中后，还需混合搅拌形成混合溶液→加热至预设温度并保温反应→趁热进行第一次抽滤→第一次滤液冷却析晶、碾碎晶体和静置→第二次抽滤、滤渣进行提纯→第三次抽滤、滤渣真空干燥后才可获得苯并噻唑并[2，3-b]喹唑啉酮衍生物；
混合搅拌形成混合溶液：首先将甘油衍生的碳基固体磺酸催化剂加入到盛有按照预设体积比的二甲基甲酰胺-乙醇-[Bmim]BF4溶剂的带有温度计、磁力搅拌子和球形冷凝管的反应烧瓶中，室温下磁力搅拌形成催化体系，然后将反应原料按照醛、1，3-环己二酮衍生物和2-氨基苯并噻唑的顺序和预设物质的量依次加入到反应烧瓶中，室温下继续搅拌形成混合溶液；
加热至预设温度并保温反应：在磁力搅拌下将混合溶液进行甲基硅油浴梯度加热升温至预设温度，保持此温度至反应完成，保温过程中持续搅拌，预设温度为53～71℃，保温反应时间为24～39min；
趁热进行第一次抽滤：反应完成后立即对反应液进行抽滤，获得第一次滤渣和第一次滤液；
第一次滤液冷却析晶、碾碎晶体和静置：将上述第一次滤液先自然冷却至室温，然后放入到冰水浴中继续进行冷却，析出大量的晶体，随后将晶体碾碎、继续在冰水浴中静置6h；
第二次抽滤、滤渣进行提纯：将静置后的含有大量晶体的液体进行抽滤，获得第二次滤液和第二次滤渣，将第二次滤渣用热乙醇溶解，然后自然冷却至室温析出大量的晶体；
第三次抽滤、滤渣真空干燥：进行第三次抽滤，获得第三次滤渣，然后将第三次滤渣放入真空干燥箱中，75℃下真空干燥12h，即可获得苯并噻唑并[2，3-b]喹唑啉酮衍生物。
一种制备医药中间体苯并噻唑并[2，3-b]喹唑啉酮衍生物方法的可再生催化体系，将第一次滤渣放入到第二次滤液中组成的催化体系可作循环或再生使用；
催化体系循环使用的具体操作流程为：
将不经任何处理的第一次滤渣放入到第二次滤液中，磁力搅拌形成催化体系，然后直接加入反应原料进行下一轮反应，循环使用多次，通过高效液相色谱监测每次产物苯并噻唑并[2，3-b]喹唑啉酮衍生物的纯度并计算其产率，考虑到医药中间体行业的要求或经济因素，当其液相色谱纯度低于98.5％或产率降低幅度大于5％时，催化体系停止循环使用并进入到再生操作流程；
催化体系再生的具体操作流程为：
将最后一次循环使用实验中的第一次滤渣通过索氏提取器用石油醚(沸程为60～90℃)萃取后在85℃下真空干燥至恒重，获得再生后的催化剂；第二次滤液旋蒸出二甲基甲酰胺和乙醇后转入到分液漏斗中，加入石油醚(沸程为60～90℃)后进行振荡洗涤，然后再分液，接着再向下层液体中加入石油醚(沸程为60～90℃)进行振荡洗涤，一共进行3次，随后将下层液体在85℃下真空干燥至恒重，将其再加入到前面旋蒸出的二甲基甲酰胺和乙醇中形成再生后的溶剂，最后将再生后的催化剂加入到再生后的溶剂中，经磁力搅拌形成再生后的催化体系。
附图说明
为了便于本领域技术人员理解，下面结合附图对本发明作进一步的说明。
图1为本发明的制备苯并噻唑并[2，3-b]喹唑啉酮衍生物的工艺操作流程简图。
图2为本发明的催化体系循环使用的工艺操作流程简图。
图3为本发明的催化体系再生的工艺操作流程简图。
本发明的有益效果：
本发明的一种制备医药中间体苯并噻唑并[2，3-b]喹唑啉酮衍生物的方法和可再生催化体系，以醛、1，3-环己二酮衍生物和2-氨基苯并噻唑作为反应原料，通过由高选择性和稳定性的甘油衍生的碳基固体磺酸催化剂和二甲基甲酰胺-乙醇-[Bmim]BF4溶剂组成的催化体系来制备较高纯度的苯并噻唑并[2，3-b]喹唑啉酮衍生物。该催化体系不仅可以不经过任何处理实现其循环使用的目的，提高了反应原料的原子经济性，而且在产品不能达到医药中间体级别要求时，催化体系还可以通过简单的有机溶剂洗涤的方式实现再生。此外，相比于苯并噻唑并[2，3-b]喹唑啉酮衍生物的其它制备方法，本发明的产物提纯过程相对简单，可以较容易地实现连续、经济、环保、大规模生产。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
以下实施例中反应产物苯并噻唑并[2，3-b]喹唑啉酮衍生物的氢谱核磁共振表征采用的是德国布鲁克公司的型号为AVANCE II 400MHz的核磁共振仪；红外光谱测定使用的是德国布鲁克公司的型号为EQUINOX 55红外光谱仪(KBr压片)；高效液相色谱纯度测定使用的是美国沃特世公司的型号为Water 2695的高效液相色谱仪；熔点测定使用的是上海佳航仪器仪表公司的毛细管熔点仪。
本发明所使用的甘油衍生的碳基固体磺酸催化剂是参考以下文献制备的：
Glycerol derived carbon-SO3H：a green recyclable catalyst toward theaccess offunctionalised2，5-dihydrofuran-3-carboxylates[J]，Polycyclic AromaticCompounds，2023，43(2)：1722～1734，其制备过程需经过以下步骤：
通过酸碱电位滴定测得制得的甘油衍生物的碳基固体磺酸催化剂中的-SO3H含量为2.68mmol/g。
本发明所使用的[Bmim]BF4是参考以下文献，通过取代、交换两步法制备的：
Improved preparation and use of room-temperature ionic liquids inlipase-catalyzed enantio-and regioselective acylations[J]，Journal ofOrganicChemistry，2001，66(25)：8395～8401，其制备过程为：
其它所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
一种制备医药中间体苯并噻唑并[2，3-b]喹唑啉酮衍生物的方法，该制备方法的反应式为：
上述反应步骤为：在加热的条件下，并且在甘油衍生的碳基固体磺酸和二甲基甲酰胺-乙醇-[Bmim]BF4形成的催化体系中将醛、1，3-环己二酮衍生物和2-氨基苯并噻唑作为反应原料进行缩合反应制备苯并噻唑并[2，3-b]喹唑啉酮衍生物。
作为本发明的一种技术优化方案，所述反应原料中的醛选自：
中的任一种。
作为本发明的一种技术优化方案，所述催化体系是由甘油衍生的碳基固体磺酸催化剂和二甲基甲酰胺-乙醇-[Bmim]BF4溶剂组成，其中[Bmim]BF4为四氟硼化1-丁基-3-甲基咪唑鎓盐。
作为本发明的一种技术优化方案，所述1，3-环己二酮衍生物为1，3-环己二酮或5，5-二甲基-1，3-环己二酮。
作为本发明的一种技术优化方案，反应原料中醛、1，3-环己二酮衍生物和2-氨基苯并噻唑的物质的量比为1：1：1。
作为本发明的一种技术优化方案，反应中以克计的甘油衍生的碳基固体磺酸催化剂的质量为所用醛以毫摩尔计的物质的量的5～9％。
作为本发明的一种技术优化方案，反应中二甲基甲酰胺-乙醇-[Bmim]BF4溶剂以毫升计的体积使用量是以毫摩尔计的醛物质的量的6～10倍。
作为本发明的一种技术优化方案，反应中二甲基甲酰胺-乙醇-[Bmim]BF4溶剂中二甲基甲酰胺、乙醇和[Bmim]BF4的体积比为7：(1.3～2.4)：(0.5～1.2)。
作为本发明的一种技术优化方案，在室温下将预设量的反应原料加入到由二甲基甲酰胺-乙醇-[Bmim]BF4溶剂和甘油衍生的碳基固体磺酸催化剂组成的催化体系中后，还需混合搅拌形成混合溶液→加热至预设温度并保温反应→趁热进行第一次抽滤→第一次滤液冷却析晶、碾碎晶体和静置→第二次抽滤、滤渣进行提纯→第三次抽滤、滤渣真空干燥后才可获得苯并噻唑并[2，3-b]喹唑啉酮衍生物；
混合搅拌形成混合溶液：首先将甘油衍生的碳基固体磺酸催化剂加入到盛有按照预设体积比的二甲基甲酰胺-乙醇-[Bmim]BF4溶剂的带有温度计、磁力搅拌子和球形冷凝管的反应烧瓶中，室温下磁力搅拌形成催化体系，然后将反应原料按照醛、1，3-环己二酮衍生物和2-氨基苯并噻唑的顺序和预设物质的量依次加入到反应烧瓶中，室温下继续搅拌形成混合溶液；
加热至预设温度并保温反应：在磁力搅拌下将混合溶液进行甲基硅油浴梯度加热升温至预设温度，保持此温度至反应完成，保温过程中持续搅拌，预设温度为53～71℃，保温反应时间为24～39min；
趁热进行第一次抽滤：反应完成后立即对反应液进行抽滤，获得第一次滤渣和第一次滤液；
第一次滤液冷却析晶、碾碎晶体和静置：将上述第一次滤液先自然冷却至室温，然后放入到冰水浴中继续进行冷却，析出大量的晶体，随后将晶体碾碎、继续在冰水浴中静置6h；
第二次抽滤、滤渣进行提纯：将静置后的含有大量晶体的液体进行抽滤，获得第二次滤液和第二次滤渣，将第二次滤渣用热乙醇溶解，然后自然冷却至室温析出大量的晶体；
第三次抽滤、滤渣真空干燥：进行第三次抽滤，获得第三次滤渣，然后将第三次滤渣放入真空干燥箱中，75℃下真空干燥12h，即可获得苯并噻唑并[2，3-b]喹唑啉酮衍生物。
一种制备医药中间体苯并噻唑并[2，3-b]喹唑啉酮衍生物方法的可再生催化体系，将第一次滤渣放入到第二次滤液中组成的催化体系可作循环或再生使用；
催化体系循环使用的具体操作流程为：
将不经任何处理的第一次滤渣放入到第二次滤液中，磁力搅拌形成催化体系，然后直接加入反应原料进行下一轮反应，循环使用多次，通过高效液相色谱监测每次产物苯并噻唑并[2，3-b]喹唑啉酮衍生物的纯度并计算其产率，考虑到医药中间体行业的要求或经济因素，当其液相色谱纯度低于98.5％或产率降低幅度大于5％时，催化体系停止循环使用并进入到再生操作流程；
催化体系再生的具体操作流程为：
将最后一次循环使用实验中的第一次滤渣通过索氏提取器用石油醚(沸程为60～90℃)萃取后在85℃下真空干燥至恒重，获得再生后的催化剂；第二次滤液旋蒸出二甲基甲酰胺和乙醇后转入到分液漏斗中，加入石油醚(沸程为60～90℃)后进行振荡洗涤，然后再分液，接着再向下层液体中加入石油醚(沸程为60～90℃)进行振荡洗涤，一共进行3次，随后将下层液体在85℃下真空干燥至恒重，将其再加入到前面旋蒸出的二甲基甲酰胺和乙醇中形成再生后的溶剂，最后将再生后的催化剂加入到再生后的溶剂中，经磁力搅拌形成再生后的催化体系。
下面结合具体实施例对本发明进一步进行描述。
实施例1
首先向盛有6mL二甲基甲酰胺-乙醇-[Bmim]BF4(二甲基甲酰胺、乙醇和[Bmim]BF4的体积比为7：1.3：0.7)的带有磁力搅拌子、球形冷凝管和温度计的50mL四口烧瓶中加入0.07g甘油衍生的碳基固体磺酸，室温下搅拌形成悬浊液催化体系。然后在室温搅拌状态下分别依次加入1.0mmol苯甲醛、1.0mmol 1，3-环己二酮和1.0mmol 2-氨基苯并噻唑，室温下继续搅拌3min使得反应原料能充分溶解。接着在搅拌下甲基硅油浴均匀加热升温至58℃，保持此温度反应29min，TLC(薄板层析，展开剂：V(二氯甲烷)：V(乙酸乙酯)＝3：1)检测，原料点消失，立即停止搅拌并将四口烧瓶离开油浴锅，趁热进行抽滤，获得第一次滤渣和第一次滤液。将第一次滤液自然冷却至室温，然后放入到冰水浴中继续进行冷却，析出大量的晶体，随后将晶体碾碎、继续在冰水浴中静置6h后进行抽滤，获得第二次滤渣和第二次滤液。将第二次滤渣用2mL热乙醇溶解，接着自然冷却至室温析出大量的晶体，然后进行抽滤，获得第三次滤渣。最后将第三次滤渣放入真空干燥箱中，75℃下真空干燥12h后得到0.31g固体，经核磁共振氢谱和红外光谱结构分析其为12-苯基-2，3，4，12-四氢苯并[4，5]噻唑并[2，3-b]喹唑啉-1-酮；经高效液相色谱(流动相：V(色谱甲醇)：V(蒸馏水)＝7：3)测定其纯度为99.2％，通过计算获得产物12-苯基-2，3，4，12-四氢苯并[4，5]噻唑并[2，3-b]喹唑啉-1-酮的产率为93％。
将第一次滤渣不经任何处理放入到第二次滤液中，室温磁力搅拌混合形成悬浊催化体系进行循环待用。
本实施例所得产物12-苯基-2，3，4，12-四氢苯并[4，5]噻唑并[2，3-b]喹唑啉-1-酮的检测数据：M.P.：231～233℃；1H NMR(400MHz，TMS，CDCl3)：δ＝7.24～7.53(m，4H)，7.12～7.23(m，5H)，5.44(s，1H)，2.51～2.62(m，2H)，2.35～2.44(m，2H)，1.96～2.03(m，2H)；IR(KBr)：ν＝3319，2954，1727，1594，1535，1377，752cm-1。
实施例2
首先向盛有7mL二甲基甲酰胺-乙醇-[Bmim]BF4(二甲基甲酰胺、乙醇和[Bmim]BF4的体积比为7：1.5：0.9)的带有磁力搅拌子、球形冷凝管和温度计的50mL四口烧瓶中加入0.08g甘油衍生的碳基固体磺酸，室温下搅拌形成悬浊液催化体系。然后在室温搅拌状态下分别依次加入1.0mmol对氯苯甲醛、1.0mmol 1，3-环己二酮和1.0mmol 2-氨基苯并噻唑，室温下继续搅拌3min使得反应原料能充分溶解。接着在搅拌下甲基硅油浴均匀加热升温至62℃，保持此温度反应31min，TLC(薄板层析，展开剂：V(二氯甲烷)：V(乙酸乙酯)＝3：1)检测，原料点消失，立即停止搅拌并将四口烧瓶离开油浴锅，趁热进行抽滤，获得第一次滤渣和第一次滤液。将第一次滤液自然冷却至室温，然后放入到冰水浴中继续进行冷却，析出大量的晶体，随后将晶体碾碎、继续在冰水浴中静置6h后进行抽滤，获得第二次滤渣和第二次滤液。将第二次滤渣用3mL热乙醇溶解，接着自然冷却至室温析出大量的晶体，然后进行抽滤，获得第三次滤渣。最后将第三次滤渣放入真空干燥箱中，75℃下真空干燥12h后得到0.34g固体，经核磁共振氢谱和红外光谱结构分析其为12-(4-氯苯基)-2，3，4，12-四氢苯并[4，5]噻唑并[2，3-b]喹唑啉-1-酮；经高效液相色谱(流动相：V(色谱甲醇)：V(蒸馏水)＝7：3)测定其纯度为99.4％，通过计算获得产物12-(4-氯苯基)-2，3，4，12-四氢苯并[4，5]噻唑并[2，3-b]喹唑啉-1-酮的产率为91％。
将第一次滤渣不经任何处理放入到第二次滤液中，室温磁力搅拌混合形成悬浊催化体系进行循环待用。
本实施例所得产物12-(4-氯苯基)-2，3，4，12-四氢苯并[4，5]噻唑并[2，3-b]喹唑啉-1-酮的检测数据：M.P.：212～214℃；1H NMR(400MHz，TMS，CDCl3)：δ＝7.27～7.80(m，4H)，6.99～7.19(m，4H)，5.41(s，1H)，2.57～2.64(m，2H)，2.33～2.49(m，2H)，1.94～2.00(m，2H)；IR(KBr)：ν＝3324，2957，1723，1591，1530，1374，539cm-1。
实施例3
首先向盛有8mL二甲基甲酰胺-乙醇-[Bmim]BF4(二甲基甲酰胺、乙醇和[Bmim]BF4的体积比为7：1.7：1.0)的带有磁力搅拌子、球形冷凝管和温度计的50mL四口烧瓶中加入0.08g甘油衍生的碳基固体磺酸，室温下搅拌形成悬浊液催化体系。然后在室温搅拌状态下分别依次加入1.0mmol对甲基苯甲醛、1.0mmol 1，3-环己二酮和1.0mmol 2-氨基苯并噻唑，室温下继续搅拌3min使得反应原料能充分溶解。接着在搅拌下甲基硅油浴均匀加热升温至66℃，保持此温度反应34min，TLC(薄板层析，展开剂：V(二氯甲烷)：V(乙酸乙酯)＝3：1)检测，原料点消失，立即停止搅拌并将四口烧瓶离开油浴锅，趁热进行抽滤，获得第一次滤渣和第一次滤液。将第一次滤液自然冷却至室温，然后放入到冰水浴中继续进行冷却，析出大量的晶体，随后将晶体碾碎、继续在冰水浴中静置6h后进行抽滤，获得第二次滤渣和第二次滤液。将第二次滤渣用4mL热乙醇溶解，接着自然冷却至室温析出大量的晶体，然后进行抽滤，获得第三次滤渣。最后将第三次滤渣放入真空干燥箱中，75℃下真空干燥12h后得到0.31g固体，经核磁共振氢谱和红外光谱结构分析其为12-(4-甲基苯基)-2，3，4，12-四氢苯并[4，5]噻唑并[2，3-b]喹唑啉-1-酮；经高效液相色谱(流动相：V(色谱甲醇)：V(蒸馏水)＝7：3)测定其纯度为99.1％，通过计算获得产物12-(4-甲基苯基)-2，3，4，12-四氢苯并[4，5]噻唑并[2，3-b]喹唑啉-1-酮的产率为90％。
将第一次滤渣不经任何处理放入到第二次滤液中，室温磁力搅拌混合形成悬浊催化体系进行循环待用。
本实施例所得产物12-(4-甲基苯基)-2，3，4，12-四氢苯并[4，5]噻唑并[2，3-b]喹唑啉-1-酮的检测数据：M.P.：146～148℃；1H NMR(400MHz，TMS，CDCl3)：δ＝7.15～7.79(m，4H)，6.92～7.03(m，4H)，5.37(s，1H)，2.55～2.64(m，2H)，2.37～2.48(m，2H)，2.30(s，3H)，1.96～2.02(m，2H)；IR(KBr)：ν＝3341，2950，1719，1638，1600，1369，753cm-1。
实施例4
首先向盛有7mL二甲基甲酰胺-乙醇-[Bmim]BF4(二甲基甲酰胺、乙醇和[Bmim]BF4的体积比为7：1.5：0.5)的带有磁力搅拌子、球形冷凝管和温度计的50mL四口烧瓶中加入0.05g甘油衍生的碳基固体磺酸，室温下搅拌形成悬浊液催化体系。然后在室温搅拌状态下分别依次加入1.0mmol间硝基苯甲醛、1.0mmol 1，3-环己二酮和1.0mmol 2-氨基苯并噻唑，室温下继续搅拌3min使得反应原料能充分溶解。接着在搅拌下甲基硅油浴均匀加热升温至53℃，保持此温度反应24min，TLC(薄板层析，展开剂：V(二氯甲烷)：V(乙酸乙酯)＝3：1)检测，原料点消失，立即停止搅拌并将四口烧瓶离开油浴锅，趁热进行抽滤，获得第一次滤渣和第一次滤液。将第一次滤液自然冷却至室温，然后放入到冰水浴中继续进行冷却，析出大量的晶体，随后将晶体碾碎、继续在冰水浴中静置6h后进行抽滤，获得第二次滤渣和第二次滤液。将第二次滤渣用3mL热乙醇溶解，接着自然冷却至室温析出大量的晶体，然后进行抽滤，获得第三次滤渣。最后将第三次滤渣放入真空干燥箱中，75℃下真空干燥12h后得到0.36g固体，经核磁共振氢谱和红外光谱结构分析其为12-(3-硝基苯基)-2，3，4，12-四氢苯并[4，5]噻唑并[2，3-b]喹唑啉-1-酮；经高效液相色谱(流动相：V(色谱甲醇)：V(蒸馏水)＝7：3)测定其纯度为99.5％，通过计算获得产物12-(3-硝基苯基)-2，3，4，12-四氢苯并[4，5]噻唑并[2，3-b]喹唑啉-1-酮的产率为94％。
将第一次滤渣不经任何处理放入到第二次滤液中，室温磁力搅拌混合形成悬浊催化体系进行循环待用。
本实施例所得产物12-(3-硝基苯基)-2，3，4，12-四氢苯并[4，5]噻唑并[2，3-b]喹唑啉-1-酮的检测数据：M.P.：161～163℃；1H NMR(400MHz，TMS，CDCl3)：δ＝7.63～7.97(m，4H)，7.12～7.56(m，4H)，5.42(s，1H)，2.58～2.68(m，2H)，2.44～2.49(m，2H)，1.93～2.03(m，2H)；IR(KBr)：ν＝3308，2961，1723，1604，1518，1349，750cm-1。
实施例5
首先向盛有9mL二甲基甲酰胺-乙醇-[Bmim]BF4(二甲基甲酰胺、乙醇和[Bmim]BF4的体积比为7：1.8：1.2)的带有磁力搅拌子、球形冷凝管和温度计的50mL四口烧瓶中加入0.08g甘油衍生的碳基固体磺酸，室温下搅拌形成悬浊液催化体系。然后在室温搅拌状态下分别依次加入1.0mmol胡椒醛、1.0mmol 1，3-环己二酮和1.0mmol 2-氨基苯并噻唑，室温下继续搅拌4min使得反应原料能充分溶解。接着在搅拌下甲基硅油浴均匀加热升温至68℃，保持此温度反应37min，TLC(薄板层析，展开剂：V(二氯甲烷)：V(乙酸乙酯)＝3：1)检测，原料点消失，立即停止搅拌并将四口烧瓶离开油浴锅，趁热进行抽滤，获得第一次滤渣和第一次滤液。将第一次滤液自然冷却至室温，然后放入到冰水浴中继续进行冷却，析出大量的晶体，随后将晶体碾碎、继续在冰水浴中静置6h后进行抽滤，获得第二次滤渣和第二次滤液。将第二次滤渣用5mL热乙醇溶解，接着自然冷却至室温析出大量的晶体，然后进行抽滤，获得第三次滤渣。最后将第三次滤渣放入真空干燥箱中，75℃下真空干燥12h后得到0.34g固体，经核磁共振氢谱和红外光谱结构分析其为12-苯并[1，3]二氧-5-基-2，3，4，12-四氢苯并[4，5]噻唑并[2，3-b]喹唑啉-1-酮；经高效液相色谱(流动相：V(色谱甲醇)：V(蒸馏水)＝7：3)测定其纯度为99.5％，通过计算获得产物12-苯并[1，3]二氧-5-基-2，3，4，12-四氢苯并[4，5]噻唑并[2，3-b]喹唑啉-1-酮的产率为89％。
将第一次滤渣不经任何处理放入到第二次滤液中，室温磁力搅拌混合形成悬浊催化体系进行循环待用。
本实施例所得产物12-苯并[1，3]二氧-5-基-2，3，4，12-四氢苯并[4，5]噻唑并[2，3-b]喹唑啉-1-酮的检测数据：M.P.：217～219℃；1H NMR(400MHz，TMS，CDCl3)：δ＝6.74～7.51(m，3H)，6.55～6.73(m，4H)，5.89(s，2H)，5.39(s，1H)，2.51～2.58(m，2H)，2.46～2.49(m，2H)，1.99～2.03(m，2H)；IR(KBr)：ν＝3298，2960，1717，1604，1482，1379，1238，774cm-1。
实施例6
首先向盛有8mL二甲基甲酰胺-乙醇-[Bmim]BF4(二甲基甲酰胺、乙醇和[Bmim]BF4的体积比为7：2：1.1)的带有磁力搅拌子、球形冷凝管和温度计的50mL四口烧瓶中加入0.07g甘油衍生的碳基固体磺酸，室温下搅拌形成悬浊液催化体系。然后在室温搅拌状态下分别依次加入1.0mmol邻羟基苯甲醛、1.0mmol 5，5-二甲基-1，3-环己二酮和1.0mmol 2-氨基苯并噻唑，室温下继续搅拌3min使得反应原料能充分溶解。接着在搅拌下甲基硅油浴均匀加热升温至59℃，保持此温度反应32min，TLC(薄板层析，展开剂：V(二氯甲烷)：V(乙酸乙酯)＝3：1)检测，原料点消失，立即停止搅拌并将四口烧瓶离开油浴锅，趁热进行抽滤，获得第一次滤渣和第一次滤液。将第一次滤液自然冷却至室温，然后放入到冰水浴中继续进行冷却，析出大量的晶体，随后将晶体碾碎、继续在冰水浴中静置6h后进行抽滤，获得第二次滤渣和第二次滤液。将第二次滤渣用5mL热乙醇溶解，接着自然冷却至室温析出大量的晶体，然后进行抽滤，获得第三次滤渣。最后将第三次滤渣放入真空干燥箱中，75℃下真空干燥12h后得到0.34g固体，经核磁共振氢谱和红外光谱结构分析其为12-(2-羟基苯基)-3，3-二甲基-2，3，4，12-四氢苯并[4，5]噻唑并[2，3-b]喹唑啉-1-酮；经高效液相色谱(流动相：V(色谱甲醇)：V(蒸馏水)＝7：3)测定其纯度为99.4％，通过计算获得产物12-(2-羟基苯基)-3，3-二甲基-2，3，4，12-四氢苯并[4，5]噻唑并[2，3-b]喹唑啉-1-酮的产率为89％。
将第一次滤渣不经任何处理放入到第二次滤液中，室温磁力搅拌混合形成悬浊催化体系进行循环待用。
本实施例所得产物12-(2-羟基苯基)-3，3-二甲基-2，3，4，12-四氢苯并[4，5]噻唑并[2，3-b]喹唑啉-1-酮的检测数据：M.P.：161～163℃；1H NMR(400MHz，TMS，CDCl3)：δ＝7.49～7.57(m，4H)，7.15～7.33(m，4H)，6.72(s，1H)，4.74(br s，1H)，3.68(t，J＝20.8Hz，2H)，2.26(s，2H)，0.95(s，6H)；IR(KBr)：ν＝3176，2949，1643，1597，1371，1258，753cm-1。
实施例7
首先向盛有8mL二甲基甲酰胺-乙醇-[Bmim]BF4(二甲基甲酰胺、乙醇和[Bmim]BF4的体积比为7：2.1：1.0)的带有磁力搅拌子、球形冷凝管和温度计的50mL四口烧瓶中加入0.08g甘油衍生的碳基固体磺酸，室温下搅拌形成悬浊液催化体系。然后在室温搅拌状态下分别依次加入1.0mmol 2-噻吩甲醛、1.0mmol 5，5-二甲基-1，3-环己二酮和1.0mmol 2-氨基苯并噻唑，室温下继续搅拌4min使得反应原料能充分溶解。接着在搅拌下甲基硅油浴均匀加热升温至65℃，保持此温度反应34min，TLC(薄板层析，展开剂：V(二氯甲烷)：V(乙酸乙酯)＝3：1)检测，原料点消失，立即停止搅拌并将四口烧瓶离开油浴锅，趁热进行抽滤，获得第一次滤渣和第一次滤液。将第一次滤液自然冷却至室温，然后放入到冰水浴中继续进行冷却，析出大量的晶体，随后将晶体碾碎、继续在冰水浴中静置6h后进行抽滤，获得第二次滤渣和第二次滤液。将第二次滤渣用4mL热乙醇溶解，接着自然冷却至室温析出大量的晶体，然后进行抽滤，获得第三次滤渣。最后将第三次滤渣放入真空干燥箱中，75℃下真空干燥12h后得到0.32g固体，经核磁共振氢谱和红外光谱结构分析其为3，3-二甲基-12-(噻吩基-2-基)-2，3，4，12-四氢苯并[4，5]噻唑并[2，3-b]喹唑啉-1-酮；经高效液相色谱(流动相：V(色谱甲醇)：V(蒸馏水)＝7：3)测定其纯度为99.3％，通过计算获得产物3，3-二甲基-12-(噻吩基-2-基)-2，3，4，12-四氢苯并[4，5]噻唑并[2，3-b]喹唑啉-1-酮的产率为86％。
将第一次滤渣不经任何处理放入到第二次滤液中，室温磁力搅拌混合形成悬浊催化体系进行循环待用。
本实施例所得产物3，3-二甲基-12-(噻吩基-2-基)-2，3，4，12-四氢苯并[4，5]噻唑并[2，3-b]喹唑啉-1-酮的检测数据：M.P.：135～137℃；1H NMR(400MHz，TMS，CDCl3)：δ＝7.26～7.52(m，4H)，6.58～7.04(m，3H)，5.62(s，1H)，3.65(t，J＝21.4Hz，2H)，2.38(s，2H)，1.14(s，6H)；IR(KBr)：ν＝2963，2641，1592，1372，1257，728cm-1。
实施例8
首先向盛有10mL二甲基甲酰胺-乙醇-[Bmim]BF4(二甲基甲酰胺、乙醇和[Bmim]BF4的体积比为7：2.4：1.2)的带有磁力搅拌子、球形冷凝管和温度计的50mL四口烧瓶中加入0.09g甘油衍生的碳基固体磺酸，室温下搅拌形成悬浊液催化体系。然后在室温搅拌状态下分别依次加入1.0mmol 1-萘甲醛、1.0mmol 5，5-二甲基-1，3-环己二酮和1.0mmol 2-氨基苯并噻唑，室温下继续搅拌6min使得反应原料能充分溶解。接着在搅拌下甲基硅油浴均匀加热升温至71℃，保持此温度反应39min，TLC(薄板层析，展开剂：V(二氯甲烷)：V(乙酸乙酯)＝3：1)检测，原料点消失，立即停止搅拌并将四口烧瓶离开油浴锅，趁热进行抽滤，获得第一次滤渣和第一次滤液。将第一次滤液自然冷却至室温，然后放入到冰水浴中继续进行冷却，析出大量的晶体，随后将晶体碾碎、继续在冰水浴中静置6h后进行抽滤，获得第二次滤渣和第二次滤液。将第二次滤渣用5mL热乙醇溶解，接着自然冷却至室温析出大量的晶体，然后进行抽滤，获得第三次滤渣。最后将第三次滤渣放入真空干燥箱中，75℃下真空干燥12h后得到0.34g固体，经核磁共振氢谱和红外光谱结构分析其为3，3-二甲基-12-(萘基-1-基)-2，3，4，12-四氢苯并[4，5]噻唑并[2，3-b]喹唑啉-1-酮；经高效液相色谱(流动相：V(色谱甲醇)：V(蒸馏水)＝7：3)测定其纯度为99.1％，通过计算获得产物3，3-二甲基-12-(萘基-1-基)-2，3，4，12-四氢苯并[4，5]噻唑并[2，3-b]喹唑啉-1-酮的产率为83％。
将第一次滤渣不经任何处理放入到第二次滤液中，室温磁力搅拌混合形成悬浊催化体系进行循环待用。
本实施例所得产物3，3-二甲基-12-(萘基-1-基)-2，3，4，12-四氢苯并[4，5]噻唑并[2，3-b]喹唑啉-1-酮的检测数据：M.P.：286～288℃；1H NMR(400MHz，TMS，CDCl3)：δ＝7.45～8.02(m，7H)，7.12～7.39(m，4H)，6.12(s，1H)，3.47(t，J＝24.6Hz，2H)，2.30(s，2H)，1.11(s，6H)；IR(KBr)：ν＝2997，1642，1474，1172，1129，748cm-1。
实施例9
首先向盛有9mL二甲基甲酰胺-乙醇-[Bmim]BF4(二甲基甲酰胺、乙醇和[Bmim]BF4的体积比为7：2.4：0.8)的带有磁力搅拌子、球形冷凝管和温度计的50mL四口烧瓶中加入0.09g甘油衍生的碳基固体磺酸，室温下搅拌形成悬浊液催化体系。然后在室温搅拌状态下分别依次加入1.0mmol肉桂醛、1.0mmol 5，5-二甲基-1，3-环己二酮和1.0mmol 2-氨基苯并噻唑，室温下继续搅拌5min使得反应原料能充分溶解。接着在搅拌下甲基硅油浴均匀加热升温至68℃，保持此温度反应37min，TLC(薄板层析，展开剂：V(二氯甲烷)：V(乙酸乙酯)＝3：1)检测，原料点消失，立即停止搅拌并将四口烧瓶离开油浴锅，趁热进行抽滤，获得第一次滤渣和第一次滤液。将第一次滤液自然冷却至室温，然后放入到冰水浴中继续进行冷却，析出大量的晶体，随后将晶体碾碎、继续在冰水浴中静置6h后进行抽滤，获得第二次滤渣和第二次滤液。将第二次滤渣用5mL热乙醇溶解，接着自然冷却至室温析出大量的晶体，然后进行抽滤，获得第三次滤渣。最后将第三次滤渣放入真空干燥箱中，75℃下真空干燥12h后得到0.34g固体，经核磁共振氢谱和红外光谱结构分析其为3，3-二甲基-12-苯乙烯基-2，3，4，12-四氢苯并[4，5]噻唑并[2，3-b]喹唑啉-1-酮；经高效液相色谱(流动相：V(色谱甲醇)：V(蒸馏水)＝7：3)测定其纯度为99.7％，通过计算获得产物3，3-二甲基-12-苯乙烯基-2，3，4，12-四氢苯并[4，5]噻唑并[2，3-b]喹唑啉-1-酮的产率为87％。
将第一次滤渣不经任何处理放入到第二次滤液中，室温磁力搅拌混合形成悬浊催化体系进行循环待用。
本实施例所得产物3，3-二甲基-12-苯乙烯基-2，3，4，12-四氢苯并[4，5]噻唑并[2，3-b]喹唑啉-1-酮的检测数据：M.P.：164～166℃；1H NMR(400MHz，TMS，CDCl3)：δ＝7.26～7.58(m，9H)，7.14(d，J＝15.3Hz，1H)，7.06(m，1H)，5.98(m，1H)，2.51(s，2H)，2.34(t，J＝17.2Hz，2H)，1.14(s，3H)，1.01(s，3H)；IR(KBr)：ν＝3449，2961，1618，1459，1393，1235，750cm-1。
实施例10
催化体系循环使用的性能
以实施例2的由甘油衍生的碳基固体磺酸催化剂和二甲基甲酰胺-乙醇-[Bmim]BF4溶剂组成的催化体系为例：向实施例2中的循环待用催化体系中直接加入1.0mmol对氯苯甲醛、1.0mmol 1，3-环己二酮和1.0mmol 2-氨基苯并噻唑，接下来完全按照实施例2的操作步骤和反应条件进行催化体系的循环使用，一共使用7次，反应产物12-(4-氯苯基)-2，3，4，12-四氢苯并[4，5]噻唑并[2，3-b]喹唑啉-1-酮的液相色谱纯度和产率的变化见表1。
表1
由表1中的数据可知：根据医药中间体苯并噻唑并[2，3-b]喹唑啉酮衍生物液相色谱纯度低于98.5％或产率降低幅度大于5％时，催化体系不宜继续循环使用的建议，实施例2的未经再生的新催化体系可以最多可以使用6次。
实施例11
催化体系的第一次再生
以实施例10的已使用7次的由甘油衍生的碳基固体磺酸催化剂和二甲基甲酰胺-乙醇-[Bmim]BF4溶剂组成的催化体系为例：将实施例10中第7次循环使用实验中的第一次滤渣通过索氏提取器用石油醚(沸程为60～90℃)萃取在75℃下真空干燥至恒重，获得再生后的催化剂；第二次滤液旋蒸出二甲基甲酰胺和乙醇后转入到分液漏斗中，加入5ml石油醚(沸程为60～90℃)后进行振荡洗涤，然后再分液，接着再向下层液体中加入5ml石油醚(沸程为60～90℃)进行振荡洗涤，一共进行3次，随后将下层液体在85℃下真空干燥至恒重，将其再加入到前面旋蒸出的二甲基甲酰胺和乙醇中形成再生后的溶剂，最后将再生后的催化剂加入到再生后的溶剂中，经磁力搅拌形成再生后的催化体系。
实施例12
第一次再生后的催化体系循环使用的性能
以实施例11的再生后的由甘油衍生的碳基固体磺酸催化剂和二甲基甲酰胺-乙醇-[Bmim]BF4溶剂组成的催化体系为例：向实施例11再生后的催化体系中直接加入1.0mmol对氯苯甲醛、1.0mmol 1，3-环己二酮和1.0mmol 2-氨基苯并噻唑，然后按照实施例10的操作步骤进行再生后的催化体系的循环使用，一共使用6次，反应产物12-(4-氯苯基)-2，3，4，12-四氢苯并[4，5]噻唑并[2，3-b]喹唑啉-1-酮的液相色谱纯度和产率的变化见表2。
表2
由表2中的数据可知：根据医药中间体苯并噻唑并[2，3-b]喹唑啉酮衍生物液相色谱纯度低于98.5％或产率降低幅度大于5％时，催化体系不宜继续循环使用的建议，实施例2的第一次再生后的催化体系可以最多可以使用5次。
实施例13
催化体系的第二次再生
以实施例12的已使用6次的由甘油衍生的碳基固体磺酸催化剂和二甲基甲酰胺-乙醇-[Bmim]BF4溶剂组成的催化体系为例：将实施例12中第6次循环使用实验中的第一次滤渣通过索氏提取器用石油醚(沸程为60～90℃)萃取后在85℃下真空干燥至恒重，获得再生后的催化剂；第二次滤液旋蒸出二甲基甲酰胺和乙醇后转入到分液漏斗中，加入5ml石油醚(沸程为60～90℃)后进行振荡洗涤，然后再分液，接着再向下层液体中加入5ml石油醚(沸程为60～90℃)进行振荡洗涤，一共进行3次，随后将下层液体在85℃下真空干燥至恒重，将其再加入到前面旋蒸出的二甲基甲酰胺和乙醇中形成再生后的溶剂，最后将再生后的催化剂加入到再生后的溶剂中，经磁力搅拌形成再生后的催化体系。
实施例14
第二次再生后的催化体系循环使用的性能
以实施例13的第二次再生后的由甘油衍生的碳基固体磺酸催化剂和二甲基甲酰胺-乙醇-[Bmim]BF4溶剂组成的催化体系为例：向实施例13第二次再生后的催化体系中直接加入1.0mmol对氯苯甲醛、1.0mmol 1，3-环己二酮和1.0mmol 2-氨基苯并噻唑，然后按照实施例10的操作步骤进行再生后的催化体系的循环使用，一共使用5次，反应产物12-(4-氯苯基)-2，3，4，12-四氢苯并[4，5]噻唑并[2，3-b]喹唑啉-1-酮的液相色谱纯度和产率的变化见表3。
表3
由表3中的数据可知：根据医药中间体苯并噻唑并[2，3-b]喹唑啉酮衍生物液相色谱纯度低于98.5％或产率降低幅度大于5％时，催化体系不宜继续循环使用的建议，实施例2的第二次再生后的催化体系可以最多可以使用4次。
实施例15
催化体系循环使用的性能
以实施例9的由甘油衍生的碳基固体磺酸催化剂和二甲基甲酰胺-乙醇-[Bmim]BF4溶剂组成的催化体系为例：向实施例9中的循环待用催化体系中直接加入1.0mmol肉桂醛、1.0mmol 5，5-二甲基-1，3-环己二酮和1.0mmol 2-氨基苯并噻唑，接下来完全按照实施例9的操作步骤和反应条件进行催化体系的循环使用，一共使用9次，反应产物3，3-二甲基-12-苯乙烯基-2，3，4，12-四氢苯并[4，5]噻唑并[2，3-b]喹唑啉-1-酮的液相色谱纯度和产率的变化见表4。
表4
由表4中的数据可知：根据医药中间体苯并噻唑并[2，3-b]喹唑啉酮衍生物液相色谱纯度低于98.5％或产率降低幅度大于5％时，催化体系不宜继续循环使用的建议，实施例9的未经再生的新催化体系可以最多可以使用8次。
实施例16
催化体系的第一次再生
以实施例15的已使用9次的由甘油衍生的碳基固体磺酸催化剂和二甲基甲酰胺-乙醇-[Bmim]BF4溶剂组成的催化体系为例：将实施例15中第9次循环使用实验中的第一次滤渣通过索氏提取器用石油醚(沸程为60～90℃)萃取后在85℃下真空干燥至恒重，获得再生后的催化剂；第二次滤液旋蒸出二甲基甲酰胺和乙醇后转入到分液漏斗中，加入6ml石油醚(沸程为60～90℃)后进行振荡洗涤，然后再分液，接着再向下层液体中加入6ml石油醚(沸程为60～90℃)进行振荡洗涤，一共进行3次，随后将下层液体在85℃下真空干燥至恒重，将其再加入到前面旋蒸出的二甲基甲酰胺和乙醇中形成再生后的溶剂，最后将再生后的催化剂加入到再生后的溶剂中，经磁力搅拌形成再生后的催化体系。
实施例17
第一次再生后的催化体系循环使用的性能
以实施例16的再生后的由甘油衍生的碳基固体磺酸催化剂和二甲基甲酰胺-乙醇-[Bmim]BF4溶剂组成的催化体系为例：向实施例16再生后的催化体系中直接加入1.0mmol肉桂醛、1.0mmol 5，5-二甲基-1，3-环己二酮和1.0mmol 2-氨基苯并噻唑，然后按照实施例15的操作步骤进行再生后的催化体系的循环使用，一共使用7次，反应产物3，3-二甲基-12-苯乙烯基-2，3，4，12-四氢苯并[4，5]噻唑并[2，3-b]喹唑啉-1-酮的液相色谱纯度和产率的变化见表5。
表5
由表5中的数据可知：根据医药中间体苯并噻唑并[2，3-b]喹唑啉酮衍生物液相色谱纯度低于98.5％或产率降低幅度大于5％时，催化体系不宜继续循环使用的建议，实施例9的第一次再生后的催化体系可以最多可以使用6次。
实施例18
催化体系的第二次再生
以实施例17的已使用7次的由甘油衍生的碳基固体磺酸催化剂和二甲基甲酰胺-乙醇-[Bmim]BF4溶剂组成的催化体系为例：将实施例17中第7次循环使用实验中的第一次滤渣通过索氏提取器用石油醚(沸程为60～90℃)萃取后在85℃下真空干燥至恒重，获得再生后的催化剂；第二次滤液旋蒸出二甲基甲酰胺和乙醇后转入到分液漏斗中，加入6ml石油醚(沸程为60～90℃)后进行振荡洗涤，然后再分液，接着再向下层液体中加入6ml石油醚(沸程为60～90℃)进行振荡洗涤，一共进行3次，随后将下层液体在85℃下真空干燥至恒重，将其再加入到前面旋蒸出的二甲基甲酰胺和乙醇中形成再生后的溶剂，最后将再生后的催化剂加入到再生后的溶剂中，经磁力搅拌形成再生后的催化体系。
实施例19
第二次再生后的催化体系循环使用的性能
以实施例18的第二次再生后的由甘油衍生的碳基固体磺酸催化剂和二甲基甲酰胺-乙醇-[Bmim]BF4溶剂组成的催化体系为例：向实施例18第二次再生后的催化体系中直接加入1.0mmol肉桂醛、1.0mmol 5，5-二甲基-1，3-环己二酮和1.0mmol 2-氨基苯并噻唑，然后按照实施例15的操作步骤进行再生后的催化体系的循环使用，一共使用5次，反应产物3，3-二甲基-12-苯乙烯基-2，3，4，12-四氢苯并[4，5]噻唑并[2，3-b]喹唑啉-1-酮的液相色谱纯度和产率的变化见表6。
表6
由表6中的数据可知：根据医药中间体苯并噻唑并[2，3-b]喹唑啉酮衍生物液相色谱纯度低于98.5％或产率降低幅度大于5％时，催化体系不宜继续循环使用的建议，实施例9的第二次再生后的催化体系可以最多可以使用4次。
优选实施例并没有详尽叙述所有的细节，也不限制该发明仅为所述的具体实施方式。显然，根据本说明书的内容，可作很多的修改和变化。本说明书选取并具体描述这些实施例，是为了更好地解释本发明的原理和实际应用，从而使所属技术领域技术人员能很好地理解和利用本发明。本发明仅受权利要求书及其全部范围和等效物的限制。
Claims (10)
1.一种制备医药中间体苯并噻唑并[2，3-b]喹唑啉酮衍生物的方法，其特征在于，该制备方法的反应式为：
上述反应步骤为：在加热的条件下，并且在甘油衍生的碳基固体磺酸和二甲基甲酰胺-乙醇-[Bmim]BF4形成的催化体系中将醛、1，3-环己二酮衍生物和2-氨基苯并噻唑作为反应原料进行缩合反应制备苯并噻唑并[2，3-b]喹唑啉酮衍生物。
2.根据权利要求1所述的一种制备医药中间体苯并噻唑并[2，3-b]喹唑啉酮衍生物的方法，其特征在于，所述反应原料中的醛选自：
中的任一种。
3.根据权利要求2所述的一种制备医药中间体苯并噻唑并[2，3-b]喹唑啉酮衍生物的方法，其特征在于，所述催化体系是由甘油衍生的碳基固体磺酸催化剂和二甲基甲酰胺-乙醇-[Bmim]BF4溶剂组成，其中[Bmim]BF4为四氟硼化1-丁基-3-甲基咪唑鎓盐。
4.根据权利要求3所述的一种制备医药中间体苯并噻唑并[2，3-b]喹唑啉酮衍生物的方法，其特征在于，所述1，3-环己二酮衍生物为1，3-环己二酮或5，5-二甲基-1，3-环己二酮。
5.根据权利要求4所述的一种制备医药中间体苯并噻唑并[2，3-b]喹唑啉酮衍生物的方法，其特征在于，反应原料中醛、1，3-环己二酮衍生物和2-氨基苯并噻唑的物质的量比为1：1：1。
6.根据权利要求5所述的一种制备医药中间体苯并噻唑并[2，3-b]喹唑啉酮衍生物的方法，其特征在于，反应中以克计的甘油衍生的碳基固体磺酸催化剂的质量为所用醛以毫摩尔计的物质的量的5～9％。
7.根据权利要求6所述的一种制备医药中间体苯并噻唑并[2，3-b]喹唑啉酮衍生物的方法，其特征在于，反应中二甲基甲酰胺-乙醇-[Bmim]BF4溶剂以毫升计的体积使用量是以毫摩尔计的醛物质的量的6～10倍。
8.根据权利要求7所述的一种制备医药中间体苯并噻唑并[2，3-b]喹唑啉酮衍生物的方法，其特征在于，反应中二甲基甲酰胺-乙醇-[Bmim]BF4溶剂中二甲基甲酰胺、乙醇和[Bmim]BF4的体积比为7：(1.3～2.4)：(0.5～1.2)。
9.根据权利要求8所述的一种制备医药中间体苯并噻唑并[2，3-b]喹唑啉酮衍生物的方法，其特征在于，在室温下将预设量的反应原料加入到由二甲基甲酰胺-乙醇-[Bmim]BF4溶剂和甘油衍生的碳基固体磺酸催化剂组成的催化体系中后，还需混合搅拌形成混合溶液→加热至预设温度并保温反应→趁热进行第一次抽滤→第一次滤液冷却析晶、碾碎晶体和静置→第二次抽滤、滤渣进行提纯→第三次抽滤、滤渣真空干燥后才可获得苯并噻唑并[2，3-b]喹唑啉酮衍生物；
混合搅拌形成混合溶液：首先将甘油衍生的碳基固体磺酸催化剂加入到盛有按照预设体积比的二甲基甲酰胺-乙醇-[Bmim]BF4溶剂的带有温度计、磁力搅拌子和球形冷凝管的反应烧瓶中，室温下磁力搅拌形成催化体系，然后将反应原料按照醛、1，3-环己二酮衍生物和2-氨基苯并噻唑的顺序和预设物质的量依次加入到反应烧瓶中，室温下继续搅拌形成混合溶液；
加热至预设温度并保温反应：在磁力搅拌下将混合溶液进行甲基硅油浴梯度加热升温至预设温度，保持此温度至反应完成，保温过程中持续搅拌，预设温度为53～71℃，保温反应时间为24～39min；
趁热进行第一次抽滤：反应完成后立即对反应液进行抽滤，获得第一次滤渣和第一次滤液；
第一次滤液冷却析晶、碾碎晶体和静置：将上述第一次滤液先自然冷却至室温，然后放入到冰水浴中继续进行冷却，析出大量的晶体，随后将晶体碾碎、继续在冰水浴中静置6h；
第二次抽滤、滤渣进行提纯：将静置后的含有大量晶体的液体进行抽滤，获得第二次滤液和第二次滤渣，将第二次滤渣用热乙醇溶解，然后自然冷却至室温析出大量的晶体；
第三次抽滤、滤渣真空干燥：进行第三次抽滤，获得第三次滤渣，然后将第三次滤渣放入真空干燥箱中，75℃下真空干燥12h，即可获得苯并噻唑并[2，3-b]喹唑啉酮衍生物。
10.一种如权利要求9所述的一种制备医药中间体苯并噻唑并[2，3-b]喹唑啉酮衍生物方法的可再生催化体系，其特征在于，将第一次滤渣放入到第二次滤液中组成的催化体系可作循环或再生使用；
催化体系循环使用的具体操作流程为：
将不经任何处理的第一次滤渣放入到第二次滤液中，磁力搅拌形成催化体系，然后直接加入反应原料进行下一轮反应，循环使用多次，通过高效液相色谱监测每次产物苯并噻唑并[2，3-b]喹唑啉酮衍生物的纯度并计算其产率，当其液相色谱纯度低于98.5％或产率降低幅度大于5％时，催化体系停止循环使用并进入到再生操作流程；
催化体系再生的具体操作流程为：
将最后一次循环使用实验中的第一次滤渣通过索氏提取器用石油醚(沸程为60～90℃)萃取后在85℃下真空干燥至恒重，获得再生后的催化剂；第二次滤液旋蒸出二甲基甲酰胺和乙醇后转入到分液漏斗中，加入石油醚(沸程为60～90℃)后进行振荡洗涤，然后再分液，接着再向下层液体中加入石油醚(沸程为60～90℃)进行振荡洗涤，一共进行3次，随后将下层液体在85℃下真空干燥至恒重，将其再加入到前面旋蒸出的二甲基甲酰胺和乙醇中形成再生后的溶剂，最后将再生后的催化剂加入到再生后的溶剂中，经磁力搅拌形成再生后的催化体系。
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