CN117756804A - 一种制备医药中间体吡啶并[2，3-d：5，6-d']双嘧啶衍生物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药中间体领域，具体的公开了一种制备医药中间体吡啶并[2，3‑d：5，6‑d']双嘧啶衍生物的方法，包括在乙醇‑[Bmim]Br‑水溶液溶剂中，利用功能化离子液体作为催化剂，将芳香醛、6‑氨基尿嘧啶和巴比妥酸或1，3‑二甲基巴比妥酸作为反应原料进行反应。该催化体系的催化活性和选择性较高，从而可以在较短的时间内提高了所得产物吡啶并[2，3‑d：5，6‑d']双嘧啶衍生物的产率且产物的提纯过程比较简单。本发明与吡啶并[2，3‑d：5，6‑d']双嘧啶衍生物的现有制备方法相比具有经济实惠、环保高效、操作简便等优点，易于工业化大规模生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种衍生物的制备方法，具体涉及一种制备医药中间体吡啶并[2，3-d：5，6-d']双嘧啶衍生物的方法，属于医药中间体制备领域。
背景技术
含氮杂环化合物因其特殊的结构和生物活性得到了血多研究人员的关注，而作为一种重要的含氮杂环花花万物，吡啶并嘧啶类化合物一直是化学及化学生物学研究的重点领域之一，该类化合物具有抗甲亢活性、腺嘌呤致活酶抑制活性、强心剂活性、钙离子通道调节活性、抗癌活性、抗惊厥活性、抗煽动性活性等作用，具有较好的临床开发价值。因此，具有吡啶并嘧啶结构的吡啶并[2，3-d：5，6-d']双嘧啶衍生物的合成成为有机化学家和药物化学家的研究热点。
截止目前，吡啶并[2，3-d：5，6-d']双嘧啶衍生物的合成通常是采用芳香醛、巴比妥酸衍生物和6-氨基尿嘧啶衍生物作为反应原料，通过三组分“一锅煮”法来实现的，而常用的催化剂有P2O5、MWCNTs@L-His/Cu(II)、SBA-Pr-SO3H、Triethylenediamine-base ionicliquid@MIL-101(Cr)、哌啶等。但是上述方法往往存在催化剂不能循环使用或不能再生、反应原料利用率低、反应时间较长、产物提纯过程复杂以及环境污染严重等缺点。
发明内容
为实现上述目的，本发明旨在提出一种由功能化离子液体作为催化剂、乙醇-[Bmim]Br-水溶液作为溶剂的催化体系，芳香醛、6-氨基尿嘧啶和巴比妥酸或1，3-二甲基巴比妥酸作为反应原料反应合成吡啶并[2，3-d：5，6-d']双嘧啶衍生物的方法，实现催化体系的可连续循环使用及再生、提高原料利用率、简化产物提纯过程以及降低环境污染的目的。
本发明的目的可以通过以下技术方案实现：
一种制备医药中间体吡啶并[2，3-d：5，6-d']双嘧啶衍生物的方法，该制备方法的反应式为：
上述反应步骤为：在乙醇-[Bmim]Br-水溶液溶剂中，利用功能化离子液体作为催化剂，将芳香醛、6-氨基尿嘧啶和巴比妥酸或1，3-二甲基巴比妥酸作为反应原料进行反应。
可选地，所述反应原料中的芳香醛选自苯甲醛、对氯苯甲醛、对溴苯甲醛、对硝基苯甲醛、对甲基苯甲醛、对甲氧基苯甲醛、邻氯苯甲醛、间硝基苯甲醛中的任一种。
可选地，所述反应原料中芳香醛、6-氨基尿嘧啶和巴比妥酸或1，3-二甲基巴比妥酸的物质的量比为1：1：1。
可选地，所述乙醇-[Bmim]Br-水溶液溶剂和功能化离子液体催化剂构成催化体系，其中功能化离子液体催化剂的结构式为：
可选地，反应中功能化离子液体催化剂的物质的量为所用芳香醛物质的量的3～6％。
可选地，反应中乙醇-[Bmim]Br-水溶液以毫升计的体积使用量是以毫摩尔计的芳香醛物质的量的5～8倍。
可选地，反应中乙醇-[Bmim]Br-水溶液中乙醇、[Bmim]Br和蒸馏水的体积比为8：(0.3～0.6)：(1～2)。
可选地，预预设的反应原料放入到由乙醇-[Bmim]Br-水溶液和功能化离子液体催化剂组成的催化体系中后，还需混合搅拌→加热至预设温度→自然冷却析晶、碾碎晶体和静置→抽滤、滤渣洗涤→真空干燥后才可获得吡啶并[2，3-d：5，6-d']双嘧啶衍生物；
混合搅拌：将反应原料和功能化离子液体催化剂依次加入到盛有乙醇-[Bmim]Br-水溶液的带有温度计、磁力搅拌子和球形冷凝管的反应烧瓶中，室温下搅拌形成混合溶液；
加热至预设温度：在磁力搅拌下将混合溶液进行甲基硅油浴加热至预设温度，保持此温度至反应完成，保温过程中持续搅拌，预设温度为61～74℃，保温反应时间为18～37min；
自然冷却析晶、碾碎晶体和静置：反应完成后立即将烧瓶离开油浴锅，停止磁力搅拌并自然冷却至室温，析出大量的晶体，随后将晶体碾碎、静置12h；
抽滤、滤渣洗涤：将静置后的含有大量晶体的反应液抽滤，滤渣用乙醇洗涤3～5次，滤渣洗涤所用乙醇的体积使用量是乙醇-[Bmim]Br-水溶液体积使用量的50％。
真空干燥：将洗涤后的滤渣放入真空干燥箱中，85℃下真空干燥24h，即可获得吡啶并[2，3-d：5，6-d']双嘧啶衍生物。
可选地，抽滤后的滤液可作循环或再生使用；
滤液循环使用的具体操作流程为：
将抽滤后得到的滤液不经任何处理直接加入反应原料进行下一轮反应，循环使用若干次，通过高效液相色谱监测产物吡啶并[2，3-d：5，6-d']双嘧啶衍生物的纯度并计算其收率，考虑到医药中间体行业的要求或经济因素，当纯度低于98.5％或收率降低幅度大于5％时，滤液停止循环使用并进入到再生操作流程；
滤液再生的具体操作流程为：
将停止循环使用的滤液旋蒸出乙醇和水后转入到烧杯中，加入预设毫升的乙酸乙酯，随后磁力搅拌15min，转入到分液漏斗中进行分液，然后再向下层液体中加入同样毫升数的乙酸乙酯，磁力搅拌15min，转入到分液漏斗中进行分液，一共进行3次，将三次所得下层液体集中在一起，在75℃下减压蒸馏至恒重，最后再加入前面旋蒸出的乙醇和水，形成再生后的催化体系。
可选地，所述乙酸乙酯的体积使用量是乙醇-[Bmim]Br-水溶液体积使用量的60～75％。
附图说明
为了便于本领域技术人员理解，下面结合附图对本发明作进一步的说明。
图1为本发明实施例9的实验结果图。
图2为本发明实施例11的实验结果图。
图3为本发明实施例13的实验结果图。
图4为本发明实施例14的实验结果图。
图5为本发明实施例16的实验结果图。
图6为本发明实施例18的实验结果图。
本发明的有益效果：
本发明的一种制备医药中间体吡啶并[2，3-d：5，6-d']双嘧啶衍生物的方法，以芳香醛、6-氨基尿嘧啶和巴比妥酸或1，3-二甲基巴比妥酸为反应原料，通过选用功能化离子液体作为催化剂，乙醇-[Bmim]Br-水溶液作为溶剂组成的催化体系，该催化体系的催化活性和选择性较高，从而可以在较短的时间内提高了所得产物吡啶并[2，3-d：5，6-d']双嘧啶衍生物的产率且产物的提纯过程比较简单。此外，在保证产物收率变化不大的情况下，催化体系还可以连续循环使用多次。更重要的是，达不到循环使用要求的催化体系可以通过乙酸乙酯洗涤的方式实现连续再生。
本发明与吡啶并[2，3-d：5，6-d']双嘧啶衍生物的现有制备方法相比具有经济实惠、环保高效、操作简便等优点，易于工业化大规模生产。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
以下实施例中反应产物吡啶并[2，3-d：5，6-d']双嘧啶衍生物的氢谱核磁共振表征采用的是德国布鲁克公司的型号为AVANCE 400MHz的核磁共振仪；高效液相色谱纯度测定使用的是日本岛津公司的型号为LC-2050的高效液相色谱仪；红外光谱测定使用的是美国尼高力公司的型号为Nicolet 6700红外光谱仪(KBr压片)。
本发明所使用的功能化离子液体催化剂是通过以下的两步反应制备的：
该制备过程参见相关文献：Design and synthesis of SO3H-functionalizedacidic ionic liquids for catalytic conversion of wheat straw to ethyllevulinate[J]，Fuel，2023，333：126284～126291；[Bmim]Br是通过以下文献：Hydrophobic，highly conductive ambient-temperature molten salts[J]，InorganicChemistry，1996，35(5)：1168～1178制得的。其它所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
一种制备医药中间体吡啶并[2，3-d：5，6-d']双嘧啶衍生物的方法，该制备方法的反应式为：
上述反应步骤为：在乙醇-[Bmim]Br-水溶液溶剂中，利用功能化离子液体作为催化剂，将芳香醛、6-氨基尿嘧啶和巴比妥酸或1，3-二甲基巴比妥酸作为反应原料进行反应。
作为本发明的一种技术优化方案，所述反应原料中的芳香醛选自苯甲醛、对氯苯甲醛、对溴苯甲醛、对硝基苯甲醛、对甲基苯甲醛、对甲氧基苯甲醛、邻氯苯甲醛、间硝基苯甲醛中的任一种。
作为本发明的一种技术优化方案，所述反应原料中芳香醛、6-氨基尿嘧啶和巴比妥酸或1，3-二甲基巴比妥酸的物质的量比为1：1：1。
作为本发明的一种技术优化方案，所述乙醇-[Bmim]Br-水溶液溶剂和功能化离子液体催化剂构成催化体系，其中功能化离子液体催化剂的结构式为：
作为本发明的一种技术优化方案，反应中功能化离子液体催化剂的物质的量为所用芳香醛物质的量的3～6％。
作为本发明的一种技术优化方案，反应中乙醇-[Bmim]Br-水溶液以毫升计的体积使用量是以毫摩尔计的芳香醛物质的量的5～8倍。
作为本发明的一种技术优化方案，反应中乙醇-[Bmim]Br-水溶液中乙醇、[Bmim]Br和蒸馏水的体积比为8：(0.3～0.6)：(1～2)。
作为本发明的一种技术优化方案，预预设的反应原料放入到由乙醇-[Bmim]Br-水溶液和功能化离子液体催化剂组成的催化体系中后，还需混合搅拌→加热至预设温度→自然冷却析晶、碾碎晶体和静置→抽滤、滤渣洗涤→真空干燥后才可获得吡啶并[2，3-d：5，6-d']双嘧啶衍生物；
混合搅拌：将反应原料和功能化离子液体催化剂依次加入到盛有乙醇-[Bmim]Br-水溶液的带有温度计、磁力搅拌子和球形冷凝管的反应烧瓶中，室温下搅拌形成混合溶液；
加热至预设温度：在磁力搅拌下将混合溶液进行甲基硅油浴加热至预设温度，保持此温度至反应完成，保温过程中持续搅拌，预设温度为61～74℃，保温反应时间为18～37min；
自然冷却析晶、碾碎晶体和静置：反应完成后立即将烧瓶离开油浴锅，停止磁力搅拌并自然冷却至室温，析出大量的晶体，随后将晶体碾碎、静置12h；
抽滤、滤渣洗涤：将静置后的含有大量晶体的反应液抽滤，滤渣用乙醇洗涤3～5次，滤渣洗涤所用乙醇的体积使用量是乙醇-[Bmim]Br-水溶液体积使用量的50％。
真空干燥：将洗涤后的滤渣放入真空干燥箱中，85℃下真空干燥24h，即可获得吡啶并[2，3-d：5，6-d']双嘧啶衍生物。
作为本发明的一种技术优化方案，抽滤后的滤液可作循环或再生使用；
滤液循环使用的具体操作流程为：
将抽滤后得到的滤液不经任何处理直接加入反应原料进行下一轮反应，循环使用若干次，通过高效液相色谱监测产物吡啶并[2，3-d：5，6-d']双嘧啶衍生物的纯度并计算其收率，考虑到医药中间体行业的要求或经济因素，当纯度低于98.5％或收率降低幅度大于5％时，滤液停止循环使用并进入到再生操作流程；
滤液再生的具体操作流程为：
将停止循环使用的滤液旋蒸出乙醇和水后转入到烧杯中，加入预设毫升的乙酸乙酯，随后磁力搅拌15min，转入到分液漏斗中进行分液，然后再向下层液体中加入同样毫升数的乙酸乙酯，磁力搅拌15min，转入到分液漏斗中进行分液，一共进行3次，将三次所得下层液体集中在一起，在75℃下减压蒸馏至恒重，最后再加入前面旋蒸出的乙醇和水，形成再生后的催化体系。
作为本发明的一种技术优化方案，所述乙酸乙酯的体积使用量是乙醇-[Bmim]Br-水溶液体积使用量的60～75％。
下面结合具体实施例对本发明进一步进行描述。
实施例1
向盛有5mL乙醇-[Bmim]Br-水溶液(乙醇、[Bmim]Br和水的体积比为8：0.3：2)的带有磁力搅拌子、球形冷凝管和温度计的50mL四口烧瓶中分别加入1.0mmol苯甲醛、1.0mmol6-氨基尿嘧啶、1.0mmol巴比妥酸和0.04mmol功能化离子液体催化剂，室温下搅拌混合均匀。然后在搅拌下甲基硅油浴均匀加热升温至63℃，保持此温度反应22min，TLC(薄板层析，V(乙酸乙酯)：V(正己烷)＝1：3)检测，原料点消失，立即将四口烧瓶离开油浴锅，停止搅拌，自然冷却至室温，析出大量的晶体，碾碎、静置12h后进行抽滤，其中滤渣用乙醇洗涤(2.5mL×3)后在温度为85℃下真空干燥24h后得到0.31g白色固体，核磁共振氢谱和红外光谱结构分析其为5-苯基-9，10-二氢吡啶并[2，3-d：5，6-d']双嘧啶-2，4，6，8(1H，3H，5H，7H)-四酮；高效液相色谱测定其纯度为99.4％，通过计算得到5-苯基-9，10-二氢吡啶并[2，3-d：5，6-d']双嘧啶-2，4，6，8(1H，3H，5H，7H)-四酮收率为94％。
本实施例所得5-苯基-9，10-二氢吡啶并[2，3-d：5，6-d']双嘧啶-2，4，6，8(1H，3H，5H，7H)-四酮：白色固体；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝5.24(s，1H)，6.12(s，1H)，7.05～7.23(m，5H)，10.01(s，1H)，10.26(s，1H)，10.43(s，1H)，11.03(s，1H)；IR(KBr，cm-1)：ν＝3364，3167，1708，1629。
实施例2
向盛有6mL乙醇-[Bmim]Br-水溶液(乙醇、[Bmim]Br和水的体积比为8：0.5：1.8)的带有磁力搅拌子、球形冷凝管和温度计的50mL四口烧瓶中分别加入1.0mmol苯甲醛、1.0mmol6-氨基尿嘧啶、1.0mmol 1，3-二甲基巴比妥酸和0.05mmol功能化离子液体催化剂，室温下搅拌混合均匀。然后在搅拌下甲基硅油浴均匀加热升温至72℃，保持此温度反应34min，TLC(薄板层析，V(乙酸乙酯)：V(正己烷)＝1：3)检测，原料点消失，立即将四口烧瓶离开油浴锅，停止搅拌，自然冷却至室温，析出大量的晶体，碾碎、静置12h后进行抽滤，其中滤渣用乙醇洗涤(3mL×3)后在温度为85℃下真空干燥24h后得到0.31g白色固体，核磁共振氢谱和红外光谱结构分析其为1，3-二甲基-5-苯基-9，10-二氢吡啶并[2，3-d：5，6-d']双嘧啶-2，4，6，8(1H，3H，5H，7H)-四酮；高效液相色谱测定其纯度为99.2％，通过计算得到1，3-二甲基-5-苯基-9，10-二氢吡啶并[2，3-d：5，6-d']双嘧啶-2，4，6，8(1H，3H，5H，7H)-四酮收率为86％。
本实施例所得1，3-二甲基-5-苯基-9，10-二氢吡啶并[2，3-d：5，6-d']双嘧啶-2，4，6，8(1H，3H，5H，7H)-四酮：白色固体；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝3.06(s，3H)，3.17(s，3H)，4.42(s，1H)，6.21(s，1H)，6.75～7.17(m，5H)，10.02(s，1H)，10.10(s，1H)；IR(KBr，cm-1)：ν＝3421，3170，1738，1644。
实施例3
向盛有6mL乙醇-[Bmim]Br-水溶液(乙醇、[Bmim]Br和水的体积比为8：0.3：1.7)的带有磁力搅拌子、球形冷凝管和温度计的50mL四口烧瓶中分别加入1.0mmol邻氯苯甲醛、1.0mmol 6-氨基尿嘧啶、1.0mmol巴比妥酸和0.04mmol功能化离子液体催化剂，室温下搅拌混合均匀。然后在搅拌下甲基硅油浴均匀加热升温至65℃，保持此温度反应24min，TLC(薄板层析，V(乙酸乙酯)：V(正己烷)＝1：3)检测，原料点消失，立即将四口烧瓶离开油浴锅，停止搅拌，自然冷却至室温，析出大量的晶体，碾碎、静置12h后进行抽滤，其中滤渣用乙醇洗涤(3mL×3)后在温度为85℃下真空干燥24h后得到0.33g白色固体，核磁共振氢谱和红外光谱结构分析其为5-(2-氯苯基)-9，10-二氢吡啶并[2，3-d：5，6-d']双嘧啶-2，4，6，8(1H，3H，5H，7H)-四酮；高效液相色谱测定其纯度为99.5％，通过计算得到5-(2-氯苯基)-9，10-二氢吡啶并[2，3-d：5，6-d']双嘧啶-2，4，6，8(1H，3H，5H，7H)-四酮收率为91％。
本实施例所得5-(2-氯苯基)-9，10-二氢吡啶并[2，3-d：5，6-d']双嘧啶-2，4，6，8(1H，3H，5H，7H)-四酮：白色固体；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝5.30(s，1H)，6.52(s，1H)，7.17～7.29(m，4H)，10.94(s，1H)，11.06(s，1H)，11.13(s，1H)，14.34(s，1H)；IR(KBr，cm-1)：ν＝3327，3191，1716，1668，1293，1072。
实施例4
向盛有7mL乙醇-[Bmim]Br-水溶液(乙醇、[Bmim]Br和水的体积比为8：0.4：1.4)的带有磁力搅拌子、球形冷凝管和温度计的50mL四口烧瓶中分别加入1.0mmol邻氯苯甲醛、1.0mmol 6-氨基尿嘧啶、1.0mmol 1，3-二甲基巴比妥酸和0.04mmol功能化离子液体催化剂，室温下搅拌混合均匀。然后在搅拌下甲基硅油浴均匀加热升温至67℃，保持此温度反应31min，TLC(薄板层析，V(乙酸乙酯)：V(正己烷)＝1：3)检测，原料点消失，立即将四口烧瓶离开油浴锅，停止搅拌，自然冷却至室温，析出大量的晶体，碾碎、静置12h后进行抽滤，其中滤渣用乙醇洗涤(3.5mL×3)后在温度为85℃下真空干燥24h后得到0.34g白色固体，核磁共振氢谱和红外光谱结构分析其为5-(2-氯苯基)-1，3-二甲基-9，10-二氢吡啶并[2，3-d：5，6-d']双嘧啶-2，4，6，8(1H，3H，5H，7H)-四酮；高效液相色谱测定其纯度为99.4％，通过计算得到5-(2-氯苯基)-1，3-二甲基-9，10-二氢吡啶并[2，3-d：5，6-d']双嘧啶-2，4，6，8(1H，3H，5H，7H)-四酮收率为87％。
本实施例所得5-(2-氯苯基)-1，3-二甲基-9，10-二氢吡啶并[2，3-d：5，6-d']双嘧啶-2，4，6，8(1H，3H，5H，7H)-四酮：白色固体；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝3.37(s，6H)，5.19(s，1H)，6.49(s，1H)，7.17～7.39(m，4H)，10.08(s，1H)，10.92(s，1H)；IR(KBr，cm-1)：ν＝3343，3208，1720，1635，1239，1139。
实施例5
向盛有7mL乙醇-[Bmim]Br-水溶液(乙醇、[Bmim]Br和水的体积比为8：0.5：2)的带有磁力搅拌子、球形冷凝管和温度计的50mL四口烧瓶中分别加入1.0mmol间硝基苯甲醛、1.0mmol 6-氨基尿嘧啶、1.0mmol巴比妥酸和0.03mmol功能化离子液体催化剂，室温下搅拌混合均匀。然后在搅拌下甲基硅油浴均匀加热升温至61℃，保持此温度反应18min，TLC(薄板层析，V(乙酸乙酯)：V(正己烷)＝1：3)检测，原料点消失，立即将四口烧瓶离开油浴锅，停止搅拌，自然冷却至室温，析出大量的晶体，碾碎、静置12h后进行抽滤，其中滤渣用乙醇洗涤(3.5mL×3)后在温度为85℃下真空干燥24h后得到0.35g白色固体，核磁共振氢谱和红外光谱结构分析其为5-(3-硝基苯基)-9，10-二氢吡啶并[2，3-d：5，6-d']双嘧啶-2，4，6，8(1H，3H，5H，7H)-四酮；高效液相色谱测定其纯度为99.6％，通过计算得到5-(3-硝基苯基)-9，10-二氢吡啶并[2，3-d：5，6-d']双嘧啶-2，4，6，8(1H，3H，5H，7H)-四酮收率为95％。
本实施例所得5-(3-硝基苯基)-9，10-二氢吡啶并[2，3-d：5，6-d']双嘧啶-2，4，6，8(1H，3H，5H，7H)-四酮：白色固体；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝5.33(s，1H)，6.70(s，1H)，7.58(t，J＝7.8Hz，1H)，7.61(d，J＝6.2Hz，1H)，7.84(s，1H)，8.06(d，J＝7.8Hz，1H)，10.97(s，1H)，11.02(s，1H)，11.14(s，1H)，14.38(s，1H)；IR(KBr，cm-1)：ν＝3461，3200，1712，1634，1527，1342。
实施例6
向盛有7mL乙醇-[Bmim]Br-水溶液(乙醇、[Bmim]Br和水的体积比为8：0.6：1.2)的带有磁力搅拌子、球形冷凝管和温度计的50mL四口烧瓶中分别加入1.0mmol间硝基苯甲醛、1.0mmol 6-氨基尿嘧啶、1.0mmol 1，3-二甲基巴比妥酸和0.05mmol功能化离子液体催化剂，室温下搅拌混合均匀。然后在搅拌下甲基硅油浴均匀加热升温至69℃，保持此温度反应32min，TLC(薄板层析，V(乙酸乙酯)：V(正己烷)＝1：3)检测，原料点消失，立即将四口烧瓶离开油浴锅，停止搅拌，自然冷却至室温，析出大量的晶体，碾碎、静置12h后进行抽滤，其中滤渣用乙醇洗涤(3.5mL×3)后在温度为85℃下真空干燥24h后得到0.34g白色固体，核磁共振氢谱和红外光谱结构分析其为1，3-二甲基-5-(3-硝基苯基)-9，10-二氢吡啶并[2，3-d：5，6-d']双嘧啶-2，4，6，8(1H，3H，5H，7H)-四酮；高效液相色谱测定其纯度为99.5％，通过计算得到1，3-二甲基-5-(3-硝基苯基)-9，10-二氢吡啶并[2，3-d：5，6-d']双嘧啶-2，4，6，8(1H，3H，5H，7H)-四酮收率为86％。
本实施例所得1，3-二甲基-5-(3-硝基苯基)-9，10-二氢吡啶并[2，3-d：5，6-d']双嘧啶-2，4，6，8(1H，3H，5H，7H)-四酮：白色固体；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝3.46(s，6H)，5.52(s，1H)，6.87(s，1H)，7.54(t，J＝7.8Hz，2H)，7.68(s，1H)，8.07(d，J＝7.8Hz，1H)，10.98(s，1H)，11.30(s，1H)；IR(KBr，cm-1)：ν＝3374，3205，1703，1632，1519，1344。
实施例7
向盛有8mL乙醇-[Bmim]Br-水溶液(乙醇、[Bmim]Br和水的体积比为8：0.4：1)的带有磁力搅拌子、球形冷凝管和温度计的50mL四口烧瓶中分别加入1.0mmol对甲基苯甲醛、1.0mmol 6-氨基尿嘧啶、1.0mmol巴比妥酸和0.05mmol功能化离子液体催化剂，室温下搅拌混合均匀。然后在搅拌下甲基硅油浴均匀加热升温至72℃，保持此温度反应34min，TLC(薄板层析，V(乙酸乙酯)：V(正己烷)＝1：3)检测，原料点消失，立即将四口烧瓶离开油浴锅，停止搅拌，自然冷却至室温，析出大量的晶体，碾碎、静置12h后进行抽滤，其中滤渣用乙醇洗涤(4mL×3)后在温度为85℃下真空干燥24h后得到0.30g白色固体，核磁共振氢谱和红外光谱结构分析其为5-(4-甲基苯基)-9，10-二氢吡啶并[2，3-d：5，6-d']双嘧啶-2，4，6，8(1H，3H，5H，7H)-四酮；高效液相色谱测定其纯度为99.2％，通过计算得到5-(4-甲基苯基)-9，10-二氢吡啶并[2，3-d：5，6-d']双嘧啶-2，4，6，8(1H，3H，5H，7H)-四酮收率为88％。
本实施例所得5-(4-甲基苯基)-9，10-二氢吡啶并[2，3-d：5，6-d']双嘧啶-2，4，6，8(1H，3H，5H，7H)-四酮：白色固体；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝2.19(s，3H)，5.16(s，1H)，6.63(s，1H)，6.96(d，J＝7.8Hz，2H)，7.04(d，J＝7.8Hz，2H)，10.42(s，1H)，10.83(s，1H)，10.92(s，1H)，11.04(s，1H)；IR(KBr，cm-1)：ν＝3407，3201，1706，1627。
实施例8
向盛有8mL乙醇-[Bmim]Br-水溶液(乙醇、[Bmim]Br和水的体积比为8：0.6：1)的带有磁力搅拌子、球形冷凝管和温度计的50mL四口烧瓶中分别加入1.0mmol对甲基苯甲醛、1.0mmol 6-氨基尿嘧啶、1.0mmol 1，3-二甲基巴比妥酸和0.06mmol功能化离子液体催化剂，室温下搅拌混合均匀。然后在搅拌下甲基硅油浴均匀加热升温至74℃，保持此温度反应37min，TLC(薄板层析，V(乙酸乙酯)：V(正己烷)＝1：3)检测，原料点消失，立即将四口烧瓶离开油浴锅，停止搅拌，自然冷却至室温，析出大量的晶体，碾碎、静置12h后进行抽滤，其中滤渣用乙醇洗涤(4mL×3)后在温度为85℃下真空干燥24h后得到0.31g白色固体，核磁共振氢谱和红外光谱结构分析其为1，3-二甲基-5-(4-甲基苯基)-9，10-二氢吡啶并[2，3-d：5，6-d']双嘧啶-2，4，6，8(1H，3H，5H，7H)-四酮；高效液相色谱测定其纯度为99.3％，通过计算得到1，3-二甲基-5-(4-甲基苯基)-9，10-二氢吡啶并[2，3-d：5，6-d']双嘧啶-2，4，6，8(1H，3H，5H，7H)-四酮收率为83％。
本实施例所得1，3-二甲基-5-(4-甲基苯基)-9，10-二氢吡啶并[2，3-d：5，6-d']双嘧啶-2，4，6，8(1H，3H，5H，7H)-四酮：白色固体；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝2.19(s，3H)，2.45(s，6H)，5.24(s，1H)，6.66(s，1H)，6.95(d，J＝7.8Hz，2H)，7.01(d，J＝7.8Hz，2H)，10.28(s，1H)，10.45(s，1H)；IR(KBr，cm-1)：ν＝3354，3163，1705，1633，1389。
实施例9
催化体系循环使用的性能
以实施例3的催化体系作为探针实验，做由乙醇-[Bmim]Br-水溶液溶剂和功能化离子液体组成的催化体系的循环使用性能试验：向实施例3中抽滤所得滤液中直接加入1.0mmol邻氯苯甲醛、1.0mmol 6-氨基尿嘧啶和1.0mmol巴比妥酸，接下来按照实施例3的操作步骤和反应条件进行催化体系的循环使用，一共使用6次，反应产物5-(2-氯苯基)-9，10-二氢吡啶并[2，3-d：5，6-d']双嘧啶-2，4，6，8(1H，3H，5H，7H)-四酮的收率和纯度变化见图1。
实施例10
催化体系的第一次再生
以实施例3的已循环使用5次后的催化体系作为探针实验，做由乙醇-[Bmim]Br-水溶液溶剂和功能化离子液体组成的催化体系的再生试验：首先，将实施例9中第5次抽滤的滤液通过旋转蒸发仪减压蒸馏出乙醇和水，然后加入4mL乙酸乙酯，磁力搅拌15min，转入到分液漏斗中进行分液，然后再向下层液体中加入4mL乙酸乙酯，磁力搅拌15min，转入到分液漏斗中进行分液，一共进行3次，将三次所得下层液体集中在一起，在75℃下减压蒸馏至恒重，最后再加入前面旋蒸出的乙醇和水，形成再生后的催化体系。
实施例11
第一次再生后催化体系循环使用的性能
以实施例3的再生后的催化体系作为探针实验，做由乙醇-[Bmim]Br-水溶液溶剂和功能化离子液体组成的催化体系在再生后的循环使用性能试验：向实施例10再生后的催化体系中直接加入1.0mmol邻氯苯甲醛、1.0mmol 6-氨基尿嘧啶和1.0mmol巴比妥酸，然后按照实施例9的操作步骤进行再生后的催化体系的循环使用，一共使用5次，产物5-(2-氯苯基)-9，10-二氢吡啶并[2，3-d：5，6-d']双嘧啶-2，4，6，8(1H，3H，5H，7H)-四酮的收率和纯度变化见图2。
实施例12
催化体系的第二次再生
以实施例3的第一次再生后又循环使用5次后的催化体系作为探针实验，做由乙醇-[Bmim]Br-水溶液溶剂和功能化离子液体组成的催化体系的第二次再生试验：首先，将实施例11中第5次抽滤的滤液通过旋转蒸发仪减压蒸馏出乙醇和水，然后加入4mL乙酸乙酯，磁力搅拌15min，转入到分液漏斗中进行分液，然后再向下层液体中加入4mL乙酸乙酯，磁力搅拌15min，转入到分液漏斗中进行分液，一共进行3次，将三次所得下层液体集中在一起，在75℃下减压蒸馏至恒重，最后再加入前面旋蒸出的乙醇和水，形成第二次再生后的催化体系。
实施例13
第二次再生后催化体系循环使用的性能
以实施例3的第二次再生后的催化体系作为探针实验，做由乙醇-[Bmim]Br-水溶液溶剂和功能化离子液体组成的催化体系在第二次再生后的循环使用性能试验：向实施例12第二次再生后的催化体系中直接加入1.0mmol邻氯苯甲醛、1.0mmol 6-氨基尿嘧啶和1.0mmol巴比妥酸，然后按照实施例9的操作步骤进行第二次再生后的催化体系的循环使用，一共使用4次，产物5-(2-氯苯基)-9，10-二氢吡啶并[2，3-d：5，6-d']双嘧啶-2，4，6，8(1H，3H，5H，7H)-四酮的收率和纯度变化见图3。
实施例14
催化体系循环使用的性能
以实施例5的催化体系作为探针实验，做由乙醇-[Bmim]Br-水溶液溶剂和功能化离子液体组成的催化体系的循环使用性能试验：向实施例5中抽滤所得滤液中直接加入1.0mmol间硝基苯甲醛、1.0mmol 6-氨基尿嘧啶和1.0mmol巴比妥酸，接下来按照实施例5的操作步骤和反应条件进行催化体系的循环使用，一共使用6次，反应产物5-(3-硝基苯基)-9，10-二氢吡啶并[2，3-d：5，6-d']双嘧啶-2，4，6，8(1H，3H，5H，7H)-四酮的收率和纯度变化见图4。
实施例15
催化体系的第一次再生
以实施例5的已循环使用6次后的催化体系作为探针实验，做由乙醇-[Bmim]Br-水溶液溶剂和功能化离子液体组成的催化体系的再生试验：首先，将实施例14中第6次抽滤的滤液通过旋转蒸发仪减压蒸馏出乙醇和水，然后加入5mL乙酸乙酯，磁力搅拌15min，转入到分液漏斗中进行分液，然后再向下层液体中加入5mL乙酸乙酯，磁力搅拌15min，转入到分液漏斗中进行分液，一共进行3次，将三次所得下层液体集中在一起，在75℃下减压蒸馏至恒重，最后再加入前面旋蒸出的乙醇和水，形成再生后的催化体系。
实施例16
第一次再生后催化体系循环使用的性能
以实施例5的再生后的催化体系作为探针实验，做由乙醇-[Bmim]Br-水溶液溶剂和功能化离子液体组成的催化体系在再生后的循环使用性能试验：向实施例15再生后的催化体系中直接加入1.0mmol间硝基苯甲醛、1.0mmol 6-氨基尿嘧啶和1.0mmol巴比妥酸，然后按照实施例14的操作步骤进行再生后的催化体系的循环使用，一共使用5次，产物5-(3-硝基苯基)-9，10-二氢吡啶并[2，3-d：5，6-d']双嘧啶-2，4，6，8(1H，3H，5H，7H)-四酮的收率和纯度变化见图5。
实施例17
催化体系的第二次再生
以实施例5的第一次再生后又循环使用5次后的催化体系作为探针实验，做由乙醇-[Bmim]Br-水溶液溶剂和功能化离子液体组成的催化体系的第二次再生试验：首先，将实施例16中第5次抽滤的滤液通过旋转蒸发仪减压蒸馏出乙醇和水，然后加入5mL乙酸乙酯，磁力搅拌15min，转入到分液漏斗中进行分液，然后再向下层液体中加入5mL乙酸乙酯，磁力搅拌15min，转入到分液漏斗中进行分液，一共进行3次，将三次所得下层液体集中在一起，在75℃下减压蒸馏至恒重，最后再加入前面旋蒸出的乙醇和水，形成第二次再生后的催化体系。
实施例18
第二次再生后催化体系循环使用的性能
以实施例5的第二次再生后的催化体系作为探针实验，做由乙醇-[Bmim]Br-水溶液溶剂和功能化离子液体组成的催化体系在第二次再生后的循环使用性能试验：向实施例17第二次再生后的催化体系中直接加入1.0mmol间硝基苯甲醛、1.0mmol 6-氨基尿嘧啶和1.0mmol巴比妥酸，然后按照实施例9的操作步骤进行第二次再生后的催化体系的循环使用，一共使用4次，产物5-(3-硝基苯基)-9，10-二氢吡啶并[2，3-d：5，6-d']双嘧啶-2，4，6，8(1H，3H，5H，7H)-四酮的收率和纯度变化见图6。
由图1-6中的数据可以看出：无论是新鲜的还是再生后的催化体系，随着使用次数的增加，相对应产物的纯度和收率均有所降低，但是降低的幅度比较小。
优选实施例并没有详尽叙述所有的细节，也不限制该发明仅为所述的具体实施方式。显然，根据本说明书的内容，可作很多的修改和变化。本说明书选取并具体描述这些实施例，是为了更好地解释本发明的原理和实际应用，从而使所属技术领域技术人员能很好地理解和利用本发明。本发明仅受权利要求书及其全部范围和等效物的限制。
Claims (10)
1.一种制备医药中间体吡啶并[2，3-d：5，6-d']双嘧啶衍生物的方法，其特征在于，该制备方法的反应式为：
上述反应步骤为：在乙醇-[Bmim]Br-水溶液溶剂中，利用功能化离子液体作为催化剂，将芳香醛、6-氨基尿嘧啶和巴比妥酸或1，3-二甲基巴比妥酸作为反应原料进行反应。
2.根据权利要求1所述的一种制备医药中间体吡啶并[2，3-d：5，6-d']双嘧啶衍生物的方法，其特征在于，所述反应原料中的芳香醛选自苯甲醛、对氯苯甲醛、对溴苯甲醛、对硝基苯甲醛、对甲基苯甲醛、对甲氧基苯甲醛、邻氯苯甲醛、间硝基苯甲醛中的任一种。
3.根据权利要求2所述的一种制备医药中间体吡啶并[2，3-d：5，6-d']双嘧啶衍生物的方法，其特征在于，所述反应原料中芳香醛、6-氨基尿嘧啶和巴比妥酸或1，3-二甲基巴比妥酸的物质的量比为1：1：1。
4.根据权利要求1所述的一种制备医药中间体吡啶并[2，3-d：5，6-d']双嘧啶衍生物的方法，其特征在于，所述乙醇-[Bmim]Br-水溶液溶剂和功能化离子液体催化剂构成催化体系，其中功能化离子液体催化剂的结构式为：
5.根据权利要求1所述的一种制备医药中间体吡啶并[2，3-d：5，6-d']双嘧啶衍生物的方法，其特征在于，反应中功能化离子液体催化剂的物质的量为所用芳香醛物质的量的3～6％。
6.根据权利要求1所述的一种制备医药中间体吡啶并[2，3-d：5，6-d']双嘧啶衍生物的方法，其特征在于，反应中乙醇-[Bmim]Br-水溶液以毫升计的体积使用量是以毫摩尔计的芳香醛物质的量的5～8倍。
7.根据权利要求1所述的一种制备医药中间体吡啶并[2，3-d：5，6-d']双嘧啶衍生物的方法，其特征在于，反应中乙醇-[Bmim]Br-水溶液中乙醇、[Bmim]Br和蒸馏水的体积比为8：(0.3～0.6)：(1～2)。
8.根据权利要求4所述的一种制备医药中间体吡啶并[2，3-d：5，6-d']双嘧啶衍生物的方法，其特征在于，预预设的反应原料放入到由乙醇-[Bmim]Br-水溶液和功能化离子液体催化剂组成的催化体系中后，还需混合搅拌→加热至预设温度→自然冷却析晶、碾碎晶体和静置→抽滤、滤渣洗涤→真空干燥后才可获得吡啶并[2，3-d：5，6-d']双嘧啶衍生物；
混合搅拌：将反应原料和功能化离子液体催化剂依次加入到盛有乙醇-[Bmim]Br-水溶液的带有温度计、磁力搅拌子和球形冷凝管的反应烧瓶中，室温下搅拌形成混合溶液；
加热至预设温度：在磁力搅拌下将混合溶液进行甲基硅油浴加热至预设温度，保持此温度至反应完成，保温过程中持续搅拌，预设温度为61～74℃，保温反应时间为18～37min；
自然冷却析晶、碾碎晶体和静置：反应完成后立即将烧瓶离开油浴锅，停止磁力搅拌并自然冷却至室温，析出大量的晶体，随后将晶体碾碎、静置12h；
抽滤、滤渣洗涤：将静置后的含有大量晶体的反应液抽滤，滤渣用乙醇洗涤3～5次，滤渣洗涤所用乙醇的体积使用量是乙醇-[Bmim]Br-水溶液体积使用量的50％。
真空干燥：将洗涤后的滤渣放入真空干燥箱中，85℃下真空干燥24h，即可获得吡啶并[2，3-d：5，6-d']双嘧啶衍生物。
9.根据权利要求8所述的一种制备医药中间体吡啶并[2，3-d：5，6-d']双嘧啶衍生物的方法，其特征在于，抽滤后的滤液可作循环或再生使用；
滤液循环使用的具体操作流程为：
将抽滤后得到的滤液不经任何处理直接加入反应原料进行下一轮反应，循环使用若干次，通过高效液相色谱监测产物吡啶并[2，3-d：5，6-d']双嘧啶衍生物的纯度并计算其收率，当纯度低于98.5％或收率降低幅度大于5％时，滤液停止循环使用并进入到再生操作流程；
滤液再生的具体操作流程为：
将停止循环使用的滤液旋蒸出乙醇和水后转入到烧杯中，加入预设毫升的乙酸乙酯，随后磁力搅拌15min，转入到分液漏斗中进行分液，然后再向下层液体中加入同样毫升数的乙酸乙酯，磁力搅拌15min，转入到分液漏斗中进行分液，一共进行3次，将三次所得下层液体集中在一起，在75℃下减压蒸馏至恒重，最后再加入前面旋蒸出的乙醇和水，形成再生后的催化体系。
10.根据权利要求9所述的一种制备医药中间体吡啶并[2，3-d：5，6-d']双嘧啶衍生物的方法，其特征在于，所述乙酸乙酯的体积使用量是乙醇-[Bmim]Br-水溶液体积使用量的60～75％。
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