CN117003761A - 一种利用可再生催化体系制备医药中间体色烯并[4，3-d]嘧啶二酮衍生物的方法 - Google Patents

一种利用可再生催化体系制备医药中间体色烯并[4，3-d]嘧啶二酮衍生物的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN117003761A
CN117003761A CN202310984370.2A CN202310984370A CN117003761A CN 117003761 A CN117003761 A CN 117003761A CN 202310984370 A CN202310984370 A CN 202310984370A CN 117003761 A CN117003761 A CN 117003761A
Authority
CN
China
Prior art keywords
catalytic system
reaction
filtrate
catalyst
filter residue
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
CN202310984370.2A
Other languages
English (en)
Inventor
卢华
沈建忠
余依林
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Maanshan Taibo Chemical Technology Co ltd
Original Assignee
Maanshan Taibo Chemical Technology Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Maanshan Taibo Chemical Technology Co ltd filed Critical Maanshan Taibo Chemical Technology Co ltd
Priority to CN202310984370.2A priority Critical patent/CN117003761A/zh
Publication of CN117003761A publication Critical patent/CN117003761A/zh
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/052—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being six-membered
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/02—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing organic compounds or metal hydrides
    • B01J31/06—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing organic compounds or metal hydrides containing polymers
    • B01J31/08—Ion-exchange resins
    • B01J31/10—Ion-exchange resins sulfonated
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/40—Regeneration or reactivation
    • B01J31/4007—Regeneration or reactivation of catalysts containing polymers
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/584—Recycling of catalysts

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种利用可再生催化体系制备医药中间体色烯并[4，3‑d]嘧啶二酮衍生物的方法，属于医药中间体合成技术领域，该方法如下：在加热和磁力搅拌的条件下，芳香醛、尿素或硫脲、4‑羟基香豆素在以氯甲基树脂嫁接‑SO3H作为催化剂，乙醇‑水‑[C4DABCO]Br混合溶剂组成的催化体系中发生缩合反应制备色烯并[4，3‑d]嘧啶酮衍生物。本发明以芳香醛、尿素或硫脲和4‑羟基香豆素作为反应原料，通过特定的催化体系来制备色烯并[4，3‑d]嘧啶酮衍生物。该催化体系不仅可以循环使用多次，在提高了反应原料的利用效率的同时也降低了生产成本。此外，当催化体系不能继续循环使用时，还可以通过简单的手段实现其再生。

Description

一种利用可再生催化体系制备医药中间体色烯并[4，3-d]嘧 啶二酮衍生物的方法
技术领域
本发明属于医药中间体制备技术领域，具体地，涉及一种利用可再生催化体系制备医药中间体色烯并[4，3-d]嘧啶二酮衍生物的方法。
背景技术
色烯并[4，3-d]嘧啶酮是一类具有生物活性和药理活性的含氮杂环化合物，也是许多天然产物的骨架结构。近些年的研究表明，含有色烯并[4，3-d]嘧啶酮结构的化合物往往具有抗肿瘤活性，在制药行业，特别是抗肿瘤药物方面拥有广泛的应用，已经成为当今药物开发的热点。
色烯并[4，3-d]嘧啶酮衍生物的制备通常是在无机或有机酸催化下，通过芳香醛、尿素或硫脲、4-羟基香豆素发生缩合反应实现的。比如在2015年，Hossein Mehrabi等以乙酸作为催化剂，在溶有十二烷基硫酸钠的水中可以催化芳香醛、尿素或硫脲、4-羟基香豆素三组分反应生成色烯并[4，3-d]嘧啶酮衍生物(One-pot synthesis of novelheterocyclic chromenopyrimidine-2，5-dione and thioxochromenopyrimidin-5-onederivatives[J]，Journal of Chemical Research，2015，39：294～295)；在2020年，MajidM.Heravi等采用12-钨硼酸作为催化剂，在回流的水中催化制备了一系列的色烯并[4，3-d]嘧啶酮衍生物(12-Tungstoboric acid(H5BW12O40)as an efficient Lewis acid catalystfor the synthesis of chromenopyrimidine-2，5-diones andthioxochromenopyrimidin-5-ones：joint experimental and computation study[J]，Journal of Molecular Structure，2020，1205：127598～127605)。但是上述方法存在大量的废酸污染环境的问题。基于此，选用比表面积比较大、多孔的物质作为载体，将酸负载做成非均相催化剂是一种有效解决环境污染的方式。比如在2022年，Negar Jamasbi等以Fe3O4@SiO2@(BuSO3H)作为催化剂，运用超声波辅助可以在水中制备色烯并[4，3-d]嘧啶酮衍生物(A new Hg2+colorimetric chemosensor：the synthesis of chromeno[d]pyrimidine-2，5-dione/thione derivatives using Fe3O4@SiO2@(BuSO3H)[J]，Researchon Chemical Intermediates，2022，48：899～909)。该方法虽然具有较为绿色和高效的优点，但是也存在以下三个重要的缺点：1、催化剂的制备比较复杂且成本较高；2、整个催化体系不能循环使用和再生，导致原料的利用率低；3、反应原料的选择范围小，不具有普适性。
发明内容
为了解决上述问题，本发明旨在提出一种由芳香醛、尿素或硫脲和4-羟基香豆素作为反应原料，通过缩合反应制备色烯并[4，3-d]嘧啶酮衍生物的方法，该方法所利用催化体系是由氯甲基树脂嫁接-SO3H催化剂与乙醇-水-[C4DABCO]Br混合溶剂组成的，该催化体系不仅可以循环使用多次，当不能循环使用时还可以通过旋蒸、洗涤的方式实现再生。另外，该催化体系的反应活性和选择性较强，可以实现多种芳香醛参与此反应来制备色烯并[4，3-d]嘧啶酮衍生物。
本发明的目的可以通过以下技术方案实现：
一种利用可再生催化体系制备医药中间体色烯并[4，3-d]嘧啶二酮衍生物的方法，其反应式如下所示：
上述反应中的催化体系是由氯甲基树脂嫁接-SO3H催化剂和乙醇-水-[C4DABCO]Br混合溶剂组成的，其中[C4DABCO]Br为溴化1-丁基-4-氮杂-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷。
该方法如下：
在加热和磁力搅拌的条件下，芳香醛、尿素或硫脲、4-羟基香豆素在以氯甲基树脂嫁接-SO3H作为催化剂，乙醇-水-[C4DABCO]Br混合溶剂组成的催化体系中发生缩合反应制备色烯并[4，3-d]嘧啶酮衍生物。
进一步地，反应原料中芳香醛选自苯甲醛、邻氯苯甲醛、邻羟基苯甲醛、间羟基苯甲醛、间硝基苯甲醛、对氯苯甲醛、对甲基苯甲醛、对甲氧基苯甲醛、对硝基苯甲醛、对二甲氨基苯甲醛、3，4-二甲氧基苯甲醛、3-甲氧基-4-羟基苯甲醛中的任一种。
进一步地，反应原料中芳香醛、尿素或硫脲和4-羟基香豆素的物质的量之比为1：1：1。
进一步地，反应中以克计的氯甲基树脂嫁接-SO3H催化剂的质量为所用芳香醛以毫摩尔计的物质的量的14～23％。
进一步地，反应中乙醇-水-[C4DABCO]Br混合溶剂以毫升计的体积使用量是以毫摩尔计的芳香醛物质的量的7～12倍。
进一步地，反应中乙醇-水-[C4DABCO]Br混合溶剂中乙醇、蒸馏水和[C4DABCO]Br的体积比为4:(7～11):(0.3～0.7)。
进一步地，该方法的操作流程为：在室温下将预设质量的氯甲基树脂嫁接-SO3H催化剂加入到预设体积量的乙醇-水-[C4DABCO]Br混合溶剂中，经磁力搅拌形成悬浊状态的催化体系，接着在磁力搅拌下继续依次加入反应原料形成反应体系，然后按照以下流程进行：加热至预设温度并保温反应→趁热进行第一次抽滤、第一次滤液冷却析晶、碾碎晶体和静置→第二次抽滤、第二次滤渣进行提纯→第三次抽滤、第三次滤渣真空干燥，获得色烯并[4，3-d]嘧啶酮衍生物。
进一步地，加热至预设温度并保温反应的具体操作为：在磁力搅拌下将反应体系进行甲基硅油浴加热升温至预设温度，保持此温度至反应完成，保温过程中持续搅拌，预设温度为43～57℃，保温反应时间为16～34min；
趁热进行第一次抽滤、第一次滤液冷却析晶、碾碎晶体和静置的具体操作为：反应完成后立即对反应液进行第一次抽滤，获得第一次滤液和第一次滤渣，然后将第一次滤液自然冷却至室温，析出大量的晶体，将晶体碾碎、继续在室温下静置2h；
第二次抽滤、第二次滤渣进行提纯的具体操作为：将静置后的含有大量晶体的液体进行抽滤，获得第二次滤液和第二次滤渣，将第二次滤渣用热甲醇溶解，然后自然冷却析出大量的晶体；
第三次抽滤、第三次滤渣真空干燥的具体操作为：将上述自然冷却的混合溶液进行第三次抽滤，获得第三次滤液和第三次滤渣，然后将第三次滤渣在80℃下真空干燥至恒重，即可获得色烯并[4，3-d]嘧啶酮衍生物，第三次滤液进行旋蒸回收甲醇。
进一步地，将第一次滤渣加入到第二次滤液中组成的催化体系能够作循环或再生使用。
具体的，催化体系循环使用的具体操作流程为：
将第一次滤渣加入到第二次滤液中，室温下磁力搅拌形成可循环使用的催化体系，接着往此催化体系中直接加入反应原料进行下一轮反应，循环使用若干次，每次循环所获得的色烯并[4，3-d]嘧啶酮衍生物均通过高效液相色谱进行纯度监测，并计算其收率；当它的纯度低于98.5％或收率降低幅度大于5％时，催化体系停止循环使用并进入到后续的再生操作流程；
催化体系的再生操作流程分为催化剂的再生和溶剂的再生，其中：
催化剂的再生：将催化体系最后一次循环使用过程中产生的第一次滤渣用乙酸乙酯进行回流洗涤，最后在85℃下真空干燥至恒重，获得再生后的催化剂；
溶剂的再生：将催化体系最后一次循环使用过程中产生的第二次滤液通过减压蒸馏蒸出乙醇和水，然后将剩余液体转移到分液漏斗中，加入乙酸乙酯进行洗涤、分液，接着再向分液漏斗下层液体中加入乙酸乙酯继续进行洗涤、分液，一共进行3次，随后将洗涤三次的分液漏斗下层液体在85℃下真空干燥至恒重，最后再将其与前面减压蒸馏出的乙醇、水混合，室温下经磁力搅拌形成再生后的溶剂；
催化体系的再生：将再生后的催化剂加入到再生后的溶剂中，室温下经磁力搅拌形成再生后的催化体系。
本发明的有益效果：
本发明的一种利用可再生催化体系制备医药中间体色烯并[4，3-d]嘧啶酮衍生物的方法，以芳香醛、尿素或硫脲和4-羟基香豆素作为反应原料，通过由氯甲基树脂嫁接-SO3H催化剂和乙醇-水-[C4DABCO]Br混合溶剂组成的催化体系来制备色烯并[4，3-d]嘧啶酮衍生物。该催化体系不仅可以循环使用多次，在提高了反应原料的利用效率的同时也降低了生产成本。此外，当催化体系不能继续循环使用时，还可以通过简单的手段实现其再生。本发明所采用的方法相比于其它制备方法，可以较容易地实现工业化大规模、连续、经济、环保生产。
附图说明
下面结合附图对本发明作进一步的说明。
图1为本发明的催化剂再生装置中的乙酸乙酯回流洗涤简图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
下面实施例中反应产物色烯并[4，3-d]嘧啶酮衍生物的结构、纯度表征采用的仪器分别为：核磁共振氢谱采用的是德国布鲁克公司的型号为AVANCE II 400MHz的核磁共振仪；红外光谱使用的是德国布鲁克公司的型号为EQUINOX 55红外光谱仪(KBr压片)；高效液相色谱使用的是日本岛津公司的型号为UFLC-2010PLUS的高效液相色谱仪；熔点采用的是毛细管法。
本发明所使用的[C4DABCO]Br是通过以下文献利用1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷和溴丁烷发生取代反应制得的：
DABCO类离子液体的合成及其在Baylis-Hillman反应中的应用[J]，化学与生物工程，2020，37(5)：6～10。
本发明所采用的氯甲基树脂嫁接-SO3H催化剂是参考以下资料制得的：
[MerDABCO-BAS][HSO4]2：A novel polymer supportedacidic ionicliquid catalyst for the synthesis of biscoumarins and ortho-aminocarbonitriles[J]，Journal of Molecular Structure，2022，1259：132622～132630，氯甲基树脂嫁接-SO3H催化剂需要用氯甲基树脂、1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、1，4-丁磺内酯、稀硫酸等通过三步法来进行制备：
通过用0.1mol NaOH溶液碱滴定法测得氯甲基树脂嫁接-SO3H催化剂中的-SO3H含量为0.31mmol/g。
下面结合具体实施例对本发明作进一步描述。
实施例1
4-苯基-3，4-二氢-1H-色烯并[4，3-d]嘧啶-2，5-二酮的制备
首先向盛有7mL乙醇-水-[C4DABCO]Br混合溶剂(乙醇、蒸馏水和[C4DABCO]Br的体积比为4：11：0.5)的带有磁力搅拌子、球形冷凝管和温度计的50mL四口烧瓶中加入0.20g氯甲基树脂嫁接-SO3H催化剂，室温下搅拌形成悬浊状态的催化体系。继续在室温搅拌状态下分别依次加入1.0mmol苯甲醛、1.0mmol尿素和1.0mmol 4-羟基香豆素使它们充分溶解。随后在搅拌下甲基硅油浴均匀加热升温至54℃，保持此温度反应31min，TLC(薄板层析，展开剂：V(正己烷)：V(乙酸乙酯)＝7：3)监测，当原料点消失后立即停止搅拌并将四口烧瓶离开油浴锅，趁热进行第一次抽滤，获得第一次滤渣和第一次滤液。将第一次滤液自然冷却至室温，析出大量的晶体，随后将晶体碾碎、继续在室温下静置2h后进行第二次抽滤，获得第二次滤渣和第二次滤液。将第二次滤渣用3mL 60℃热甲醇溶解，接着自然冷却至室温析出大量的灰白色晶体，然后进行第三次抽滤，获得第三次滤渣和第三次滤液。最后将第三次滤渣在80℃下真空干燥至恒重得到0.27g灰白色固体。该固体的结构经核磁共振氢谱和红外光谱分析知为4-苯基-3，4-二氢-1H-色烯并[4，3-d]嘧啶-2，5-二酮；该固体经高效液相色谱测定其纯度为99.4％，最后通过计算可以得到4-苯基-3，4-二氢-1H-色烯并[4，3-d]嘧啶-2，5-二酮的收率为91％。
将第三次滤液通过旋蒸的方式回收甲醇；将第一次滤渣加入到第二次滤液中，在室温下经磁力搅拌混合形成悬浊状态的催化体系进行后续的循环使用。
本实施例所得产物4-苯基-3，4-二氢-1H-色烯并[4，3-d]嘧啶-2，5-二酮的检测数据：
M.P.：265～267℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.12～7.90(m，10H)，6.93(s，1H)，6.28(s，1H)ppm；IR(KBr)：ν3445，3176，1683，1602，1552，1405，1178，1034cm-1。
实施例2
4-(4-氯苯基)-3，4-二氢-1H-色烯并[4，3-d]嘧啶-2，5-二酮的制备
首先向盛有9mL乙醇-水-[C4DABCO]Br混合溶剂(乙醇、蒸馏水和[C4DABCO]Br的体积比为4：9：0.4)的带有磁力搅拌子、球形冷凝管和温度计的50mL四口烧瓶中加入0.17g氯甲基树脂嫁接-SO3H催化剂，室温下搅拌形成悬浊状态的催化体系。继续在室温搅拌状态下分别依次加入1.0mmol对氯苯甲醛、1.0mmol尿素和1.0mmol 4-羟基香豆素使它们充分溶解。随后在搅拌下甲基硅油浴均匀加热升温至47℃，保持此温度反应21min，TLC(薄板层析，展开剂：V(正己烷)：V(乙酸乙酯)＝7：3)监测，当原料点消失后立即停止搅拌并将四口烧瓶离开油浴锅，趁热进行第一次抽滤，获得第一次滤渣和第一次滤液。将第一次滤液自然冷却至室温，析出大量的晶体，随后将晶体碾碎、继续在室温下静置2h后进行第二次抽滤，获得第二次滤渣和第二次滤液。将第二次滤渣用4mL 60℃热甲醇溶解，接着自然冷却至室温析出大量的灰白色晶体，然后进行第三次抽滤，获得第三次滤渣和第三次滤液。最后将第三次滤渣在80℃下真空干燥至恒重得到0.31g灰白色固体。该固体的结构经核磁共振氢谱和红外光谱分析知为4-(4-氯苯基)-3，4-二氢-1H-色烯并[4，3-d]嘧啶-2，5-二酮；该固体经高效液相色谱测定其纯度为99.2％，最后通过计算可以得到4-(4-氯苯基)-3，4-二氢-1H-色烯并[4，3-d]嘧啶-2，5-二酮的收率为94％。
将第三次滤液通过旋蒸的方式回收甲醇；将第一次滤渣加入到第二次滤液中，在室温下经磁力搅拌混合形成悬浊状态的催化体系进行后续的循环使用。
本实施例所得产物4-(4-氯苯基)-3，4-二氢-1H-色烯并[4，3-d]嘧啶-2，5-二酮的检测数据：
M.P.：243～245℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.07～7.82(m，8H)，7.04(br，2H)，6.22(s，1H)ppm；IR(KBr)：ν3419，3180，1669，1612，1537，1408，1181，1052cm-1。
实施例3
4-(3-硝基苯基)-3，4-二氢-1H-色烯并[4，3-d]嘧啶-2，5-二酮的制备
首先向盛有8mL乙醇-水-[C4DABCO]Br混合溶剂(乙醇、蒸馏水和[C4DABCO]Br的体积比为4：8：0.6)的带有磁力搅拌子、球形冷凝管和温度计的50mL四口烧瓶中加入0.19g氯甲基树脂嫁接-SO3H催化剂，室温下搅拌形成悬浊状态的催化体系。继续在室温搅拌状态下分别依次加入1.0mmol间硝基苯甲醛、1.0mmol尿素和1.0mmol 4-羟基香豆素使它们充分溶解。随后在搅拌下甲基硅油浴均匀加热升温至54℃，保持此温度反应30min，TLC(薄板层析，展开剂：V(正己烷)：V(乙酸乙酯)＝7：3)监测，当原料点消失后立即停止搅拌并将四口烧瓶离开油浴锅，趁热进行第一次抽滤，获得第一次滤渣和第一次滤液。将第一次滤液自然冷却至室温，析出大量的晶体，随后将晶体碾碎、继续在室温下静置2h后进行第二次抽滤，获得第二次滤渣和第二次滤液。将第二次滤渣用4mL 60℃热甲醇溶解，接着自然冷却至室温析出大量的灰白色晶体，然后进行第三次抽滤，获得第三次滤渣和第三次滤液。最后将第三次滤渣在80℃下真空干燥至恒重得到0.30g灰白色固体。该固体的结构经核磁共振氢谱和红外光谱分析知为4-(3-硝基苯基)-3，4-二氢-1H-色烯并[4，3-d]嘧啶-2，5-二酮；该固体经高效液相色谱测定其纯度为99.4％，最后通过计算可以得到4-(3-硝基苯基)-3，4-二氢-1H-色烯并[4，3-d]嘧啶-2，5-二酮的收率为88％。
将第三次滤液通过旋蒸的方式回收甲醇；将第一次滤渣加入到第二次滤液中，在室温下经磁力搅拌混合形成悬浊状态的催化体系进行后续的循环使用。
本实施例所得产物4-(3-硝基苯基)-3，4-二氢-1H-色烯并[4，3-d]嘧啶-2，5-二酮的检测数据：
M.P.：228～230℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.21～8.04(m，8H)，7.13(s，1H)，6.93(s，1H)，6.31(s，1H)ppm；IR(KBr)：ν3448，3182，3069，1664，1611，1524，1351，1184，1039cm-1。
实施例4
4-(2-氯苯基)-3，4-二氢-1H-色烯并[4，3-d]嘧啶-2，5-二酮的制备
首先向盛有9mL乙醇-水-[C4DABCO]Br混合溶剂(乙醇、蒸馏水和[C4DABCO]Br的体积比为4：9：0.6)的带有磁力搅拌子、球形冷凝管和温度计的50mL四口烧瓶中加入0.20g氯甲基树脂嫁接-SO3H催化剂，室温下搅拌形成悬浊状态的催化体系。继续在室温搅拌状态下分别依次加入1.0mmol邻氯苯甲醛、1.0mmol尿素和1.0mmol 4-羟基香豆素使它们充分溶解。随后在搅拌下甲基硅油浴均匀加热升温至52℃，保持此温度反应31min，TLC(薄板层析，展开剂：V(正己烷)：V(乙酸乙酯)＝7：3)监测，当原料点消失后立即停止搅拌并将四口烧瓶离开油浴锅，趁热进行第一次抽滤，获得第一次滤渣和第一次滤液。将第一次滤液自然冷却至室温，析出大量的晶体，随后将晶体碾碎、继续在室温下静置2h后进行第二次抽滤，获得第二次滤渣和第二次滤液。将第二次滤渣用4mL 60℃热甲醇溶解，接着自然冷却至室温析出大量的灰白色晶体，然后进行第三次抽滤，获得第三次滤渣和第三次滤液。最后将第三次滤渣在80℃下真空干燥至恒重得到0.30g灰白色固体。该固体的结构经核磁共振氢谱和红外光谱分析知为4-(2-氯苯基)-3，4-二氢-1H-色烯并[4，3-d]嘧啶-2，5-二酮；该固体经高效液相色谱测定其纯度为99.6％，最后通过计算可以得到4-(2-氯苯基)-3，4-二氢-1H-色烯并[4，3-d]嘧啶-2，5-二酮的收率为91％。
将第三次滤液通过旋蒸的方式回收甲醇；将第一次滤渣加入到第二次滤液中，在室温下经磁力搅拌混合形成悬浊状态的催化体系进行后续的循环使用。
本实施例所得产物4-(2-氯苯基)-3，4-二氢-1H-色烯并[4，3-d]嘧啶-2，5-二酮的检测数据：
M.P.：205～207℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.02～7.75(m，8H)，6.99(br，2H)，6.18(s，1H)ppm；IR(KBr)：ν3425，3192，1674，1627，1544，1416，1186，1059cm-1。
实施例5
4-(3，4-二甲氧基苯基)-3，4-二氢-1H-色烯并[4，3-d]嘧啶-2，5-二酮的制备
首先向盛有12mL乙醇-水-[C4DABCO]Br混合溶剂(乙醇、蒸馏水和[C4DABCO]Br的体积比为4：7：0.4)的带有磁力搅拌子、球形冷凝管和温度计的50mL四口烧瓶中加入0.16g氯甲基树脂嫁接-SO3H催化剂，室温下搅拌形成悬浊状态的催化体系。继续在室温搅拌状态下分别依次加入1.0mmol 3，4-二甲氧基苯甲醛、1.0mmol尿素和1.0mmol 4-羟基香豆素使它们充分溶解。随后在搅拌下甲基硅油浴均匀加热升温至47℃，保持此温度反应18min，TLC(薄板层析，展开剂：V(正己烷)：V(乙酸乙酯)＝7：3)监测，当原料点消失后立即停止搅拌并将四口烧瓶离开油浴锅，趁热进行第一次抽滤，获得第一次滤渣和第一次滤液。将第一次滤液自然冷却至室温，析出大量的晶体，随后将晶体碾碎、继续在室温下静置2h后进行第二次抽滤，获得第二次滤渣和第二次滤液。将第二次滤渣用6mL 60℃热甲醇溶解，接着自然冷却至室温析出大量的灰白色晶体，然后进行第三次抽滤，获得第三次滤渣和第三次滤液。最后将第三次滤渣在80℃下真空干燥至恒重得到0.33g灰白色固体。该固体的结构经核磁共振氢谱和红外光谱分析知为4-(3，4-二甲氧基苯基)-3，4-二氢-1H-色烯并[4，3-d]嘧啶-2，5-二酮；该固体经高效液相色谱测定其纯度为99.6％，最后通过计算可以得到4-(3，4-二甲氧基苯基)-3，4-二氢-1H-色烯并[4，3-d]嘧啶-2，5-二酮的收率为92％。
将第三次滤液通过旋蒸的方式回收甲醇；将第一次滤渣加入到第二次滤液中，在室温下经磁力搅拌混合形成悬浊状态的催化体系进行后续的循环使用。
本实施例所得产物4-(3，4-二甲氧基苯基)-3，4-二氢-1H-色烯并[4，3-d]嘧啶-2，5-二酮的检测数据：
M.P.：180～182℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ6.61～7.78(m，7H)，7.12(s，1H)，6.93(s，1H)，6.18(s，1H)，3.65(s，3H)，3.47(s，3H)ppm；IR(KBr)：ν3424，3169，1672，1605，1540，1516，1408，1177，1025cm-1。
实施例6
4-苯基-2-硫基-3，4-二氢-1H-色烯并[4，3-d]嘧啶-5-酮的制备
首先向盛有7mL乙醇-水-[C4DABCO]Br混合溶剂(乙醇、蒸馏水和[C4DABCO]Br的体积比为4：11：0.7)的带有磁力搅拌子、球形冷凝管和温度计的50mL四口烧瓶中加入0.23g氯甲基树脂嫁接-SO3H催化剂，室温下搅拌形成悬浊状态的催化体系。继续在室温搅拌状态下分别依次加入1.0mmol苯甲醛、1.0mmol硫脲和1.0mmol 4-羟基香豆素使它们充分溶解。随后在搅拌下甲基硅油浴均匀加热升温至57℃，保持此温度反应34min，TLC(薄板层析，展开剂：V(正己烷)：V(乙酸乙酯)＝7：3)监测，当原料点消失后立即停止搅拌并将四口烧瓶离开油浴锅，趁热进行第一次抽滤，获得第一次滤渣和第一次滤液。将第一次滤液自然冷却至室温，析出大量的晶体，随后将晶体碾碎、继续在室温下静置2h后进行第二次抽滤，获得第二次滤渣和第二次滤液。将第二次滤渣用3mL 60℃热甲醇溶解，接着自然冷却至室温析出大量的灰白色晶体，然后进行第三次抽滤，获得第三次滤渣和第三次滤液。最后将第三次滤渣在80℃下真空干燥至恒重得到0.27g灰白色固体。该固体的结构经核磁共振氢谱和红外光谱分析知为4-苯基-2-硫基-3，4-二氢-1H-色烯并[4，3-d]嘧啶-5-酮；该固体经高效液相色谱测定其纯度为99.2％，最后通过计算可以得到4-苯基-2-硫基-3，4-二氢-1H-色烯并[4，3-d]嘧啶-5-酮的收率为86％。
将第三次滤液通过旋蒸的方式回收甲醇；将第一次滤渣加入到第二次滤液中，在室温下经磁力搅拌混合形成悬浊状态的催化体系进行后续的循环使用。
本实施例所得产物4-苯基-2-硫基-3，4-二氢-1H-色烯并[4，3-d]嘧啶-5-酮的检测数据：
M.P.：233～235℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.52(s，1H)，11.29(s，1H)，7.26～8.08(m，9H)，6.15(s，1H)ppm；IR(KBr)：ν3064，1657，1612，1571，1493，1184，1089cm-1。
实施例7
4-(4-甲氧基苯基)-2-硫基-3，4-二氢-1H-色烯并[4，3-d]嘧啶-5-酮的制备
首先向盛有12mL乙醇-水-[C4DABCO]Br混合溶剂(乙醇、蒸馏水和[C4DABCO]Br的体积比为4：7：0.6)的带有磁力搅拌子、球形冷凝管和温度计的50mL四口烧瓶中加入0.21g氯甲基树脂嫁接-SO3H催化剂，室温下搅拌形成悬浊状态的催化体系。继续在室温搅拌状态下分别依次加入1.0mmol对甲氧基苯甲醛、1.0mmol硫脲和1.0mmol 4-羟基香豆素使它们充分溶解。随后在搅拌下甲基硅油浴均匀加热升温至54℃，保持此温度反应31min，TLC(薄板层析，展开剂：V(正己烷)：V(乙酸乙酯)＝7：3)监测，当原料点消失后立即停止搅拌并将四口烧瓶离开油浴锅，趁热进行第一次抽滤，获得第一次滤渣和第一次滤液。将第一次滤液自然冷却至室温，析出大量的晶体，随后将晶体碾碎、继续在室温下静置2h后进行第二次抽滤，获得第二次滤渣和第二次滤液。将第二次滤渣用5mL 60℃热甲醇溶解，接着自然冷却至室温析出大量的灰白色晶体，然后进行第三次抽滤，获得第三次滤渣和第三次滤液。最后将第三次滤渣在80℃下真空干燥至恒重得到0.30g灰白色固体。该固体的结构经核磁共振氢谱和红外光谱分析知为4-(4-甲氧基苯基)-2-硫基-3，4-二氢-1H-色烯并[4，3-d]嘧啶-5-酮；该固体经高效液相色谱测定其纯度为99.5％，最后通过计算可以得到4-(4-甲氧基苯基)-2-硫基-3，4-二氢-1H-色烯并[4，3-d]嘧啶-5-酮的收率为89％。
将第三次滤液通过旋蒸的方式回收甲醇；将第一次滤渣加入到第二次滤液中，在室温下经磁力搅拌混合形成悬浊状态的催化体系进行后续的循环使用。
本实施例所得产物4-(4-甲氧基苯基)-2-硫基-3，4-二氢-1H-色烯并[4，3-d]嘧啶-5-酮的检测数据：
M.P.：253～255℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.50(s，1H)，11.27(s，1H)，6.81～8.04(m，8H)，6.11(s，1H)，3.79(s，3H)ppm；IR(KBr)：ν3071，1675，1608，1567，1513，1176，1091cm-1。
实施例8
4-(4-二甲氨基苯基)-2-硫基-3，4-二氢-1H-色烯并[4，3-d]嘧啶-5-酮的制备
首先向盛有10mL乙醇-水-[C4DABCO]Br混合溶剂(乙醇、蒸馏水和[C4DABCO]Br的体积比为4：9：0.4)的带有磁力搅拌子、球形冷凝管和温度计的50mL四口烧瓶中加入0.18g氯甲基树脂嫁接-SO3H催化剂，室温下搅拌形成悬浊状态的催化体系。继续在室温搅拌状态下分别依次加入1.0mmol对二甲氨基苯甲醛、1.0mmol硫脲和1.0mmol 4-羟基香豆素使它们充分溶解。随后在搅拌下甲基硅油浴均匀加热升温至49℃，保持此温度反应28min，TLC(薄板层析，展开剂：V(正己烷)：V(乙酸乙酯)＝7：3)监测，当原料点消失后立即停止搅拌并将四口烧瓶离开油浴锅，趁热进行第一次抽滤，获得第一次滤渣和第一次滤液。将第一次滤液自然冷却至室温，析出大量的晶体，随后将晶体碾碎、继续在室温下静置2h后进行第二次抽滤，获得第二次滤渣和第二次滤液。将第二次滤渣用5mL 60℃热甲醇溶解，接着自然冷却至室温析出大量的灰白色晶体，然后进行第三次抽滤，获得第三次滤渣和第三次滤液。最后将第三次滤渣在80℃下真空干燥至恒重得到0.34g灰白色固体。该固体的结构经核磁共振氢谱和红外光谱分析知为4-(4-二甲氨基苯基)-2-硫基-3，4-二氢-1H-色烯并[4，3-d]嘧啶-5-酮；该固体经高效液相色谱测定其纯度为99.5％，最后通过计算可以得到4-(4-二甲氨基苯基)-2-硫基-3，4-二氢-1H-色烯并[4，3-d]嘧啶-5-酮的收率为96％。
将第三次滤液通过旋蒸的方式回收甲醇；将第一次滤渣加入到第二次滤液中，在室温下经磁力搅拌混合形成悬浊状态的催化体系进行后续的循环使用。
本实施例所得产物4-(4-二甲氨基苯基)-2-硫基-3，4-二氢-1H-色烯并[4，3-d]嘧啶-5-酮的检测数据：
M.P.：232～234℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.51(s，1H)，9.70(s，1H)，6.84～7.80(m，8H)，6.33(s，1H)，3.18(s，6H)ppm；IR(KBr)：ν3073，1701，1654，1611，1569，1525，1182cm-1。
实施例9
氯甲基树脂嫁接-SO3H催化剂和乙醇-水-[C4DABCO]Br混合溶剂组成的催化体系的可循环使用性能
以实施例1的催化体系为例，考察催化体系的可循环使用性能：向实施例1中由第一次滤渣和第二次滤液经室温磁力搅拌形成的呈悬浊状态的催化体系的催化体系中依次加入1.0mmol苯甲醛、1.0mmol尿素和1.0mmol 4-羟基香豆素，然后按照实施例1的操作步骤和反应条件进行催化体系的循环使用，一共使用6次，每次产物4-苯基-3，4-二氢-1H-色烯并[4，3-d]嘧啶-2，5-二酮的纯度和收率见表1。当纯度低于98.5％或收率降低幅度大于5％时，催化体系停止循环使用，且最后一次使用过程中产生的第一次滤渣和第二次滤液不再混合。
表1
由表1中的数据可以发现：根据液相色谱纯度低于98.5％或收率降低幅度大于5％时，催化体系不宜继续循环使用的建议，实施例1的未经再生的新催化体系可以最多可以使用5次。并且随着使用次数的增多，纯度和收率均缓慢降低，其原因在于催化剂活性的降低以及副产物含量的逐级叠加所致。
实施例10
氯甲基树脂嫁接-SO3H催化剂和乙醇-水-[C4DABCO]Br混合溶剂组成的催化体系的再生性能
以实施例9的已使用6次的催化体系为例，考察催化体系的可再生性能：
催化剂的再生：将实施例9中第6次使用实验过程中产生的第一次滤渣通过图1的装置用15ml乙酸乙酯进行洗涤，接着在85℃下真空干燥至恒重，获得0.18g再生后的催化剂。通过用0.1mol NaOH溶液碱滴定法测得该再生后的催化剂的-SO3H含量为0.29mmol/g。
溶剂的再生：将实施例9中第6次使用实验过程中产生的第二次滤液首先通过减压蒸馏蒸出乙醇和水，然后将剩余液体转移到分液漏斗中，加入5ml乙酸乙酯进行洗涤、分液，接着再向分液漏斗下层液体中加入5ml乙酸乙酯继续进行洗涤、分液，一共进行3次，随后将洗涤三次的分液漏斗下层液体在85℃下真空干燥至恒重，最后再将其与前面减压蒸馏出的乙醇、水混合，室温下经磁力搅拌形成再生后的溶剂。
催化体系的再生：将再生后的催化剂加入到再生后的溶剂中，室温下经磁力搅拌形成再生后的催化体系。
实施例11
氯甲基树脂嫁接-SO3H催化剂和乙醇-水-[C4DABCO]Br混合溶剂组成的催化体系再生后的可循环使用性能
以实施例1的催化体系为例，考察再生后催化体系的可循环使用性能：以实施例10中再生的催化体系中依次加入1.0mmol苯甲醛、1.0mmol尿素和1.0mmol 4-羟基香豆素，然后按照实施例1的操作步骤和反应条件进行再生后催化体系的循环使用，一共使用5次，每次产物4-苯基-3，4-二氢-1H-色烯并[4，3-d]嘧啶-2，5-二酮的纯度和收率见表2。当纯度低于98.5％或收率降低幅度大于5％时，再生后催化体系停止循环使用，且最后一次过程中产生的第一次滤渣和第二次滤液不再混合。
表2
由表2中的数据可以发现：根据液相色谱纯度低于98.5％或收率降低幅度大于5％时，催化体系不宜继续循环使用的建议，实施例1的再生后催化体系可以最多可以使用4次。并且产物的纯度和收率相比于表1的数据均有所降低，其原因在于反应过程中催化剂微量结构的坍塌而导致的-SO3H含量的降低所致。
实施例12
氯甲基树脂嫁接-SO3H催化剂和乙醇-水-[C4DABCO]Br混合溶剂组成的催化体系的可循环使用性能
以实施例8的催化体系为例，考察催化体系的可循环使用性能：向实施例8中由第一次滤渣和第二次滤液经室温磁力搅拌形成的呈悬浊状态的催化体系的催化体系中依次加入1.0mmol对二甲氨基苯甲醛、1.0mmol硫脲和1.0mmol 4-羟基香豆素，然后按照实施例8的操作步骤和反应条件进行催化体系的循环使用，一共使用6次，每次产物4-(4-二甲氨基苯基)-2-硫基-3，4-二氢-1H-色烯并[4，3-d]嘧啶-5-酮的纯度和收率见表3。当纯度低于98.5％或收率降低幅度大于5％时，催化体系停止循环使用，且最后一次使用过程中产生的第一次滤渣和第二次滤液不再混合。
表3
由表3中的数据可以发现：根据液相色谱纯度低于98.5％或收率降低幅度大于5％时，催化体系不宜继续循环使用的建议，实施例8的未经再生的新催化体系可以最多可以使用5次。并且随着使用次数的增多，纯度和收率均缓慢降低，其原因在于催化剂活性的降低以及副产物含量的逐级叠加所致。
实施例13
氯甲基树脂嫁接-SO3H催化剂和乙醇-水-[C4DABCO]Br混合溶剂组成的催化体系的再生性能
以实施例12的已使用6次的催化体系为例，考察催化体系的可再生性能：
催化剂的再生：将实施例12中第6次使用实验过程中产生的第一次滤渣通过图1的装置用15ml乙酸乙酯进行洗涤，接着在85℃下真空干燥至恒重，获得0.15g再生后的催化剂。通过用0.1mol NaOH溶液碱滴定法测得该再生后的催化剂的-SO3H含量为0.28mmol/g。
溶剂的再生：将实施例12中第6次使用实验过程中产生的第二次滤液首先通过减压蒸馏蒸出乙醇和水，然后将剩余液体转移到分液漏斗中，加入5ml乙酸乙酯进行洗涤、分液，接着再向分液漏斗下层液体中加入5ml乙酸乙酯继续进行洗涤、分液，一共进行3次，随后将洗涤三次的分液漏斗下层液体在85℃下真空干燥至恒重，最后再将其与前面减压蒸馏出的乙醇、水混合，室温下经磁力搅拌形成再生后的溶剂。
催化体系的再生：将再生后的催化剂加入到再生后的溶剂中，室温下经磁力搅拌形成再生后的催化体系。
实施例14
氯甲基树脂嫁接-SO3H催化剂和乙醇-水-[C4DABCO]Br混合溶剂组成的催化体系再生后的可循环使用性能
以实施例8的催化体系为例，考察再生后催化体系的可循环使用性能：以实施例13中再生的催化体系中依次加入1.0mmol对二甲氨基苯甲醛、1.0mmol硫脲和1.0mmol 4-羟基香豆素，然后按照实施例8的操作步骤和反应条件进行再生后催化体系的循环使用，一共使用5次，每次产物4-(4-二甲氨基苯基)-2-硫基-3，4-二氢-1H-色烯并[4，3-d]嘧啶-5-酮的纯度和收率见表4。当纯度低于98.5％或收率降低幅度大于5％时，再生后催化体系停止循环使用，且最后一次过程中产生的第一次滤渣和第二次滤液不再混合。
表4
由表4中的数据可以发现：根据液相色谱纯度低于98.5％或收率降低幅度大于5％时，催化体系不宜继续循环使用的建议，实施例8的再生后催化体系可以最多可以使用4次。并且产物的纯度和收率相比于表3的数据均有所降低，其原因在于反应过程中催化剂微量结构的坍塌而导致的-SO3H含量的减少所致。
以上具体实施方式部分对本发明所涉及的分析方法进行了具体的介绍。应当注意的是，上述介绍仅是为了帮助本领域技术人员更好地理解本发明的方法及思路，而不是对相关内容的限制。在不脱离本发明原理的情况下，本领域技术人员还可以对本发明进行适当的调整或修改，上述调整和修改也应当属于本发明的保护范围。

Claims (9)

1.一种利用可再生催化体系制备医药中间体色烯并[4，3-d]嘧啶二酮衍生物的方法，其特征在于，该方法的反应式为：
在加热和磁力搅拌的条件下，芳香醛、尿素或硫脲、4-羟基香豆素在以氯甲基树脂嫁接-SO3H作为催化剂，乙醇-水-[C4DABCO]Br混合溶剂组成的催化体系中发生缩合反应制备色烯并[4，3-d]嘧啶酮衍生物。
2.根据权利要求1所述的一种利用可再生催化体系制备医药中间体色烯并[4，3-d]嘧啶二酮衍生物的方法，其特征在于，该方法的操作流程为：在室温下将预设质量的氯甲基树脂嫁接-SO3H催化剂加入到预设体积量的乙醇-水-[C4DABCO]Br混合溶剂中，经磁力搅拌形成悬浊状态的催化体系，接着在磁力搅拌下继续依次加入反应原料形成反应体系，然后按照以下流程进行：加热至预设温度并保温反应→趁热进行第一次抽滤、第一次滤液冷却析晶、碾碎晶体和静置→第二次抽滤、第二次滤渣进行提纯→第三次抽滤、第三次滤渣真空干燥，获得色烯并[4，3-d]嘧啶酮衍生物；
其中，加热至预设温度并保温反应的具体操作为：在磁力搅拌下将反应体系进行甲基硅油浴加热升温至预设温度，保持此温度至反应完成，保温过程中持续搅拌，预设温度为43～57℃，保温反应时间为16～34min；
趁热进行第一次抽滤、第一次滤液冷却析晶、碾碎晶体和静置的具体操作为：反应完成后立即对反应液进行第一次抽滤，获得第一次滤液和第一次滤渣，然后将第一次滤液自然冷却至室温，析出大量的晶体，将晶体碾碎、继续在室温下静置2h；
第二次抽滤、第二次滤渣进行提纯的具体操作为：将静置后的含有大量晶体的液体进行抽滤，获得第二次滤液和第二次滤渣，将第二次滤渣用热甲醇溶解，然后自然冷却析出大量的晶体；
第三次抽滤、第三次滤渣真空干燥的具体操作为：将上述自然冷却的混合溶液进行第三次抽滤，获得第三次滤液和第三次滤渣，然后将第三次滤渣在80℃下真空干燥至恒重，即可获得色烯并[4，3-d]嘧啶酮衍生物，第三次滤液进行旋蒸回收甲醇。
3.根据权利要求1所述的一种利用可再生催化体系制备医药中间体色烯并[4，3-d]嘧啶二酮衍生物的方法，其特征在于，将第一次滤渣加入到第二次滤液中组成的催化体系能够作循环或再生使用；
其中，催化体系循环使用的具体操作流程为：
将第一次滤渣加入到第二次滤液中，室温下磁力搅拌形成可循环使用的催化体系，接着往此催化体系中直接加入反应原料进行下一轮反应，循环使用若干次，每次循环所获得的色烯并[4，3-d]嘧啶酮衍生物均通过高效液相色谱进行纯度监测，并计算其收率；当它的纯度低于98.5％或收率降低幅度大于5％时，催化体系停止循环使用并进入到后续的再生操作流程；
催化体系的再生操作流程分为催化剂的再生和溶剂的再生，其中：
催化剂的再生：将催化体系最后一次循环使用过程中产生的第一次滤渣用乙酸乙酯进行回流洗涤，最后在85℃下真空干燥至恒重，获得再生后的催化剂；
溶剂的再生：将催化体系最后一次循环使用过程中产生的第二次滤液通过减压蒸馏蒸出乙醇和水，然后将剩余液体转移到分液漏斗中，加入乙酸乙酯进行洗涤、分液，接着再向分液漏斗下层液体中加入乙酸乙酯继续进行洗涤、分液，一共进行3次，随后将洗涤三次的分液漏斗下层液体在85℃下真空干燥至恒重，最后再将其与前面减压蒸馏出的乙醇、水混合，室温下经磁力搅拌形成再生后的溶剂；
催化体系的再生：将再生后的催化剂加入到再生后的溶剂中，室温下经磁力搅拌形成再生后的催化体系。
4.根据权利要求1所述的一种利用可再生催化体系制备医药中间体色烯并[4，3-d]嘧啶二酮衍生物的方法，其特征在于，所述催化体系是由氯甲基树脂嫁接-SO3H催化剂和乙醇-水-[C4DABCO]Br混合溶剂组成的，其中[C4DABCO]Br为溴化1-丁基-4-氮杂-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷。
5.根据权利要求1所述的一种利用可再生催化体系制备医药中间体色烯并[4，3-d]嘧啶二酮衍生物的方法，其特征在于，反应原料中芳香醛选自苯甲醛、邻氯苯甲醛、邻羟基苯甲醛、间羟基苯甲醛、间硝基苯甲醛、对氯苯甲醛、对甲基苯甲醛、对甲氧基苯甲醛、对硝基苯甲醛、对二甲氨基苯甲醛、3，4-二甲氧基苯甲醛、3-甲氧基-4-羟基苯甲醛中的任一种。
6.根据权利要求1所述的一种利用可再生催化体系制备医药中间体色烯并[4，3-d]嘧啶二酮衍生物的方法，其特征在于，反应原料中芳香醛、尿素或硫脲和4-羟基香豆素的物质的量之比为1：1：1。
7.根据权利要求1所述的一种利用可再生催化体系制备医药中间体色烯并[4，3-d]嘧啶二酮衍生物的方法，其特征在于，反应中以克计的氯甲基树脂嫁接-SO3H催化剂的质量为所用芳香醛以毫摩尔计的物质的量的14～23％。
8.根据权利要求1所述的一种利用可再生催化体系制备医药中间体色烯并[4，3-d]嘧啶二酮衍生物的方法，其特征在于，反应中乙醇-水-[C4DABCO]Br混合溶剂以毫升计的体积使用量是以毫摩尔计的芳香醛物质的量的7～12倍。
9.根据权利要求1所述的一种利用可再生催化体系制备医药中间体色烯并[4，3-d]嘧啶二酮衍生物的方法，其特征在于，反应中乙醇-水-[C4DABCO]Br混合溶剂中乙醇、蒸馏水和[C4DABCO]Br的体积比为4:(7～11):(0.3～0.7)。
CN202310984370.2A 2023-08-07 2023-08-07 一种利用可再生催化体系制备医药中间体色烯并[4，3-d]嘧啶二酮衍生物的方法 Withdrawn CN117003761A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202310984370.2A CN117003761A (zh) 2023-08-07 2023-08-07 一种利用可再生催化体系制备医药中间体色烯并[4，3-d]嘧啶二酮衍生物的方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202310984370.2A CN117003761A (zh) 2023-08-07 2023-08-07 一种利用可再生催化体系制备医药中间体色烯并[4，3-d]嘧啶二酮衍生物的方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN117003761A true CN117003761A (zh) 2023-11-07

Family

ID=88572384

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202310984370.2A Withdrawn CN117003761A (zh) 2023-08-07 2023-08-07 一种利用可再生催化体系制备医药中间体色烯并[4，3-d]嘧啶二酮衍生物的方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN117003761A (zh)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN111253406B (zh) 一种医药中间体二氢苯并[4，5]咪唑并[1，2-a]嘧啶衍生物的制备方法
CN112264105B (zh) 一种用于取代酮和双酚f合成的负载型钯催化剂
CN110028518B (zh) 一种催化制备医药中间体吡喃并[2，3-d]嘧啶酮衍生物的方法
CN117003761A (zh) 一种利用可再生催化体系制备医药中间体色烯并[4，3-d]嘧啶二酮衍生物的方法
CN112047942B (zh) 一种7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶的合成方法
CN109082450B (zh) 一种应用连续流技术生产西格列汀游离碱的方法
CN104250218A (zh) 一种叔丁基丙烯酰胺磺酸生产方法
CN110016042B (zh) 一种催化制备1，4-二氢吡啶并[3，2-c][5，6-c]双香豆素衍生物的方法
CN105524065A (zh) 一种更昔洛韦制备方法
CN105732518B (zh) 一种三磺酸根离子液体催化制备嘧啶酮衍生物的方法
CN106238098B (zh) 一种1，2，4，5-四取代咪唑衍生物的制备方法及其制备用催化剂
CN112442032B (zh) 一种医药中间体苯并嘧啶并喹啉酮衍生物的制备方法
CN112110879B (zh) 一种舒欣啶游离碱的制备方法
CN114436918A (zh) 环丁-1-烯胺类化合物及其制备方法和在药物中的应用
CN111961004B (zh) 一种催化制备医药中间体2，4，6-三芳基嘧啶衍生物的方法
CN116284019B (zh) 一种医药中间体呋喃并[3，2-c]吡啶-4(5H)-酮衍生物的制备方法
CN106905283B (zh) 一种2-氨基-3-苯磺酰-4h-吡喃衍生物及其制备方法和制备用催化剂
CN115286629B (zh) 一种催化制备医药中间体3-苯氨基咪唑[1，2-a]吡啶衍生物的方法
CN117756804A (zh) 一种制备医药中间体吡啶并[2，3-d：5，6-d']双嘧啶衍生物的方法
CN114634517B (zh) 一种医药中间体苯并色烯并嘧啶衍生物的制备方法
CN111875591B (zh) 一种催化合成药物中间体3-苯并[d]咪唑苯并吡喃酮衍生物的方法
CN117820336A (zh) 一种制备医药中间体苯并噻唑并[2，3-b]喹唑啉酮衍生物的方法和可再生催化体系
CN115353515A (zh) 一种医药中间体吡唑并喹啉酮衍生物的制备方法及催化剂
CN113583006B (zh) 一种制备医药中间体1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4(5H)-酮衍生物的方法
CN114409678B (zh) 一种三组分制备医药中间体噻唑并[3，2-c]嘧啶-6-腈衍生物的方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
WW01 Invention patent application withdrawn after publication
WW01 Invention patent application withdrawn after publication

Application publication date: 20231107