TWI655200B - 製備類固醇衍生物之方法 - Google Patents

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Abstract

本發明之標的為製備6位經烷基化之某些類固醇衍生物之方法，其包含藉由有機金屬烷基化劑對6位經鹵化之相應化合物進行烷基化之階段。

Description

製備類固醇衍生物之方法
本發明之一標的為對式(III)化合物進行烷基化得到式(I)化合物之方法，該式(III)為： 該式(I)為：
其中R1及R2彼此獨立地表示氫原子、包含1至3個碳原子之烷基或鹵素原子，或R1及R2一起形成包含4至6個碳原子之碳基環(carbon-based ring)，其鄰位稠合至化合物(I)之B環，該環視情況包含一或多個雙鍵且視情況經一或多個包含1至3個碳原子之烷基取代，或R1及R2一起形成類固醇碳基骨架之C環及D環，該C環及D環視情況包含一或多個雙鍵且視情況經一或多個選自以下之基團取代：包含1至12個碳原子之直鏈或分支鏈烷基、包含1至12個碳原子且視情況經一或多個呈游離或經保護形式之羥基、羧基、羥基或側氧基取代之醯基，或鹵素原子，較佳為氟，對於該C環及D環之每個位置而言可攜帶一個取 代基，或者當可能時可攜帶兩個取代基，R'1表示氫或鹵素原子，較佳為氟，且R1及R'1位於A環及B環之平面之任一側，R3表示包含1至4個碳原子之烷基，較佳為甲基，較佳為位於α位之甲基， 表示單鍵或雙鍵， 且表示在A環及B環之α或β位之單鍵或者A環及B環之平面中之雙鍵。
特定言之，本發明之一標的為製備下式(IA)之6-烷基-3-側氧基-△1,4-孕甾二烯或6-烷基-3-側氧基-4-孕烯之方法：
其中R3為包含1至4個碳原子之烷基，較佳為甲基，R4為氫或者呈游離或經保護形式之羥基或側氧基，例如呈酯化形式之羥基，較佳呈乙醯化形式或呈三氟乙醯化形式，R5為氫原子或鹵素原子，較佳為氟，R6為氫原子或者呈游離或經保護形式之羥基，例如呈酯化形式，R7'為氫原子，或者包含1至3個碳原子之烷基，或者呈游離或經保護形式之羥基，或者呈游離或經保護形式之包含1至3個碳原子之羥基烷基，較佳為呈游離或經保護形式之羥基甲基，較佳為呈乙醯化形式或呈三氟乙醯化形式之羥基甲基，R8為氫原子或包含1至3個碳原子之烷基， 其中-R6及-(CO)R7'基團位於A環、B環、C環及D環之平面之任一側， 其中位於類固醇骨架之20位碳上之側氧基可呈游離或經保護形式， 其中表示單鍵或雙鍵， 其中表示在A環、B環、C環及D環之α或β位或平面中之單鍵，或者當可能時表示在A環、B環、C環及D環之平面中之雙鍵。
對於類固醇而言，與相應之未經烷基化之結構相比，在6位中引入烷基取代基(尤其甲基取代基)具有增加活性之效應或降低不良效應的效應。例如，對於孕激素藥劑，例如甲地孕酮(megestrol)或乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)、美羅孕酮(medrogestone)、甲羥孕酮(medroxyprogesterone)或乙酸甲羥孕酮(medroxyprogesterone acetate)，以及皮質類固醇(corticosteroids)，例如6-α-甲潑尼龍(methylprednisolone)、甲羥松(medrysone)、恩甲羥松(endrysone)、氟米龍(fluorometholone)或可的伐唑(cortivazol)，情況如此，該孕激素藥劑及皮質類固醇為6位經甲基化之類固醇。
先前技術中在類固醇化合物之6位烷基化之方法具有如下共同點：烷基化在1,2位飽和之結構上進行。
特定言之，已知之甲基化方法包括在1,2位飽和之結構上之6位引入亞甲基(methylene)。
根據出版物「Modified Steroid Hormones,Application of the Vilsmeier Reaction to 11β-Hydroxysteroids」,D Burn及J.P.Yardley,Tetrahedron，第25卷，第1155-1158頁中所描述之方法，亞甲基隨後可藉由氫化轉化成α-或β-甲基。
在1,2位產生雙鍵之視情況選用步驟在烷基化之後進行：使用脫氫試劑，諸如專利GB 1 051 613中所述的2,3-二氯-5,6二氰基-1,4-苯 醌，或使用其他已知之化學或微生物方法，例如申請案IL59161中所述。
如專利EP 0 034 115中或出版物「A Simple Method for 6-Methylation of 3-oxo-△4-steroids」,Annen等人，Synthesis,1982年1月，34-40中所述，藉由在磷酸衍生物存在下與甲醛縮醛反應，可在1,2位飽和之結構上引入亞甲基。
如申請案WO93/00354中所述，藉由由三氟乙酸/四氫呋喃催化、使用甲醛及二級胺(N-甲基苯胺)之曼尼希反應(Mannich reaction)亦可引入亞甲基。
然而，此等方法包含許多階段。
此外，對於對應於類固醇骨架之A環之環之1,2位不飽和的化合物之合成而言，宜對已具有此不飽和性的結構進行直接烷基化，例如，對於類固醇而言，對△1,4-孕甾二烯結構進行直接烷基化。這例如對於合成6α-甲潑尼龍、恩甲羥松或氟米龍有利。
因此，需要開發簡單且經濟之用於在此等結構的6位引入烷基取代基(特定言之為甲基取代基)之途徑。
本發明之一標的為該等烷基化方法。此係因為本發明之一標的為製備對應於下式(I)之化合物之方法：
其中R1及R2彼此獨立地表示氫原子、包含1至3個碳原子之烷基或鹵素原子，或R1及R2一起形成包含4至6個碳原子之碳基環，其鄰位稠合至化合物(I)之B環，該環視情況包含一或多個雙鍵且視情況經一或多個包含1至3個碳原子之烷基取代，或R1及R2一起形成類固醇碳基骨 架之C環及D環，該C環及D環視情況包含一或多個雙鍵且視情況經一或多個選自以下之基團取代：包含1至12個碳原子之直鏈或分支鏈烷基、包含1至12個碳原子且視情況經一或多個呈游離或經保護形式之羥基、羧基、羥基或側氧基取代之醯基，或鹵素原子，較佳為氟，對於該C環及D環之每個位置而言可攜帶一個取代基，或者當可能時可攜帶兩個取代基， R'1表示氫或鹵素原子，較佳為氟，且R1及R'1位於A環及B環之平面之任一側， R3表示包含1至4個碳原子之烷基，較佳為甲基，較佳為位於α位之甲基， 表示單鍵或雙鍵， 且表示在A環及B環之α或β位之單鍵或者A環及B環之平面中之雙鍵。
本發明方法包含以下階段：視情況在金屬催化劑(較佳為鈀或銅催化劑)存在下，使用有機金屬烷基化劑，對式(II)化合物進行烷基化，以便生成式(I)化合物，該烷基化可引入烷基R3替代化合物(II)中之鹵素原子X，該式(II)化合物為： 其中R1、R'1及R2、及如在化合物(I)中所定義， 其中X為鹵素原子，較佳為溴或碘，更較佳為溴。
化合物(II)可根據熟習此項技術者已知之技術藉由對式(III)化合物進行鹵化而得到， 該式(III)化合物為： 其中R1、R'1及R2、及如上文所定義。
例如，根據Wohl-Ziegler反應之習知條件，在自由基引發劑，例如過氧化苯甲醯或AIBN(偶氮二異丁腈)存在下，藉由與N-溴代醯亞胺，例如N-溴代琥珀醯亞胺進行反應，可進行化合物(III)之溴化。
羥基之保護應理解為意指化學家已知之任何正常保護。可提及例如可裂解之醚，諸如與C(1-6)烷基(特定言之為甲基或第三丁基)形成之彼等醚、與C(1-6)烷基苯基(特定言之為苄基、對甲氧基苄基或對硝基苄基)形成之彼等醚、烯丙基醚、三苯甲基醚、甲氧基甲基醚、甲氧基乙氧基甲基醚、乙氧基乙基醚或四氫哌喃基醚，或經矽烷基化之醚，特定言之為三甲基矽烷基醚、三乙基矽烷基醚或三異丙基矽烷基醚、第三丁基二甲基矽烷基醚或二甲基芳基矽烷基醚。
亦可提及可裂解之酯，諸如與乙醯基、苯甲醯基、苯基乙醯基、甲醯基或鹵基乙醯基(諸如氯乙醯基、二氯乙醯基或三氯乙醯基，或三氟乙醯基)形成之彼等酯。亦可提及碳酸酯以及環狀縮酮，諸如-O-(CH2)m-O-，m較佳地為1、2或3。
側氧基之保護應理解為意指化學家已知之任何保護，且特定言之為縮醛、環狀縮酮及硫代縮酮(thioketals)，諸如-O-(CH2)m-O-、-O-(CH2)m-S-、-S-(CH2)m-S-或-O-CH2-C(C1-4烷基)2-CH2-O-，或非環狀縮酮，例如(CH3O)2-或(EtO)2-，m較佳地為1、2或3。
當本發明方法中之化合物(I)、(II)及(III)包含相鄰之側氧基及/或羥基時，其可由一個以及相同之縮醛、環狀縮酮或環狀硫代縮酮(諸如上文提及之彼等)來共同保護。
由環狀縮酮保護相鄰之側氧基及/或羥基亦可導致形成氧雜螺烷 (oxaspirane)化合物。
例如，在本發明方法之一替代形式中，應注意以下特定化合物(Id)及(IId)可呈游離形式，其中X表示鹵素原子，較佳地為溴或碘，較佳地為溴：
或者可包含呈氧雜螺烷基團(此處為2,4,7,9-四氧雜螺[4.5]壬烷基團)形式之保護。
在此實例中，游離形式根據已知技術，藉由在酸存在下用甲醛處理，轉化為經保護之形式。
上述化合物(Id)、(IId)、(Id')及(IId')為用於合成可的伐唑(一種以消炎性及免疫抑制效應而已知之皮質類固醇)之中間體。由分別呈游離形式之式(Id)及(IId)或者分別呈經保護形式之式(Id)或(IId')之化合物合成可的伐唑，例如描述於專利FR 1 590 064中。
本發明之另一標的為該等式(IId)或(IId')之中間體。
羧基之保護應理解為意指經酯化之羧基，特定言之為C(1-6)烷基酯、苄基酯或烯丙基酯，或者矽烷基酯，例如三乙基矽烷基酯或三甲基矽烷基酯。
在本發明方法中，經鹵化之化合物(II)之烷基化階段可在任何適合溶劑(例如四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、乙醚或二噁烷)中，較佳地在-70與0℃之間之溫度(實例中為-40℃)下進行。
烷基化劑可視情況當場製備。例如，對於有機銅酸鹽而言，可使相應之有機鋰化合物與碘化亞銅(copper iodide)反應。
本發明之烷基化方法之重要優勢在於其不需要添加過量銅。此係因為關於待烷基化之化合物(II)，由一當量銅就獲得完全烷基化。 因此，本發明方法用降低含量之金屬操作。
通常，關於待烷基化之化合物(II)，所引入銅之量在1與2當量之間，較佳地在1與1.5當量之間，較佳地在1.1與1.3當量之間，通常為1.2當量。
因此，本發明之一標的為製備式(I)化合物之方法：
其中R1及R2彼此獨立地表示氫原子、包含1至3個碳原子之烷基或鹵素原子，或R1及R2一起形成包含4至6個碳原子之碳基環，其鄰位稠合至化合物(I)之B環，該環視情況包含一或多個雙鍵且視情況經一或多個包含1至3個碳原子之烷基取代，或R1及R2一起形成類固醇碳基骨架之C環及D環，該C環及D環視情況包含一或多個雙鍵且視情況經一或多個選自以下之基團取代：包含1至12個碳原子之直鏈或分支鏈烷基、包含1至12個碳原子且視情況經一或多個呈游離或經保護形式之 羥基、羧基、羥基或側氧基取代之之醯基，或鹵素原子，較佳為氟，對於該C環及D環之每個位置而言可攜帶一個取代基，或者當可能時可攜帶兩個取代基， R'1表示氫或鹵素原子，較佳為氟，且R1及R'1位於A環及B環之平面之任一側， R3表示包含1至4個碳原子之烷基，較佳為甲基，較佳為位於α位之甲基，表示單鍵或雙鍵， 且表示在A環及B環之α或β位之單鍵或者A環及B環之平面中之雙鍵， 該方法包含以下階段：視情況在金屬催化劑(較佳為鈀或銅催化劑)存在下，使用有機金屬烷基化劑，對式(II)化合物進行烷基化，以便生成式(I)化合物，該烷基化可引入烷基R3替代化合物(II)中之鹵素原子X，該式(II)化合物為： 其中R1、R'1及R2、及如在化合物(I)中所定義， 其中X為鹵素原子，較佳為溴或碘，較佳為溴。
根據一個實施例，該烷基化劑選自式R3Li之有機鋰化合物、式R3MgX'之有機鎂化合物、式R3ZnX'之有機鋅化合物(其中X'為鹵素原子，較佳為氯或溴)、式R3Cu之有機銅化合物、式(R3)2CuLi之有機銅酸鋰或式R3CuCNLi或(R3)2CuCN(Li)2之有機氰銅酸鹽、式R3CuLiX"之鹵基銅酸鹽(其中X"為鹵素，較佳為碘或溴)、式R3B(OH)2之有機硼化合物或式R3BF3K之有機三氟硼酸鹽，視情況在金屬催化劑存在下， 該金屬催化劑較佳為鎳、鈀或銅催化劑，更較佳為鈀或銅催化劑。
根據一特定實施例，該烷基化劑選自有機鎂化合物、有機銅化合物、有機銅酸鋰、有機氰銅酸鹽或鹵基銅酸鹽。
根據另一實施例，該烷基化劑為式R3MgX'之有機鎂化合物，其中X'為鹵素原子，較佳為氯或溴，較佳為溴，且其中該烷基化在銅催化劑存在下進行。
本發明之另一標的為此類方法，其中該烷基化劑為式R3CuLiX"之鹵基銅酸鹽，其中X"為鹵素，較佳為碘或溴。
本發明之另一標的為此類方法，其中該烷基化劑為式(R3)2CuLi之有機銅酸鋰或式(R3)2CuCN(Li)2之有機氰銅酸鹽。
本發明之另一標的為此類方法，其中該烷基化劑為式(R3)2CuLi之有機銅酸鋰且其中該烷基化包含以下階段：使化合物(II)與該有機銅酸鋰反應，接著使由此獲得之化合物與式R3X'''(其中X'''為鹵素原子，較佳為碘)之第二烷基化劑反應。
根據本發明方法之一個實施例，化合物(II)藉由對式(III)化合物進行鹵化得到， 該式(III)化合物為：
其中R1、R'1、R2、及如上文所定義。
根據本發明方法之一個實施例，X表示溴原子。
根據本發明方法之一個實施例，在自由基引發劑，例如過氧化苯甲醯或偶氮二異丁腈存在下，藉由使化合物(III)與N-溴代醯亞胺，例如N-溴代琥珀醯亞胺進行反應，得到化合物(II)。
根據本發明方法之一個實施例，在式(I)及(II)化合物中，R1及R2 一起形成類固醇碳基骨架之C環及D環，該C環及D環視情況包含一或多個雙鍵且視情況經一或多個選自以下之基團取代：包含1至12個碳原子之直鏈或分支鏈烷基、包含1至12個碳原子且視情況經一或多個呈游離或經保護形式之羥基、羧基、羥基或側氧基取代之醯基，或鹵素原子，較佳為氟，對於該C環及D環之每個位置而言可攜帶一個取代基，或者當可能時可攜帶兩個取代基。
根據本發明方法之一個實施例，化合物(I)為式(IA)之類固醇化合物：
其中R3為包含1至4個碳原子之烷基，較佳為甲基，R4為氫或者呈游離或經保護形式之羥基或側氧基，例如呈酯化形式之羥基，較佳呈乙醯化形式或呈三氟乙醯化形式，R5為氫或鹵素原子，較佳為氟，R6為氫或者呈游離或經保護形式之羥基，R7為氫或者-C(O)R7'或者-C(OR)2R7'基團，其中R為羰基官能基之保護基且其中R7'為氫，或者包含1至3個碳原子之烷基，或者呈游離或經保護形式之羥基，或者呈游離或經保護形式之包含1至3個碳原子之羥基烷基，較佳為呈游離或經保護形式之羥基甲基，較佳為呈乙醯化形式或呈三氟乙醯化形式之羥基甲基，或R6及R7一起形成化合物(IA)之類固醇骨架17位之側氧基，R8為氫或者包含1至3個碳原子之烷基，其中-R6及-R7基團位於A環、B環、C環及D環之平面之任一側， 其中表示單鍵或雙鍵，其中表示在A環、B環、C環及D環之α或β位或平面中之單鍵，或者當可能時表示在A環、B環、C環及D環之平面中之雙鍵，且化合物(II)為式(IIA)化合物：
其中R4及R5、R6、R7、R8、及如化合物(IA)中所定義，其中X為鹵素原子，較佳為溴或碘，較佳為溴。
根據本發明方法之一個實施例，化合物(I)為式(IA)之類固醇化合物：
其中R3為包含1至4個碳原子之烷基，較佳為甲基，R4為氫或者呈游離或經保護形式之羥基或側氧基，例如呈酯化形式之羥基，較佳呈乙醯化形式或呈三氟乙醯化形式，R5為氫或鹵素原子，較佳為氟，R6為氫或者呈游離或經保護形式之羥基，R7'為氫，或者包含1至3個碳原子之烷基，或者呈游離或經保護形式之羥基，或者呈游離或經保護形式之包含1至3個碳原子之羥基烷基，較佳為呈游離或經保護形式之羥基甲基，較佳為呈乙醯化形式或 呈三氟乙醯化形式之羥基甲基，R8為氫或者包含1至3個碳原子之烷基，其中-R6及-(CO)R7'基團位於A環、B環、C環及D環之平面之任一側，其中位於類固醇骨架之20位碳上之側氧基可呈游離或經保護形式，其中表示單鍵或雙鍵，其中表示在A環、B環、C環及D環之α或β位或平面中之單鍵，或者當可能時表示在A環、B環、C環及D環之平面中之雙鍵，且化合物(II)為式(IIA)化合物：
其中R4及R5、R6、R7'、R8、及如化合物(IA)中所定義，其中位於類固醇骨架之20碳上之側氧基可呈游離或經保護形式，其中X為鹵素原子，較佳為溴或碘，較佳為溴。
根據本發明方法之一個實施例，化合物(I)為式(IB)化合物： 其中R3為包含1至4個碳原子之烷基，較佳為甲基，R4為氫，或者呈游離或經保護形式之β-羥基，例如呈酯化形式之羥基，較佳呈乙醯化形式或呈三氟乙醯化形式，或者呈游離或經保護形式之側氧基，R5為氫或鹵素原子，較佳為氟，R6為氫或者呈游離或經保護形式之羥基，例如呈酯化形式，R7'為氫，或者包含1至3個碳原子之烷基，或者呈游離或經保護形式之羥基，或者呈游離或經保護形式之包含1至3個碳原子之羥基烷基，較佳為呈游離或經保護形式之羥基甲基，較佳為呈乙醯化形式或呈三氟乙醯化形式之羥基甲基，R8為氫或者包含1至3個碳原子之α-烷基，其中位於類固醇骨架之20碳上之側氧基可呈游離或經保護形式， 其中表示單鍵或雙鍵， 其中表示在A環、B環、C環及D環之α或β位或平面中之單鍵，或者當可能時表示在A環、B環、C環及D環之平面中之雙鍵，且化合物(II)為式(IIB)化合物：
其中R4及R5、R6、R7'、R8、及如化合物(IB)中所定義， 其中位於類固醇骨架之20碳上之側氧基可呈游離或經保護形式，其中X為鹵素原子，較佳為溴或碘，較佳為溴。
根據本發明方法之一個實施例，化合物(I)為式(IC)化合物：
其中R3為包含1至4個碳原子之烷基，較佳為甲基，R4為氫或者呈游離或經保護形式之羥基，例如呈酯化形式之羥基，較佳呈乙醯化形式或呈三氟乙醯化形式，R5為氫或鹵素原子，較佳為氟，R6為氫或者呈游離或經保護形式之羥基，例如呈酯化形式，R7'為氫，或者包含1至3個碳原子之烷基，或者呈游離或經保護形式之羥基，或者呈游離或經保護形式之包含1至3個碳原子之羥基烷基，較佳為呈游離或經保護形式之羥基甲基，較佳為呈乙醯化形式或呈三氟乙醯化形式之羥基甲基，且化合物(II)為式(IIC)化合物：
其中R4及R5、R6及R7'如化合物(IC)中所定義，其中X為鹵素原子，較佳為溴或碘，較佳為溴。
根據本發明方法之一個實施例，在化合物(IC)及(IIC)中，R7'為甲基或者呈游離或經保護形式之羥基甲基，較佳呈乙醯化形式或呈三氟 乙醯化形式。
根據本發明方法之一個實施例，在化合物(IC)及(IIC)中，R6為呈游離或經保護形式之羥基。
根據本發明方法之一個實施例，在化合物(IC)及(IIC)中，R4及R7'分別為呈經保護形式之羥基及羥基甲基，較佳呈酯化形式，較佳呈乙醯化形式或呈三氟乙醯化形式。
根據本發明方法之一個實施例，在化合物(IC)及(IIC)中，R5為氫或氟原子。
本發明之另一標的為式(IIC)化合物：
其中：- X為鹵素原子，較佳為溴，- R5為氫或氟原子，- R4及R7'分別為呈經保護形式之羥基及羥基甲基，較佳呈酯化形式，較佳呈乙醯化形式或呈三氟乙醯化形式，- R6為呈游離或經保護形式之羥基。
本發明之另一標的為對應於以上式(IIC)之化合物，其中：- X為鹵素原子，較佳為碘或溴，較佳為溴，- R5為氫原子，- R4及R7'分別為呈乙醯化形式或呈三氟乙醯化形式之羥基及羥基甲基，- R6為呈游離或經保護形式之羥基，較佳呈游離形式。
本發明之另一標的為如上所述的方法，其中化合物(I)為式(ID)化合物：
其中R3為包含1至4個碳原子之烷基，較佳為甲基，R4為氫，或者呈游離或經保護形式之β-羥基，或者呈游離或經保護形式之側氧基，R5為氫或鹵素原子，較佳為氟，R6為氫或者呈游離或經保護形式之羥基，R7'為氫，或者包含1至3個碳原子之烷基，或者呈游離或經保護形式之羥基，或者呈游離或經保護形式之包含1至3個碳原子之羥基烷基，較佳為呈游離或經保護形式之羥基甲基，R8為氫或者包含1至3個碳原子之α-烷基，較佳為甲基，其中位於類固醇骨架之20碳上之側氧基可呈游離或經保護形式，其中表示在A環、B環、C環及D環之α或β位或平面中之單鍵，或者當可能時表示在A環、B環、C環及D環之平面中之雙鍵，且其中化合物(II)為式(IID)化合物：
其中R4及R5、R6、R7'、R8及如化合物(ID)中所定義，其中位於類固醇骨架之20碳上之側氧基，以與其存在於化合物(ID)中相同之方式，可呈游離或經保護形式，其中X為鹵素原子，較佳為溴或碘，較佳為溴。
根據該等方法之一個實施例，在化合物(ID)及(IID)中，R4為呈游離或經保護形式之β-羥基，或者呈游離或經保護形式之側氧基。
根據該等方法之一個實施例，在化合物(ID)及(IID)中，R7'為甲基或者呈游離或經保護形式之羥基甲基。
根據該等方法之一個實施例，在化合物(ID)及(IID)中，R6為呈游離或經保護形式之羥基。
根據該等方法之一個實施例，在化合物(ID)及(IID)中，R5為氫原子。
根據該等方法之一個實施例，在化合物(ID)及(IID)中，R7'為呈游離或經保護形式之羥基甲基。
根據該等方法之一個實施例，在化合物(ID)及(IID)中，R8為α-甲基。
在該等方法之一個實施例中，在化合物(ID)及(IID)中，R6為羥基且R7'為羥基甲基，且R6、R7'及類固醇骨架之20碳之側氧基以氧雜螺烷基團之形式共同經保護。
根據該等方法之一個實施例，化合物(Id')及(IId')分別具有下式：
其中X為鹵素原子，較佳為溴或碘，較佳為溴。
本發明之另一標的為對應於下式(IId)之化合物：
其中X為鹵素原子，較佳為溴或碘，較佳為溴。
本發明之另一標的為對應於下式(IId')之化合物：
其中X為鹵素原子，較佳為溴或碘，較佳為溴。
實例： 實例1：(4αS,8R)-8-溴-4α-甲基-5,6,7,8-四氫萘-2(4αH)-酮
向裝備有磁性攪拌器之圓底燒瓶中之60ml四氯甲烷中饋入1g(6.17mmol)(S)-4α-甲基-5,6,7,8-四氫萘-2(4αH)-酮。接著添加1.65g(9.25mmol)N-溴代琥珀醯亞胺及0.30g(1.23mmol)過氧化苯甲醯。 將所得懸浮液在回流下攪拌一小時。隨後將所得橙色溶液冷卻至環境溫度並添加100ml二氯甲烷。隨後用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌反應混合物。隨後用水洗滌有機相，用硫酸鈉乾燥並過濾，且蒸發溶劑；隨後經矽膠層析管柱純化產物，以便得到(4αS,8R)-8-溴-4α-甲基-5,6,7,8-四氫萘-2(4αH)-酮(0.6g,99%純度)。
1 H NMR(CDCl 3 ,400MHz)：δ(ppm),6.73(d,J=9.94Hz,1H),6.27(d,J=1.95Hz,1H),6.20(dd,J=9.94及1.75Hz,1H),5.07-5.01(m,1H),2.35(ddd,J=15.01、3.02及2.83Hz,1H),2.30-2.17(m,1H),2.02-1.92(m,1H),1.92-1.71(m,2H),1.62(s,3H),1.41(td,J=13.45及4.09Hz,1H)。
13 C NMR(CDCl 3 ,100MHz)：δ(ppm),186.44,160.67,158.08,127.02,125.62,50.97,40.42,36.44,36.05,27.74,16.51。
實例2：(4αS,8R)-4α,8-二甲基-5,6,7,8-四氫萘-2(4αH)-酮
104mg碘化亞銅饋入在氬氣下吹掃且裝備有磁性攪拌器及隔膜 的10ml經乾燥Schlenk燒瓶中之無水四氫呋喃(3ml)中，並將灰色混合物冷卻至0℃。隨後仍在0℃下逐滴添加1.09mmol MeLi，且黃色混合物在此溫度下攪拌直至獲得無色溶液。由此當場形成二甲基銅酸鋰。將溶液冷卻至-40℃並逐滴添加110mg(0.45mmol)(4αS,8R)-8-溴-4α-甲基-5,6,7,8-四氫萘-2(4αH)-酮於無水四氫呋喃中之溶液。在-40℃下攪拌後，添加1.36mmol碘甲烷且橙色混合物在此溫度下再攪拌30分鐘；隨後用25%氯化銨水溶液停止反應並用乙酸乙酯萃取反應產物；隨後用氯化鈉水溶液洗滌有機相，用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空下濃縮。隨後經矽膠層析管柱純化殘餘物，以便得到(4αS,8R)-4α,8-二甲基-5,6,7,8-四氫萘-2(4αH)-酮(27mg,98%純度)。
實例3：(4αS,8R)-4α,8-二甲基-5,6,7,8-四氫萘-2(4αH)-酮
104mg碘化亞銅饋入在氬氣下吹掃且裝備有磁性攪拌器及隔膜的10ml經乾燥Schlenk燒瓶中之無水四氫呋喃(3ml)中，並將灰色混合物冷卻至0℃。隨後仍在0℃下逐滴添加1.09mmol MeLi，且黃色混合物在此溫度下攪拌直至獲得無色溶液。由此當場形成二甲基銅酸鋰。將溶液冷卻至-40℃並逐滴添加110mg(0.45mmol)(4αS,8R)-8-溴-4α-甲基-5,6,7,8-四氫萘-2(4αH)-酮於無水四氫呋喃中之溶液。在-40℃下攪拌10分鐘後，隨後用25%氯化銨水溶液停止反應並用乙酸乙酯萃取反應產物；隨後用氯化鈉水溶液洗滌有機相，用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空下濃縮。隨後經矽膠層析管柱純化殘餘物，以便得到(4αS,8R)-4α,8-二甲基-5,6,7,8-四氫萘-2(4αH)-酮(28mg,98%純度)。
實例4：(4αS,8R)-4α,8-二甲基-5,6,7,8-四氫萘-2(4αH)-酮
104mg碘化亞銅饋入在氬氣下吹掃且裝備有磁性攪拌器及隔膜的10ml經乾燥Schlenk燒瓶中之無水四氫呋喃(3ml)中，並將灰色混合物冷卻至0℃。隨後仍在0℃下逐滴添加0.55mmol MeLi，且黃色混合物在此溫度下攪拌直至獲得無色溶液。由此當場形成單甲基銅酸 鋰。將溶液冷卻至-40℃並逐滴添加110mg(0.45mmol)(4αS,8R)-8-溴-4α-甲基-5,6,7,8-四氫萘-2(4αH)-酮於無水四氫呋喃中之溶液。在-40℃下攪拌10分鐘後，隨後用25%氯化銨水溶液停止反應並用乙酸乙酯萃取反應產物；隨後用氯化鈉水溶液洗滌有機相，用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空下濃縮。隨後經矽膠層析管柱純化殘餘物，以便得到(4αS,8R)-4α,8-二甲基-5,6,7,8-四氫萘-2(4αH)-酮(36mg,98%純度)。
1 H NMR(CDCl 3 ,300MHz)：δ(ppm),6.78(d,J=9.95Hz,1H),6.21(dd,J=9.81及1.80Hz,1H),6.11(t,J=1.66Hz,1H),2.58-2.43(m,1H),2.04-1.93(m,1H),1.89-1.63(m,3H),1.36-1.28(m,1H),1.25(s,3H),1.13(d,J=6.63Hz,3H),1.03(dd,J=12.72及4.42Hz,1H)。
13 C NMR(CDCl 3 ,75MHz)：δ(ppm),187.41,171.09,158.08,126.28,121.41,41.20,38.55,36.96,34.09,23.35,20.98,17.63。
實例5：潑尼松龍之二乙醯化，以便保護11及21位之羥基
潑尼松龍(21.60g,60mmol)引入且溶解於500ml圓底燒瓶中之二氯甲烷(300ml)中。向反應介質中依次添加DMAP(1.5g,12mmol,0.2當量)、三乙胺(24.2ml,180mmol,3當量)及乙酸酐(17.0ml,180mmol,3.0當量)，接著在25℃下攪拌反應介質。藉由HPLC監測反應進程。攪拌17h後，潑尼松龍完全轉化。用飽和氯化銨溶液淬滅反應介質，接著用二氯甲烷萃取水相。以硫酸鎂乾燥有機相，接著在減壓下濃縮。經矽膠層析(二氯甲烷/甲醇99：1)純化粗產物，得到化合物2，產率為90%(純度98%)。
實例6：在潑尼松龍二乙酸酯之6位之溴化
NBS(3.56g,20mmol,2.0當量)及過氧化苯甲醯(0.48g,2mmol,0.2當量)添加至二乙醯化潑尼松龍2(4.44g,10mmol)於四氯化碳(500ml)中之溶液中。使反應介質回流並攪拌約3h。藉由HPLC監測反應之進程。3h後，反應混合物不再變化。將反應介質冷卻至環境溫度，接著過濾。用四氯化碳沖洗圓底燒瓶3次。
隨後濾液在真空下濃縮。粗產物用二氯甲烷萃取並用10%碳酸氫鈉溶液洗滌。以硫酸鎂乾燥有機相，接著在減壓下濃縮。經矽膠層析(二氯甲烷/甲醇99：1)純化粗產物，得到化合物3，產率為84%(純度93%)。
應注意，對於此合成亦可使用氯苯作為溶劑。
實例7：6α-甲潑尼龍二乙酸酯
228mg碘化亞銅饋入在氬氣下吹掃且裝備有磁性攪拌器及隔膜的10ml經乾燥Schlenk燒瓶中之無水四氫呋喃(6ml)中，並將灰色混合物冷卻至0℃。隨後仍在0℃下逐滴添加2.4mmol MeLi，且黃色混合物在此溫度下攪拌直至獲得無色溶液。由此當場形成二甲基銅酸鋰。將溶液冷卻至-40℃並逐滴添加523mg(1.0mmol)6β-溴潑尼松龍二乙酸酯於無水四氫呋喃(2ml)中之溶液。
在-40℃下攪拌10分鐘後，隨後用25%氯化銨水溶液停止反應並用乙酸乙酯萃取反應產物；隨後用氯化鈉水溶液洗滌有機相，用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空下濃縮。隨後經矽膠層析管柱純化殘餘物，以便得到6α-甲潑尼龍二乙酸酯(120mg，純度85%)。
實例8：6α-甲潑尼龍二乙酸酯
228mg(1.2mmol)碘化亞銅饋入在氬氣下吹掃且裝備有磁性攪拌 器及隔膜的10ml經乾燥Schlenk燒瓶中之無水四氫呋喃(6ml)中，並將灰色混合物冷卻至0℃。隨後仍在0℃下逐滴添加1.2mmol MeLi，且黃色混合物在此溫度下攪拌直至獲得橙色懸浮液。由此當場形成單甲基銅酸鹽。將溶液冷卻至-40℃並逐滴添加523mg(1.0mmol)6β-溴潑尼松龍二乙酸酯於無水四氫呋喃(2ml)中之溶液。
在-40℃下攪拌10分鐘後，隨後用25%氯化銨水溶液停止反應並用乙酸乙酯萃取反應產物；隨後用氯化鈉水溶液洗滌有機相，用硫酸鈉乾燥，過濾並在真空下濃縮。隨後經矽膠層析管柱純化殘餘物，以便得到6α-甲潑尼龍二乙酸酯(160mg，純度98%)。
1 H NMR(CDCl 3 ,600MHz)：δ(ppm),6.96(d,J=9.98Hz,1H),6.27(dd,J=9.98及1.76Hz,1H),6.03(d,J=1.76Hz,1H),5.54(d,J=2.93Hz,1H),5.09(d,J=17.02Hz,1H),4.68(d,J=17.61Hz,1H),2.79-2.73(m,1H),2.64-2.57(m,1H),2.21(qd,J=11.25及4.40Hz,1H),2.15(s,3H),2.09(s,3H),2.06-2.01(m,2H),1.85-1.80(m,2H),1.77-1.71(m,1H),1.54-1.41(m,2H),1.27(s,3H),1.21-1.15(m,1H),1.13(d,J=6.46Hz,3H),0.94-0.85(m,2H),0.84(s,3H)。
13 C NMR(CDCl 3 ,150MHz)：δ(ppm),204.64,186.05,171.99,170.30,169.66,155.19,127.67,119.74,89.07,71.12,67.45,54.04,50.81,47.18,43.06,42.30,35.24,34.37,32.86,31.39,23.50,21.57,20.90,20.27,17.47,16.36。

Claims (22)

  1. 一種製備式(I)化合物之方法， 其中R1及R2彼此獨立地表示氫原子、包含1至3個碳原子之烷基或鹵素原子，或R1及R2一起形成包含4至6個碳原子之碳基環，其鄰位稠合至該化合物(I)之B環，該環視情況包含一或多個雙鍵且視情況經一或多個包含1至3個碳原子之烷基取代，或R1及R2一起形成類固醇碳基骨架之C環及D環，該C環及該D環視情況包含一或多個雙鍵且視情況經一或多個選自以下之基團取代：包含1至12個碳原子之直鏈或分支鏈烷基、包含1至12個碳原子且視情況經一或多個呈游離或經保護形式之羥基、羧基、羥基或側氧基取代之醯基，或鹵素原子，對於該C環及該D環之每個位置而言可攜帶一個取代基，或者當可能時可攜帶兩個取代基，R'1表示氫或鹵素原子，且R1及R'1位於A環及B環之平面之任一側，R3表示甲基， 表示單鍵或雙鍵， 且表示在該A環及該B環之α或β位之單鍵或者該A環及該B環之平面中之雙鍵，該方法包含以下階段：視情況在金屬催化劑存在下，該金屬催化劑係碘化亞銅，使用有機金屬烷基化劑，該有機金屬烷基化劑係MeLi，對式(II)化合物進行烷基化，以便生成該式(I)化合 物，該烷基化可引入烷基R3替代化合物(II)中之鹵素原子X，該式(II)化合物為： 其中R1、R'1及R2、及如在該化合物(I)中所定義， 其中X為鹵素原子。
  2. 如請求項1之方法，其中X表示溴原子。
  3. 如請求項1之方法，其中該化合物(II)藉由將式(III)化合物鹵化而得到： 其中R1、R'1、R2、及如在請求項1中所定義。
  4. 如請求項3之方法，其中該化合物(II)藉由在自由基引發劑存在下，使該化合物(III)與N-溴代醯亞胺進行反應來獲得。
  5. 如請求項1之方法，其中在該等式(I)及(II)化合物中，R1及R2一起形成類固醇碳基骨架之C環及D環，該C環及該D環視情況包含一或多個雙鍵且視情況經一或多個選自以下之基團取代：包含1至12個碳原子之直鏈或分支鏈烷基、包含1至12個碳原子且視情況經一或多個呈游離或經保護形式之羥基、羧基、羥基或側氧基取代之醯基，或鹵素原子，對於該C環及該D環之每個位置而言可攜帶一個取代基，或者當可能時可攜帶兩個取代基。
  6. 如請求項5之方法，其中該化合物(I)為式(IA)之類固醇化合物： 其中R3為包含1至4個碳原子之烷基，R4為氫或者呈游離或經保護形式之羥基或側氧基，R5為氫或鹵素原子，R6為氫或者呈游離或經保護形式之羥基，R7為氫或者-C(O)R7'或-C(OR)2R7'基團，其中R為羰基官能基之保護基且其中R7'為氫，或者包含1至3個碳原子之烷基，或者呈游離或經保護形式之羥基，或者呈游離或經保護形式之包含1至3個碳原子之羥基烷基，或R6及R7一起形成該化合物(IA)之類固醇骨架的17位之側氧基，R8為氫或者包含1至3個碳原子之烷基，其中-R6及-R7基團位於該A環、該B環、該C環及該D環之平面之任一側， 其中表示單鍵或雙鍵， 其中表示在該A環、該B環、該C環及該D環之α或β位或平面中之單鍵，或者當可能時表示在該A環、該B環、該C環及該D環之平面中之雙鍵，且其中該化合物(II)為式(IIA)化合物： 其中R4及R5、R6、R7、R8、及如該化合物(IA)中所定義， 其中X為鹵素原子。
  7. 如請求項5之方法，其中該化合物(I)為式(IA')之類固醇化合物： 其中R3為包含1至4個碳原子之烷基，R4為氫或者呈游離或經保護形式之羥基或側氧基，R5為氫或鹵素原子，R6為氫或者呈游離或經保護形式之羥基，R7'為氫，或者包含1至3個碳原子之烷基，或者呈游離或經保護形式之羥基，或者呈游離或經保護形式之包含1至3個碳原子之羥基烷基，R8為氫或者包含1至3個碳原子之烷基，其中-R6及-(CO)R7'基團位於該A環、該B環、該C環及該D環之平面之任一側，其中位於類固醇骨架的20位碳上之側氧基可呈游離或經保護形式， 其中表示單鍵或雙鍵， 其中表示在該A環、該B環、該C環及該D環之α或β位或平面中之單鍵，或者當可能時表示該A環、該B環、該C環及該D環之平面中之雙鍵， 且其中該化合物(II)為式(IIA')化合物： 其中R4及R5、R6、R7'、R8、及如該化合物(IA')中所 定義，其中位於類固醇骨架之20碳上之側氧基可呈游離或經保護形式，其中X為鹵素原子。
  8. 如請求項5之方法，其中該化合物(I)為式(IB)化合物： 其中R3為包含1至4個碳原子之烷基，R4為氫，或者呈游離或經保護形式之β-羥基，或者呈游離或經保護形式之側氧基，R5為氫或鹵素原子，R6為氫或者呈游離或經保護形式之羥基，R7'為氫，或者包含1至3個碳原子之烷基，或者呈游離或經保護形式之羥基，或者呈游離或經保護形式之包含1至3個碳原子之羥基烷基， R8為氫或者包含1至3個碳原子之α-烷基，其中位於類固醇骨架之20碳上之側氧基可呈游離或經保護形式， 其中表示單鍵或雙鍵， 其中表示在該A環、該B環、該C環及該D環之α或β位或平面中之單鍵，或者當可能時表示該A環、該B環、該C環及該D環之平面中之雙鍵，且其中該化合物(II)為式(IIB)化合物： 其中R4及R5、R6、R7'、R8、及如該化合物(IB)中所定 義，其中位於類固醇骨架之20碳上之側氧基可呈游離或經保護形式，其中X為鹵素原子。
  9. 如請求項5之方法，其中該化合物(I)為式(IC)化合物： 其中R3為包含1至4個碳原子之烷基，R4為氫或者呈游離或經保護形式之羥基， R5為氫或鹵素原子，R6為氫或者呈游離或經保護形式之羥基，R7'為氫，或者包含1至3個碳原子之烷基，或者呈游離或經保護形式之羥基，或者呈游離或經保護形式之包含1至3個碳原子之羥基烷基，且其中該化合物(II)為式(IIC)化合物： 其中R4及R5、R6及R7'如該化合物(IC)中所定義，其中X為鹵素原子。
  10. 如請求項9之方法，其中在該等化合物(IC)及(IIC)中，R7'為甲基或者呈游離或經保護形式之羥基甲基。
  11. 如請求項9之方法，其中在該等化合物(IC)及(IIC)中，R6為呈游離或經保護形式之羥基。
  12. 如請求項9之方法，其中在該等化合物(IC)及(IIC)中，R4及R7'分別為呈經保護形式之羥基及羥基甲基。
  13. 如請求項9之方法，其中在該等化合物(IC)及(IIC)中，R5為氫或氟原子。
  14. 如請求項5之方法，其中該化合物(I)為式(ID)化合物： 其中R3為包含1至4個碳原子之烷基，R4為氫，或者呈游離或經保護形式之β-羥基，或者呈游離或經保護形式之側氧基，R5為氫或鹵素原子，R6為氫或者呈游離或經保護形式之羥基，R7'為氫，或者包含1至3個碳原子之烷基，或者呈游離或經保護形式之羥基，或者呈游離或經保護形式之包含1至3個碳原子之羥基烷基，R8為氫或者包含1至3個碳原子之α-烷基，其中位於類固醇骨架之20碳上之側氧基可呈游離或經保護形式，其中表示在該A環、該B環、該C環及該D環之α或β位或平面中之單鍵，或者當可能時表示該A環、該B環、該C環及該D環之平面中之雙鍵，且其中該化合物(II)為式(IID)化合物： 其中R4及R5、R6、R7'、R8及如該化合物(ID)中所定義， 其中位於類固醇骨架之20碳上之側氧基，以與其存在於該化合物(ID)中相同之方式，可呈游離或經保護形式，其中X為鹵素原子。
  15. 如請求項14之方法，其中在該等化合物(ID)及(IID)中，R4為呈游離或經保護形式之β-羥基，或者呈游離或經保護形式之側氧基。
  16. 如請求項14之方法，其中在該等化合物(ID)及(IID)中，R7'為甲基或者呈游離或經保護形式之羥基甲基。
  17. 如請求項14之方法，其中在該等化合物(ID)及(IID)中，R6為呈游離或經保護形式之羥基。
  18. 如請求項14之方法，其中在該等化合物(ID)及(IID)中，R5為氫原子。
  19. 如請求項14之方法，其中在該等化合物(ID)及(IID)中，R7'為呈游離或經保護形式之羥基甲基。
  20. 如請求項14之方法，其中在該等化合物(ID)及(IID)中，R8為α-甲基。
  21. 如請求項14之方法，其中在該等化合物(ID)及(IID)中，R6為羥基且R7'為羥基甲基，且R6、R7'及類固醇骨架之20碳之側氧基以氧雜螺烷之形式共同經保護。
  22. 如請求項21之方法，其中該等化合物(ID)及(IID)分別對應於式(Id')及(IId')化合物： 其中X為鹵素原子。
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