FI57113B - Foerfarande foer framstaellning av nya gona-4,9(10)-diener med progestagen verkan - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya gona-4,9(10)-diener med progestagen verkan Download PDFInfo
- Publication number
- FI57113B FI57113B FI771865A FI771865A FI57113B FI 57113 B FI57113 B FI 57113B FI 771865 A FI771865 A FI 771865A FI 771865 A FI771865 A FI 771865A FI 57113 B FI57113 B FI 57113B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- gona
- water
- diene
- general formula
- hydroxy
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0081—Substituted in position 17 alfa and 17 beta
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0044—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 with an estrane or gonane skeleton, including 18-substituted derivatives and derivatives where position 17-beta is substituted by a carbon atom not directly bonded to another carbon atom and not being part of an amide group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0094—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 containing nitrile radicals, including thiocyanide radicals
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Catalysts (AREA)
Description
nSSSr^l [B] (11)KUULUTU*|ULKAISU .
ffiA l J V U UTLÄGGNI NGSSKRIFT 3 /11 O
Patent iiieddelat ^ T ^ (51) Kv.lk.'/Int.CI.* 0 0? J 1/00 SUOMI — FINLAND (21) P»t*nttlh»k*mui — Ptt«nura6knln| 771865
(22) Hakamlspltvt — Anseknlngtdag l4.06.7T
^ ^ (23) AlkupUvt—Glltlfhatsdag l4.06.77 (41) Tullut (ulkiMksI — Bllvlt ofUntllg 15.12.77
Patentti· ja reki.t.rlhallitu. NihtMtoipwoo |. kuuLjulk^un pm.-
Patant· och ragiitarstyralaan ' AmMcm utiagd och utUkrtfton publktrad 29.02.80 (32)(33)(31) Pyydetty «tuolkout—Begird priority lU.06.76
Saksan Demokraattinen Tasavaltaa Demokratiska Republiken Tyskland(DD) WP 193348 (71) VEB Jenapharm, Otto-Schott-Str. 13» 69 Jena, Saksan Demokraattinen Tasavalta-Demokratiska Republiken Tyskland(DD) (72) Kurt Ponsold, Jena, Michael Hubner, Jena, Michael Oettel, Jena,
Saksan Demokraattinen Tasavalta-Demokratiska Republiken Tyskland(DD) (74) Oy Borenius & Co- Ab (54) Menetelmä uusien progestageenisten gona-4,9(lO)-dieenien valmistamiseksi -Förfarande för framställning av nya gona-4,9(10)-diener med progestagen verkon
Keksinnön kohteena on menetelmä yleisen kaavan (I) mukaisen progesta-geenisen vaikutuksen omaavan gona-4,9(10)-dieenin valmistamiseksi
R iH.,-CH2X
jossa kaavassa R tarkoittaa CHg- tai CjH^-ryhmää ja X tarkoittaa Cl-, Br-, Ng- tai CN-ryhmää. Näitä yhdisteitä käytetään niiden arvokkaiden biologisten ominaisuuksien, varsinkin niiden progestageenisten vaikutusten takia lääkevalmisteissa, joilla käsitellään umpieritys-häiriöitä sekä raskauden estoa ihmisissä ja hyötykarjassa.
Näin ollen on esimerkiksi kaavan I mukaisilla yhdisteillä, 17a-syano-metyyli-17B-hydroksi-13g-metyyli-gona-4,9(10)-dieeni-3-onilla ja 17a-atsidometyyli-17B-hydroksi-13β- metyyli-gona-4,9(10)-dieeni-3-onilla hyvin tehokas progestageeninen vaikutus sekä suun kautta että ihon- 2 57113 alaisesti annettuna. Ensiksi mainitulla yhdisteellä on suun kautta annettuna 200 kertaa voimakkaampi vaikutus kuin nor-etisteroniasetaatil-la, noin 58 kertaa voimakkaampi vaikutus kuin etinodioliasetaatilla ja 9 kertaa voimakkaampi vaikutus kuin D-norgestreelillä.
Keksinnön mukaisen menetelmän avulla valmistetut yhdisteet ovat uusia.
Keksinnön tehtävänä on aikaansaada teollisesti käyttökelpoinen ja taloudellisesti edullinen menetelmä edellä esitetyn yleisen kaavan (I) mukaisten gona->+,9(1 0)-dieenien valmistamiseksi.
Tämä tehtävä ratkaistaan keksinnön mukaan siten, että lohkaistaan kaavan (II) mukainen 3-metoksi-13$-R-gona-2,5(10)-dieeni-178-spiro-1' ,2'-oksiraanin oksiraanirengas 0 \ ^ R L- - -CH, 2 (II) jossa kaavassa R tarkoittaa samaa kuin edellä, HCl:n, HBr:n, alkali-atsidin tai alkalisyanidin kanssa orgaanisessa liuottimessa, esim. etanolissa, etyleeniglykolissa tai dimetyyliformamidissa neutraaleja, emäksisiä tai heikosti happamia reaktio-olosuhteita käyttäen, huoneenlämmössä tai korotetussa lämpötilassa, vastaavaksi yleisen kaavan (III) mukaiseksi 3-metoksi-1 7a -CHjX-l38-R-gona-2,5(10)-dieeni-176-oliksi
OH
CH2X
I (III)
.,-OJ
jossa kaavassa R ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, ja hydrolysoidaan 3 57113 saatu tuote happamen katalysaattorin, kuten oksaalihapon avulla veteen sekoittuvassa vesipitoisessa orgaanisessa liuottimessa, esim. metanolissa, tai veden, veteen sekoittuvan ja veteen sekoittumattoman liuottimen seoksessa, esim. veden, metanolin ja bentseenin seoksessa tai veden ja metyleenikloridin seoksessa yleisen kaavan (IV) mukaiseksi 17/S -hydroksi-17<* -CI^X-IS/S -R-gona-5(1 0 )-eeni-3-oniksi jossa kaavassa R ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, ja käsitellään näin saatua yhdistettä halogenoimisaineilla, sopivasti bromilla tai perbromidilla, kuten pyridiiniperbromidilla, inertissä liuottimessa kuten metanolissa tai pyridiinissä, alhaisessa lämpötilassa, sopivasti -5 °C.,.+5 °C;ssa, jonka jälkeen lohkaistaan halogeenivety käyttäen tertiääristä orgaanista emästä, pyridiiniä huoneenlämmössä tai hiukan korotetussa lämpötilassa, yleisen kaavan (I) mukaisten 17/¾ -hydroksi-1 7Λ-CH2X-I 3/5 -R-gona-4,9(1Q)-dieeni-3-onin saamiseksi.
Keksinnön mukaisen menetelmän eri reaktiovaiheet havainnollistetaan edelleen seuraavan kaavioesityksen avulla 5711 3 o \ 0H , ch2x
nH „ CH-X
ch2x
Menetelmässä lähtöyhdisteinä käytettävät spiro-oksiraanit (II) kuuluvat tekniikan tunnettuun tasoon, ja niitä voidaan valmistaa esim. julkaisussa DD-WP 80 023 selitetyllä tavalla. Nukleofiilisinä reagensseina näiden lähtöyhdisteiden käsittelemiseksi neutraaleissa, alkaalisissa tai heikosti happamissa olosuhteissa käytetään sopivasti HCL:a, HBr:a, alkaliatsidia tai alkalisyanidia. Liuottimen valinta riippu spiro-oksiraanin (II) ja kulloinkin käytetyn nukleofiilisen reagenssin liukoisuudesta, ja liuotinta voidaan vaihdella laajoissa rajoissa, jolloin yleensä pyritään käyttämään homogeenista reaktio-seosta. Liuottimeen voidaan mahdollisesti lisätä vettä pienin määrin. Reaktiolämpötilaa voidaan vaihdella suhteellisen laajoissa rajoissa, mutta lämpötila on sopivasti rajoissa 20 °C...noin 100 °C.
Enolieetterin (III) hydrolysoimiseen soveltuvat erilaiset happamet katalysaattorit, sopivasti laimeina vesiliuoksina. Liuottimen valinta riippuu hydrolysoitavan yhdisteen liukoisuudesta, jolloin yleensä sopivasti käytetään veteen sekoittuvia vesipitoisia orgaanisia liuottimia. Reaktio voidaan myös suorittaa veden, veteen sekoittuvan ja veteen sekoittumattoman liuottimen seoksessa, jolloin eri komponenttien osuudet yleensä valitaan siten, että muodostuu homogeeninen faasi. Hydrolyysi voidaan kuitenkin myös suorittaa kaksifaasijärjestelmässä.
5 57113
Edellä esitetyn menetelmävaiheen tuloksena saadut ^-tyydyttämättö mät kaavan (IV) mukaiset 3-ketonit halogenoidaan sopivasti inertissä liuottimessa ja alhaisessa lämpötilassa, joka on rajoissa esim. -5 °C... + 5 °C. Reaktio tapahtuu sopivasti huoneenlämmössä, mutta mahdollisesti voidaan halogeenivedyn lohkaisua nopeuttaa hiukan lämmittämällä.
Keksinnön mukaista menetelmää sovelletaan yleensä siten, että haloge-nointi ja dehydrohalogenointi suoritetaan yhdessä reaktiovaiheessa välillä eristämättä halogenointituotetta. Periaatteessa on kuitenkin myös mahdollista valmistaa vastaavat 5,1O-dihalogeeniyhdisteet myös jollain toisella ja sinänsä tunnetulla tavalla, ja eristää nämä yhdisteet ja muuttaa ne seuraavassa reaktiovaiheessa halogeenia lohkaisemalla 4,9(10)-dieeneiksi. Keksinnön mukaisen menetelmän avulla saadut, kaavan (I) mukaiset yhdisteet eristetään ja puhdistetaan soveltamalla kemiassa tavanomaisia menetelmiä.
Keksinnön mukaisen menetelmän eräs vaihtoehto perustuu siihen, että spiro-oksiraanien (II) reaktio nukleofiilisten reagenssien avulla suoritetaan heikosti happamessa väliaineessa, eikä kuten edellä neutraalissa tai alkalisessa väliaineessa. Tässä tapauksessa spiro-epoksidi lohkaistaan liittämällä 1Ta-CHjX-substituentti samanaikaisesti kun hydrolysoidaan 3-asemassa oleva enolieetteriryhmä, jolloin yhdessä ainoassa reaktiovaiheessa saadaan 17B-hydroksi-17a-CH2X~13B-R~gona-5(10)-eeni-3-oneja (IV). Tämä vaihtoehtoinen menetelmä voidaan erikoisen edullisesti toteuttaa valmistettaessa kaavan (I) mukaisia sellaisia yhdisteitä, joissa X tarkoittaa esim. Br tai Cl. Tätä varten spiro-epoksidi liuotetaan sopivaan liuottimeen, varsinkin dimetyyliformami-diin, metyleenikloridiin, eetteriin tai dimetyylisulfoksidiin, ja käsitellään sitä kloorivetyhapon, tai bromivetyhapon laimennetuilla liuoksilla samassa liuottimessa. Tällä tavoin saadut A^(^0)-<j[ieeni-3-ketonit (IV) eristetään ja puhdistetaan soveltamalla tavanomaisia menetelmiä.
Progestageenisia vaikutuksia koskevat tutkimukset suoritettiin menetelmällä, jonka McPhail on esittänyt julkaisussa R.I. Dorfmann: Methode in Hormone Research, Voi. II, Academic Press New York and London (1962).
Progestageenisen vaikutuksen parametrinä käytettiin kaniininpoikasten endemetriumin erittymisen yhteydessä tapahtuvaa (transformatoorista) 57113 6 muuttumista, joka McPhailin mukaan arvosteltiin neljän asteen perusteella puolen yksikön tarkkuudella.
McPhail-kokeen vaikutusarvot on esitetty suureena ED (McPhail 2), joka on määritelty kokonaisannoksena mg/kg, joka aiheuttaa proliferoidun endometriumin muuttumisen McPhailin 2-astetta vastaavalla tavalla. McPhail-arvojen vertailu suoritettiin Kruskal-Wallis-kokeen avulla. Signifikanssi- eli merkittävyysilmaisut perustuvat eri ryhmien vertailuun Dunn-kokeen avulla.
Taulukossa 1 on esitetty keksinnön mukaisen yhdisteluokan eräillä tunnusomaisilla, suun kautta annetuilla yhdisteillä saadut Mc-Phail-kokeen tulokset. Taulukossa 2 nämä arvot on esitetty yhdessä eräiden valittujen progestageenistandardien ED-(McPhail 2)-arvojen kanssa näitä yhdisteitä ihonalaisesti annettaessa.
Osoittautui, että esim. ne kaavan CI) mukaiset yhdisteet, joissa X = CN, R = CH3 ja X = Nj, R = CHg, ovat suun kautta ja ihonalaisesti annettuina erittäin tehokkaita progestageeneja. Tehokkain niistä (X s CN, R = CHg) on suun kautta annettaessa ja verrattuna ED-(McPhail-2>-arvoon noin 200 kertaa tehokkaampi kuin nor-etisteroni-asetaatti, 58 kertaa tehokkaampi kuin epinodiolidiasetaatti ja 9 kertaa tehokkaampi kuin D-norgestreeli.
57113
(M
ιΗ
•H
&
FM
0
S b£ |A
xf O
(i'w O O
h a •3 H ia m m o O O O m φ «k A «» «t P -p r- M N ΙΛ T- 1Λ ΙΛ (Λ
Ä rt O I I I I I I I I
•H -r: O O O la O in in in A « « * * * * {> T" T“ T* T* T" T· C\l
•H
CQ ·* ra ^ ^ § rt ··> 'si ·» ·» ·* + id β (A ^-S^-N + fi -H 3 β + ··> + + + + <D «H«:3 ^ 'T' β ·Η To :rt cvi+^· 0> 00 •H β β g I ·*+··> e mijH s/— ω -h ra> +w+ + + + + ra co > β w ·—* ·*—' x—' χ' t>0 r-T-r-T-T-T-T- CÖ
-P I
ra (H
ra ·η bo cd o äo m co w o o o co ▼" β PM > o m in on o m o m en q, Oh « « «» * ·>·*·»*
Sffl τ- τ- CM o (N CM CM
β © Ό
•H β M3 VO VO in VO VO VO MO
ra -p ra i '-x •h ra Ό S ia
'd IA o O O CM LA O O
Ä Ci CO'—' O T- CM M" o O f CM
s. e e m hl I » k ·> * » ► » «
-H O OM OOOO OOOO
β β M β>* .
ra -p o β he era
-p -p W ra S H
ra ra eco •H β eg ra β § .¾ 3 eg Η
SeiJq τ* ra tn m· in co r* oo O' 3 P >> h -P « rt M 3 Λ Ö w Ö O © M 3 £
§*H β C IA CA CC -H
I I 8 S S ert T- rt m II J, fi ra -h M « PS Ο I t> oral ä ra ή x β 3 ra *h * * ra o :rt
Sra-P-pacA e * ft 3 ra 3 ra n a s s e o e e e
H -H £ -H O fc f M, »B II
3 © Ό ® n H H
rt rM rt ä ra H «* ·* SfiO
E-i >-i > >H co :o M m m 8 57113
Taulukko 2
Eräiden valittujen steroidien progestageenlset vaikutukset suun kautta ja ihonalaisesti annettuina
Yhdiste ED(McPhail 2) mg/kg £M
___ _p*0i s# 0» ________
Nor-etisteroni - 5,55+'
Nor-etisteroniasetaatti >10
Etinodiolidiasetaatti 2,9 d-Norgestreeli 0,4-5 0,25x^ I, X * N3, R = CH3 0,40 0,105 I, X - CN, R = CH3 0,05 ^0,01 x) ' kuten ovat osoittaneet R.A. Edgren ja kumpp., Int. J. Pert.,
Bd. 11, S. 389 (1969).
Seuraavat suoritusesimerkit havainnollistavat lähemmin keksintöä. Esimerkki 1 17oc -atsidometyyli-17 (3 -hydroksi-13(5 -metyyli-gona-4,9(10)-dieeni-3-oni
Vaihe 1:
Suspendoitiin 3,0 g (0,01 moolia) 3-metoksi-13 p>-metyyli-gona-2,5(10)-dieeni-17(i -spiro-1,2-oksiraania 200 ml:aan etyleeniglykolia, lisättiin 5»0 g natriumatsidia ja seosta lämmitettiin tämän jälkeen 6 tuntia kiehuvassa vesihauteessa. Tällöin steroidi ensin liukeni, mutta saostui jälleen reaktion edistyessä. Reaktioseos jäähdytettiin ja kaadettiin noin 1500 mljaan jäävettä. Väritön raakatuote erotettiin imemällä ja pestiin perusteellisesti vedellä. Metanolista uudelleen kiteyttämällä saatiin värittömiä neulasia. Sp. 123...124 °G, 81° (c * 0,5, kloroformi).
Tuotos: 3,30 g (95%).
Vaihe 2:
Suspendoitiin 1,72 g (0,005 moolia) edellisen kohdan mukaan valmistettua 17ot-atsidometyyli-13 (i-metyyli-3-metoksi-gona-2,5(l0)-dieeni-17|i-olia 100 ml:aan metanolia, ja lisättiin tähän kylmässä liuos, jossa oli 1,0 g oksaalihappoa 5 ml:ssa vettä. Sopivasti ravistamalla yhdiste liukeni täydellisesti noin 90 minuutin kuluessa. 2 tunnin 9 5711 3 kuluttua reaktioseos kaadettiin jääveteen, erotettiin höytelömäinen raakatuote imemällä, pestiin se perusteellisesti vedellä ja kuivattiin kuivauskaapissa. Tuotos oli 1,42 g (85%).
Isopropyylieetteristä uudelleen kiteyttämällä saatiin analyysipuhdas tuote. Sp. 105 °C, + 119° (c 0,5, kloroformi).
Vaihe 3; liuotettiin 1,32 g (0,004 moolia) edellisessä kohdassa saatua 17«, -atsidometyyli-1713 -hydroksi-13(¾ -metyyli-gona-5 (10 )-eeni-3-onia 10 ml: aan pyridiiniä, jäähdytettiin 5...10 °C:een, ja lisättiin liuos, jossa oli 1,5 g pyridiiniperbromidia 12 ml:ssa pyridiiniä. Sekoitettiin ensin 30 min. tässä lämpötilassa, ja tämän jälkeen 2...4 tuntia huoneenlämmössä, minkä jälkeen reaktioseos kaadettiin 100 ml:aan jääkylmää 2N suolahappoa. Saostunut kellertävä raakatuote erotettiin imemällä, pestiin perusteellisesti vedellä ja kiteytettiin vielä kosteana metanolista. 17« -atsidometyyli-17|3 -hydroksi-13|3-metyyli-gona-4,9(10)-dieeni-3-oni muodosti värittömiä kiteitä. Sp. 204...
206 °0, l\7v* -250° (c = 0,5, kloroformi).
Tuotos: 0,48 g (30%).
Esimerkki 2 17« -atsidometyyli-17(¾ -hydroksi-13(¾ -etyyli-gona-4,9(10)-dieeni-3-oni
Vaihe 1:
Suspendoitiin 0,943 g (0,003 moolia) 13 (¾ -etyyli-3-metoksi-gona-2,5(10)-dieeni-17(^-spiro-1,2-oksiraania 70 ml:aan etyleeniglykolia, ja lisättiin suspensioon 1,5 g natriumatsidia. Lämmitettiin noin 100 tuntia kiehuvassa vesihauteessa, minkä jälkeen reaktioseoksen annettiin jäähtyä, ja kaadettiin seos noin 100 ml:aan vettä. Väritön höytelömäinen tuote erotettiin imemällä, pestiin perusteellisesti vedellä ja kiteytettiin vielä kosteana metanolista. Saatiin värittömiä neulasia. Sp. 157...159 °C, 77° (c 0,5, kloroformi).
Tuotos 0,72 g (61%).
Vaihe 2:
Liuotettiin 2,8 g (0,008 moolia) edellisen kohdan mukaan valmistettua 17ok-atsidometyyli-13(b -d;yyli-3-metoksi-gona-2,5(10)-dieeni-17(3 -olia b ml:aan bentseeniä ja lisättiin 30 ml metanolia. Lisättiin 1,5 g 10 5 711 3 oksaalihappodihydraatin kyllästynyttä vesiliuosta ja sekoitettiin perusteellisesti. Reaktio sujui loppuun 1...2 tunnin kuluessa, minkä jälkeen lisättiin vettä ja bentseeniä, ja erotettiin kerrokset. Vesi-faasi uutettiin useampaan kertaan bentseenillä, ja yhdistetyt bentseeni-uutokset pestiin natriumbikarbonaattiliuoksella ja vedellä. Tämän jälkeen kuivattiin natriumsulfaatin avulla ja haihdutettiin liuotin alipaineessa. Tällöin jäljelle jäänyt keltainen öljy liuotettiin kuumaan asetonitriiliin. Jäähdytettäessä saatiin värittömiä prismoja. Sp. 121...123 °C + 116,5° (c = 0,5, kloroformi).
Tuotos 1,65 g (60%).
Vaihe 3*
Liuotettiin 3,1 g (0,009 moolia) edellä selitetyllä tavalla valmistettua 17<* -atsidometyyli-17pv-hydroksi-13p>-etyyli-gona-5(10)-eeni-3-onia 50 mlsaan pyridiiniä ja jäähdytettiin 0 °C:een. Tähän liuokseen tiputettiin hitaasti 1,58 g bromia, joka oli liuotettu 10 ml:aan meta-nolia. Sekoitettiin 30 minuuttia 0 °G:ssa ja tämän jälkeen edelleen 3...4 tuntia huoneenlämmössä, minkä jälkeen reaktioseos lopuksi kaadettiin noin 1000 ml jaan jääkylmää suolahappoa. Väritön höytä lemäinen raakatuote erotettiin imemällä, pestiin perusteellisesti vedellä ja kuivattiin. Tämän jälkeen tämä tuote liuotettiin pieneen määrään kiehuvaa kloroformia, minkä jälkeen suodatettiin, ja annettiin jäähtyä, sekä lisättiin sama...kaksinkertainen määrä metanolia. 17* -atsido-metyyli-17(5 -hydroksi-13(¾ -etyyli-gona-4,9(10)dieeni-3-oni kiteytyi pieninä prismoina. Sp. 223...226 °C, [-224° (c = 0,5, pyridiini). Tuotos 2,26 g (73%).
Esimerkki 3 17« -syaanometyyli-17£> -hydroksi-13(3 -metyyli-gona-4,9(10)-dieeni-3-oni
Vaihe 1:
Liuotettiin 15,0 g (0,05 moolia) 3-metoksi-13(^-metyyli-gona-2,5(10)-dieeni-17p-spiro-1,2-oksiraania 500 mlsaan etanolia, ja lisättiin liuos, jossa oli 50 g kaliumsyanidia 100 ml:ssa vettä. Sekoitettiin huoneenlämmössä, kunnes ohutkerroskromatogrammissa ei enää todettu mitään lähtöyhdistettä, mihin kului aikaa noin 2 vuorokautta. Reaktio-seokseen lisättiin varovasti 200...300 ml vettä ja annettiin seoksen seistä yli yön. Tämän jälkeen saostunut tuote erotettiin imemällä, pestiin perusteellisesti ja kuivattiin ilmassa. Asetonitriilistä 5711 3 11 uudelleen kiteyttämällä saatiin värittömiä kiteitä, Jotka sulivat 145.. .151 °C:ssa, Ja Joissa oli % moolia kide-etanolia. Tuotos 10,7 g (6196).
Vaihe 2:
Suspendoitiin 9,8 g (0,03 moolia) edellisen kohdan mukaan valmistettua 17<x-syaanometyyli-13 (?>-metyyli-3-metoksi-gona-2,5 (10)-dieeni-17 fb~ olia 400 ml:aan metanolia Ja lisättiin liuos, Jossa oli 4,0 g oksaali-happodihydraattia 25 ml:ssa vettä. Sekoitettiin niin kauan huoneenlämmössä, kunnes kaikki komponentit olivat liuenneet Ja lähtöyhdistettä ei enää ollut havaittavissa ohutkerroskromatogrammissa (3...6 tuntia). Reaktioseos kaadettiin noin 2000 ml:aan Jäävettä Ja annettiin seoksen - olla yli yön. Tämän Jälkeen väritön höytalemäinen tuote erotettiin imemällä Ja kuivattiin ilmassa. Tämä tuote oli riittävän puhdasta edelleenkäytettäväksi seuraavissa reaktioissa. Tuotos 8,5 g (9096).
Analyysipuhdas tuote saatiin kiteyttämällä uudelleen 8596 isopropano-lista. Sp. 167... 169 °C, + 155,4° (c * 0,5 kloroformi).
Vaihe 3:
Liuotettiin 3,44 g (0,011 moolia) edellisen kohdan mukaan valmistettua 17** -syaanometyyli-17(^ -hydroksi-13|^ -metyyli-gona-5(10)-eeni-3-onia 15 ml:aan pyridiiniä, Ja lisättiin hitaasti liuos, Jossa oli 4,0 g pyridiiniperbromidia 35 mlissa pyridiiniä. Sekoitettiin huoneenlämmössä 90 minuuttia, Ja kaadettiin reaktioseos noin 400 mitään ^ Jääkylmää 2 N suolahappoa. Muodostunut kellertävä höytalemäinen tuote erotettiin imemällä, pestiin perusteellisesti vedellä Ja kuivattiin ilmassa, Jolloin saatiin 2,35 g raakatuotetta. Etikkaesteristä Ja 8096 asetonitriilistä uudelleen kiteyttämällä saatiin neulasia. Sp.
161.. .163 °C, l\7p5 - 290° (c « 0,5, pyridiini), tuotos 1,4 g (3296).
Esimerkki 4 17a -bromimetyyli-17 /¾ -hydroksi-13 (b-metyyli-gona-4,9(10)-d Looni-3-oni
Vaihe 1:
Liuotettiin 5,96 g (0,02 moolia) 3-metoksi-13[3-metyyli-gona-2,5(lO)-dieeni-17p>-spiro-1,2-oksiraania 200 ml:aan dimetyyliformamidia, Ja lisättiin yhdellä kertaa liuos, Jossa oli 5 ml 4896 bromi vety happoa 12 5711 3 50 ml:ssa samaa liuotinta. Reaktioseosta sekoitettiin 2 minuuttia, minkä jälkeen seos kaadettiin heti noin 1000 ml:aan jäävettä. Höytälemäi-nen väritön tuote erotettiin imemällä, pestiin perusteellisesti vedellä ja kuivattiin ilmassa. Bentseenistä uudelleen kiteyttämällä saatiin värittömiä kiteitä. Sp. 1 27 ...1 29 °C, /«k7p5 + 109° (c = 0,5, kloroformi). Tuotos 4,1 g (56%).
Vaihe 2:
Liuotettiin 1,1 g (0,003 moolia) edellisessä vaiheessa saatua 17<X-bromi-metyyli-1-hydroksi-13β -metyyli-gona-5(10)-eeni-3-onia 20 ml:aan pyri-diiniä ja jäähdytettiin 0 °C:een. Hitaasti tiputtaen ja sekoittaen lisättiin liuos, jossa oli 0,60 g bromia 5 mlrssa metanolia. Sekoitettiin 30 minuuttia 0 °C:ssa ja sitten 2...4 tuntia huoneenlämmössä, minkä jälkeen reaktioseos sekoitettiin 500 ml:aan jääkylmää 2 N suolahappoa. Heikosti kellertävä höytelömäinen tuote erotettiin imemällä, pestiin vedellä ja kuivattiin kuivatuskaapissa. 90% asetonitriilistä uudelleen kiteyttämällä saatiin 1 7<* -bromimetyyli-1 -hydroksi- 13/1 -metyyli-gona-4,9(10)-dieeni-3-onia prismoina. Sp. 119...123 °C, /°<7^5 - 271,3° (c = 0,5, kloroformi). Tuotos 0,41 g (37%)
Esimerkki 5 17ct-kloorimetyyli-1Ifi -hydroksi-13β-metyyli-gona-4,9(10)-dieeni-3-oni 0,300 g (0,001 moolia) 3-metoksi-13/8 -metyyli-gona-2,5( 10 )-dieeni-1 Tfi -spiro-1',21-oksiraania liuotettiin 150 mlraan dimetyyliformamidia ja tähän lisättiin voimakkaasti sekoittaen liuos, joka sisälsi 20 ml 2 N kloo-rivetyhappoa 100 ml:ssa samaa liuotinta. Kahden minuutin jälkeen seos sekoitettiin 1000 mlraan jäävettä ja steroidi uutettiin metyleeniklorddil-la. Tuote puhdistettiin tavanomaisella tavalla ja liuotin tislattiin pois, jolloin saatiin 0,320 g heikosti kellertävää öljyä, jota puhdistamattoma-na käytettiin seuraavassa vaiheessa.
Vaihe 2:
Edellisestä vaiheesta saatua 17« -kloorimetyyli-17^ -hydroksi-1 3$ -me-tyyli-gona-5(10)-eeni-3-onia liuotettiin 20 mlraan pyridiiniä ja jäähdytettiin 0 °C:een. Seokseen lisättiin hitaasti tiputtaen ja koko ajan sekoittaen 0,20 g bromia 5 mlrssa metanolia. Seosta sekoitettiin tämän jälkeen 30 minuuttia 0 °C:ssa sekä 2...4 tuntia 30...35 °C:ssa ja kaadettiin sitten 250 mlraan jääkylmää 2 N suolahappoa. Höytälemäinen saostuma suodatettiin, pestiin ja kiteytettiin uudelleen metanolista. Tuote saatiin värittöminä prismoina, joiden sulamispiste oli 148...150 °C. /öC/7^= -285° (c = 0,5; kloroformi). Tuotos 0,14 g (43%)
Claims (2)
1. Menetelmä yleisen kaavan (I) mukaisen progestageenisen vaikutuksen omaavan gona-4,9(10)-dieenin valmistamiseksi OH - ,c6^ jossa kaavassa R tarkoittaa CHg- tai C2Hj.-ryhmää ja X tarkoittaa Cl-, Br-, Ng- tai CN-ryhmää, tunnettu siitä, että lohkaistaan kaavan (II) mukaisen 3-metoksi-13B-R-gona-2,5(10)-dieeni-17&-spiro-1f,2 *-oksiraanin oksiraanirengas rrcÖ"' jossa kaavassa R tarkoittaa samaa kuin edellä, HCl:n, HBr:n, alkali-^ atsidin tai alkalisyanidin kanssa orgaanisessa liuottimessa, esim. etanolissa, etyleeniglykolissa tai dimetyyliformamidissa neutraaleja, emäksisiä tai heikosti happamia reaktio-olosuhteita käyttäen, huoneenlämmössä tai korotetussa lämpötilassa, vastaavaksi yleisen kaavan (III) mukaiseksi 3-metoksi-1Vo-CHgX-l3B-R-gona-2,5(10)-dieeni-17β-oliksi qjj .RJL;-- CH2X H3C0 5711 3 in jossa kaavassa R ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, ja hydrolysoidaan saatu tuote happamen katalysaattorin, kuten oksaalihapon avulla veteen sekoittuvassa vesipitoisessa orgaanisessa liuottimessa, esim. metanolissa tai veden, veteen sekoittuvan ja veteen sekoittumattoman liuottimen seoksessa, esim. veden, metanolin ja bentseenin seoksessa tai veden ja metyleenikloridin seoksessa yleisen kaavan (IV) mukaiseksi 17g-hydroksi-1Ta-CHjX-l3g-R-gona-5(1 0)-eeni-3-oniksi OH f (IV) .07 jossa kaavassa R ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, ja käsitellään näin saatua yhdistettä halogenoimisaineella, sopivasti bromilla tai perbromidilla, kuten pyridiiniperbromidilla, inertissä liuottimessa kuten metanolissa tai pyridiinissä, alhaisessa lämpötilassa, sopivasti -5 °C...+5 °C:ssa, jonka jälkeen lohkaistaan halogeenivety käyttäen tertiääristä orgaanista emästä, esim. pyridiiniä, huoneenlämmössä tai hiukan korotetussa lämpötilassa, yleisen kaavan (I) mukaisten 17&-hydroksi-1 Va-Ct^X-l 33-R-gona-4,9(1 0)-dieeni-3-onin saamiseksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että 3-metoksi-1 3fJ-R-gona-2,5(1 0 )-dieeni-17fJ-spiro-1 ', 2' -oksiraanin (II) ja HCl:n, HBr:n, alkaliatsidin tai alkalisyanidin välisessä reaktiossa, joka suoritetaan heikosti happamessa väliaineessa, 17$-hydroksi-17a-CH2X-13B-R-gona-5(10)-eeni-3-oni (IV) valmistetaan yhdessä reaktiovaiheessa eristämättä välillä 3-metoksi-1Va-CHgX-l3$-R-gona-2,5(10)-dieeni-17g-olia(III). 15 5711 3
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DD7600193348A DD132497A1 (de) | 1976-06-14 | 1976-06-14 | Verfahren zur herstellung von neuen gona-4,9(10)-dienen |
| DD19334876 | 1976-06-14 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI771865A FI771865A (fi) | 1977-12-15 |
| FI57113B true FI57113B (fi) | 1980-02-29 |
| FI57113C FI57113C (fi) | 1980-06-10 |
Family
ID=5504816
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI771865A FI57113C (fi) | 1976-06-14 | 1977-06-14 | Foerfarande foer framstaellning av nya gona-4,9(10)-diener med progestagen verkan |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4248790A (fi) |
| JP (1) | JPS5312849A (fi) |
| BE (1) | BE855617A (fi) |
| BR (1) | BR7703832A (fi) |
| CH (1) | CH635594A5 (fi) |
| DE (1) | DE2718872A1 (fi) |
| DK (1) | DK259477A (fi) |
| ES (1) | ES461987A3 (fi) |
| FI (1) | FI57113C (fi) |
| FR (1) | FR2393008A1 (fi) |
| GB (1) | GB1524917A (fi) |
| HU (1) | HU177333B (fi) |
| IT (1) | IT1116654B (fi) |
| MX (1) | MX4685E (fi) |
| NL (1) | NL187167C (fi) |
| NO (2) | NO145244C (fi) |
| SE (1) | SE426833B (fi) |
| YU (1) | YU39804B (fi) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU201091B (en) | 1985-12-26 | 1990-09-28 | Mitsubishi Chem Ind | Process for producing gonatriene derivatives and pharmaceutical compositions comprising same |
| JPS6322598A (ja) * | 1986-07-14 | 1988-01-30 | Mitsubishi Chem Ind Ltd | ゴナトリエン誘導体およびその製造法 |
| JPS6372627A (ja) * | 1986-09-17 | 1988-04-02 | Mitsubishi Kasei Corp | 子宮内膜症治療薬 |
| JPH0780335B2 (ja) * | 1989-11-20 | 1995-08-30 | 富士通株式会社 | リボンカセット |
| PT654267E (pt) * | 1993-11-19 | 2002-09-30 | Jenapharm Gmbh | Carcinoestaticos para terapia hormonal contendo dienogest como componente eficaz |
| ATE167190T1 (de) | 1995-12-22 | 1998-06-15 | Jenapharm Gmbh | Neue 17alpha-cyanomethylestra-4,9-dien-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen |
| US5888543A (en) * | 1996-07-26 | 1999-03-30 | American Home Products Corporation | Oral contraceptives |
| US6479475B1 (en) | 1996-07-26 | 2002-11-12 | Wyeth | Oral contraceptive |
| US5858405A (en) * | 1996-07-26 | 1999-01-12 | American Home Products Corporation | Oral contraceptive |
| US6451778B1 (en) | 1996-07-26 | 2002-09-17 | Wyeth | Oral contraceptive |
| HUP0501132A2 (en) * | 2005-12-05 | 2007-06-28 | Richter Gedeon Nyrt | 17-alpha-cyanomethyl-17betha-hydroxyestra-4,9-diene-3-one of high purity and process for its production |
| US8617597B2 (en) | 2006-07-06 | 2013-12-31 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Pharmaceutical composition containing a tetrahydrofolic acid |
| EP2256128B1 (en) * | 2009-05-22 | 2011-12-07 | HEYL Chemisch-Pharmazeutische Fabrik GmbH und Co. KG | Method for synthesis of dienogest from estrone-3-methylether |
| US20130041166A1 (en) | 2010-04-20 | 2013-02-14 | Lupin Limited | Process for the preparation of dienogest substantially free of impurities |
| CN112724191B (zh) * | 2020-12-30 | 2022-11-15 | 上海汇伦医药股份有限公司 | 一种地诺孕素的精制方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3502699A (en) * | 1962-05-15 | 1970-03-24 | Herchel Smith | Novel delta4,9-3-ketosteroids and method for preparing same |
| DE1214223B (de) * | 1962-11-22 | 1966-04-14 | Roussel Uclaf | Verfahren zur Herstellung von Hydroxy-hydroxymethyl-steroiden |
| US3624110A (en) * | 1964-08-03 | 1971-11-30 | Herchel Smith | 13-ethylgona-4,9-dienes |
| GB1130881A (en) * | 1964-08-06 | 1968-10-16 | Merck & Co Inc | Steroidal-í¸-dien-3-ones and derivatives thereof |
| FR2031807A5 (en) * | 1969-02-07 | 1970-11-20 | Jenapharm Veb | 17a-subst estratrienes |
| US3931154A (en) * | 1973-07-07 | 1976-01-06 | Schering Aktiengesellschaft | Process for the preparation of steroid oxiranes |
| US4029648A (en) * | 1976-01-15 | 1977-06-14 | Veb Jenapharm | Process of making gona-1,3,5(10),9(11)-tetraenes |
-
1977
- 1977-04-28 DE DE19772718872 patent/DE2718872A1/de active Granted
- 1977-06-01 IT IT49669/77A patent/IT1116654B/it active
- 1977-06-09 GB GB24086/77A patent/GB1524917A/en not_active Expired
- 1977-06-13 YU YU1465/77A patent/YU39804B/xx unknown
- 1977-06-13 NL NLAANVRAGE7706465,A patent/NL187167C/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-06-13 CH CH724177A patent/CH635594A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-06-13 DK DK259477A patent/DK259477A/da not_active Application Discontinuation
- 1977-06-13 BR BR7703832A patent/BR7703832A/pt unknown
- 1977-06-13 NO NO772054A patent/NO145244C/no unknown
- 1977-06-13 SE SE7706835A patent/SE426833B/xx unknown
- 1977-06-13 FR FR7718009A patent/FR2393008A1/fr active Granted
- 1977-06-13 BE BE178379A patent/BE855617A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-06-14 JP JP7039777A patent/JPS5312849A/ja active Granted
- 1977-06-14 MX MX775803U patent/MX4685E/es unknown
- 1977-06-14 FI FI771865A patent/FI57113C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-06-14 HU HU77JE800A patent/HU177333B/hu unknown
- 1977-08-31 ES ES461987A patent/ES461987A3/es not_active Expired
-
1979
- 1979-02-13 US US06/011,951 patent/US4248790A/en not_active Expired - Lifetime
-
1981
- 1981-05-25 NO NO811764A patent/NO146574C/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MX4685E (es) | 1982-07-30 |
| NO146574C (no) | 1982-10-27 |
| NO145244C (no) | 1982-02-10 |
| FR2393008A1 (fr) | 1978-12-29 |
| BR7703832A (pt) | 1978-04-25 |
| DE2718872A1 (de) | 1977-12-22 |
| YU146577A (en) | 1982-06-30 |
| ES461987A3 (es) | 1978-06-01 |
| YU39804B (en) | 1985-04-30 |
| FI771865A (fi) | 1977-12-15 |
| NO811764L (no) | 1977-12-15 |
| GB1524917A (en) | 1978-09-13 |
| JPS616838B2 (fi) | 1986-03-01 |
| JPS5312849A (en) | 1978-02-04 |
| DE2718872C2 (fi) | 1987-12-10 |
| NL187167C (nl) | 1991-06-17 |
| IT1116654B (it) | 1986-02-10 |
| NO145244B (no) | 1981-11-02 |
| NL7706465A (nl) | 1977-12-16 |
| NO772054L (no) | 1977-12-15 |
| US4248790A (en) | 1981-02-03 |
| HU177333B (en) | 1981-09-28 |
| FI57113C (fi) | 1980-06-10 |
| DK259477A (da) | 1977-12-15 |
| SE426833B (sv) | 1983-02-14 |
| BE855617A (fr) | 1977-12-13 |
| CH635594A5 (de) | 1983-04-15 |
| NL187167B (nl) | 1991-01-16 |
| FR2393008B1 (fi) | 1982-05-07 |
| SE7706835L (sv) | 1978-01-15 |
| NO146574B (no) | 1982-07-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI57113B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya gona-4,9(10)-diener med progestagen verkan | |
| KR102527821B1 (ko) | 스테로이드 FXR 조절인자를 제조하기 위한 중간체로서의 6α-알킬-6,7-다이온 스테로이드 | |
| EP0277089B1 (de) | 11 Beta-alkinyl-estrene und -estradiene, deren Herstellung und diese enthaltende pharmezeutische Präparate | |
| EP1562976B1 (en) | Synthesis of estetrol via estrone derived steroids | |
| US3470218A (en) | New 2-substituted estrogenic steroids | |
| JPH08510455A (ja) | １７，２０―リアーゼ阻害活性を有するカルバゾール誘導体 | |
| KR20170099895A (ko) | 스테로이드 FXR 조절인자를 제조하기 위한 중간체로서의 5β-6-알킬-7-하이드록시-3-온 스테로이드 | |
| HUE031809T2 (en) | Process for the preparation of estetrol intermediates | |
| KR20120084715A (ko) | 3α-히드록시, 3β-메틸-5α-프레그난-20-온 (가낙솔론)의 제조 방법 | |
| WO1999026962A1 (en) | Androgenic steroid compounds and a method of making and using the same | |
| JPS6383095A (ja) | ４−置換６−アルキリデンアンドロステン−３，１７−ジオン誘導体およびその製造方法 | |
| DE19906159A1 (de) | 16-Hydroxyestratriene als selektiv wirksame Estrogene | |
| EP1599493B1 (de) | Antitumor wirksame 2-substituierte estra-1,3,5(10)-trien-3-yl sulfamate | |
| JPS62158300A (ja) | １０β−アルキニルエストレン誘導体およびそれらの製造法 | |
| US3210388A (en) | 13alpha-fluoro-17beta-methyl-18-nor steroids | |
| DE4042007A1 (de) | 6,7-modifizierte-11(beta)-aryl-4-estrene | |
| GB2152058A (en) | 17-ethynyl-6-fluoro steroids, their preparation and use | |
| US3081315A (en) | 17-(carboxymethoxy/2-hydroxyethoxy)-3-methoxy-17-methylestra-1, 3, 5 (10)-triene | |
| US3159643A (en) | 6-methylene-3-oxo-delta4 steroids and process for preparation of same | |
| AU2002210470B2 (en) | 4-halogenated 17-methylene steroids, method for the production thereof and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
| US3919268A (en) | Process for the preparation of 3-axial hydroxy steroids | |
| US3398140A (en) | Steroido [17. 16-c] pyrozoles and preparation thereof | |
| JPH0121840B2 (fi) | ||
| US3028381A (en) | 6-methyl steroid derivatives and processes of preparing same | |
| JPH0565294A (ja) | ２０−イソシアノ−２０−スルホニル−デルタ１６−ステロイド及びその製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: VEB JENAPHARM |