JPS6372627A - 子宮内膜症治療薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、下垂体性ゴナドトロピン（ＩＩ′日Ｈ１ＬＨ
）の産生と放出を抑制し、子宮内膜症の治療に有用な子
宮内膜症治療薬に関する。

〔従来の技術〕

従来、下垂体性ゴナドトロピンの産生と放出を抑制する
薬剤としてはダナゾール（Ｄａｎａｚｏｌ　）が挙げら
れ、子宮内膜症の治療薬として億めて有効であることが
示されているが、更に活性の高い子宮内膜症治療薬につ
いて鋭意研究した結果、ダナゾールより更に強力にゴナ
ドトロピンの産生と放出を抑制し、従ってよシ少用童で
子宮内膜症を治療することのできる化合物を見い出し本
発明に到達した。

〔発明の要旨〕

本発明の要旨は、下記一般式（Ｉ） 〔式中、Ｒは０１〜Ｃ１のアルキル基、Ｘは））ロゲン
原子またはシアン基を表わす。〕で示されるゴナトリエ
ン紡導体を有効成分とする子宮内膜症治療薬に存する。

〔発明の構成〕

上記一般式（Ｉ）において、Ｒは、メチル、エチル、プ
ロピルおよびイソプロピル基の炭素数／〜３のアルキル
基を示すが、メチル基およびエチル基が好ましい。Ｘは
、弗素、塩素、臭素、沃素のハロゲン原子またはシアン
基を示すが、塩素原子およびシアノ基が好ましｂ０ 本発明に係る治療薬として用いられる化合物の具体例と
しては、例えば、次のものが挙げられる。

／２α−シアノメチルー／２β−ヒドロキシ−／３β−
メチルーゴナーダ、９．／／−）ジエン−３−オン、 ／２α−シアノメチルー／７β−ヒト四キシ−／３β−
エチルーゴナーダ、？、／／−トリエン−３−オン、 ／２α−シアノメチルー／７β−ヒドロキシ−／３β−
プロピルーゴナー４ｔ、９．／／−）ジエン−３−オン
、 ／７α−クロロメチルー／７β−ヒドロキシ−／３β−
メチルーゴナー４ｔ、ワ、／／−トリエン−３−オン、 ／２α−クロ四メチルー／７β−ヒドロキシ−／３β−
エチルーゴナーダ、　？、　／／−トリエン−３−オン
、 ／２α−クロロメチルー／２β−ヒドロ中シー／３β−
プロピル−ゴナ−４ｔ、　？、　／／−トリエン−３−
オン、 ／２α−フルオロメチルー／７β−ヒドロキシ−／３β
−エチルーゴナーグ、？、／ｌ−）ジエン−３−オン、 ／２α−ブロモメチルー／７β−ヒドロキシ−／３β−
エチルーゴナーク、ワ、／／−）ジエン−３−オン。

次に、本発明に用いられる上記化合物の製造法について
説明する。

本発明に用いられる一般式（１）で示されるゴナトリエ
ン訪導体は下記一般式（ＩＩ）で示されるそれ自体公知
（フランス特許第／！２４９に２号（／りｔ／年）およ
びフランス特許第１！２６り６７号（／り６／年））の
ジケトン類から次のルートに従って製造される。

（ｆｆ）　　　　　　　　　　（ＩＩＩ）（ＩＶ）　　
　　　　　　　（Ｖ） １Ｊ 〔式中、ＲおよびＸは一般式（１）で定義したとお）で
あシ、Ｙはエチレン基、トリメチレン基または一、ニー
ジメチルトリメチレン基を表わす。〕一般式（■）のジ
ケトンは３位カルボニル基が選択的に保護される。通常
、一般式（ＩＩ）のジケトンにエチレングリコール、ト
リメチレングリコール、−１λ−ジメチルトリメチレン
グリコールを酸性条件下に作用させて一般式（ＩＩＩ）
のアセタールを得る。この際、脱水剤としてオルトギ酸
メチル、オルトギ酸エチルなどのオルトエステル類を共
存させると良い。又、オルトエステル類を使用しない場
合には、ベンゼン、トルエンなどの水と共沸する溶媒を
使用して生成する水を共沸脱水しながら行うこともでき
る。

一般式＜ｍ＞のアセタールは、沃化トリメチルスルホニ
ウム、沃化トリメチルスルホキソニウム、塩化トリメチ
ルスルホキソニウムなどのトリメチルスルホニウム、ト
リメチルスルホキソニウム類にカリウムｔ−ブトキシド
、水素化ナトリウムなどの塩基性物質を作用させて発生
させたジメチルスルホニウムメチリドあるいはジメチル
オキソスルホニウムメチリドを反応させて一般式（ＩＶ
）のエポキシトリエンにすることができる。この場合、
トリメチルスルホニウム、トリメチルスルホキソニウム
類はアセタールＧ［Ｉ）の等モル以上、好ましくは／−
〜！倍モル、カリウムｔ−ブトキシド、水素化ナトリウ
ムはトリメチルスルホニウムあるいはトリメチルスルホ
キソニウム類の等モル以上、好ましくはへ／〜／Ｊ倍モ
ル使用される。溶媒はジメチルスルホキシド、ジメチル
ホルムアルデヒド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル
ピロリドンなどの極性の高い非プロトン性溶媒が好適に
使用される。反応温度は一り０℃〜ＪＱ℃、好ましくは
θ℃〜３０℃である。

一般式（ＩＶ）のエポキシトリエンはこれに青酸カリウ
ム、？酸ナトリウムなどのａｎ−を放出させる青酸化合
物か、塩化リチウム、臭化リチウム、弗化リチウム、沃
化リチウム、沃化カリウムなどのハロゲンイオンを放出
させるハロゲン化物を反応させて一般式（Ｖ）のシアノ
メチルトリエンあるいはハロゲン化メチルトリエンを得
る。この場合、青酸化合物あるいはハロゲン化合物はエ
ポキシトリエン（■）の等モル以上、好ましくは３〜１
０倍モル使用される。溶媒はメタノール、エタノール、
プロパツールなどの低級アルコール類が好ましい。反応
温度は０℃以上、通常／θ〜！θ℃が好まし込。

一般式（■）のシアンメチルトリエンあるいはハロゲン
化メチルトリエンは、酸性条件下でアセタール基を分解
して、３位カルボニル基を再生させると所望の一般式（
１）のゴナトリエンを得ることができる。この工程は公
知のアセタール脱保饅法ならどの様な方法も採用できる
が、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン類ヲ溶
媒トし、触媒量のｐ−）ルエンスルホン吊、硫酸、硝酸
などの酸性化合物を添加して行うのが好ましい。

また、一般式（ＩＶ）のエポキシトリエンにｆｉｌｌ、
あるｈは塩酸、臭化水素酸、弗化水素酸などのハロゲン
化水素酸を作用させて、直接一般式（１）のゴナトリエ
ンを得ることもできる。この場合、各種の溶媒が使用で
きるが、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド
ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルビ日リドン、テトラ
ヒドロフランジオキサンなどが好適に使用できる。

一般式（Ｉ）のゴナ）　ＩＪエン訪導体は、次のルート
に従って一般式（■）のゴナジエン類からも製造できる
。

（ＩＸ）　　　　　　　　（１） 〔式中、ＲおよびＸは一般式（１）で定義したとおシで
あ’）　、ＲＩおよび−はＣＩ〜０４のアルキル基を示
し、Ｒ１とＲ８が一緒になって−（ｃｕｔ）ｎ−（ｎは
一〜μの整数）を表わしてもより０〕一般式（Ｙｌ）の
ゴナジエン類の製造法はＡｒｚｎ−ｅｉｍｉｔｔｒｌｆ
ｏｒｓｃｈｕｎｇ　／Ｄｒｕｇ　Ｒｅｓ　、！　ｙ　（
／　９７　ｙ　）？９ご一タＯＯ頁に記述された方法で
製造できる。

一般式（Ｖｌ）のゴナジエンはジメチルアミン、ジエチ
ルアミン、ピロリジンなどのアミン類＠）を反応させ一
般式（Ｖｌ）のエナミンを製造する。

一般式（鴇）中、Ｒ１およびＲ２は炭素数／〜ダのアル
キル基であり、鴇と４が一緒になって−（０４九−（ｎ
は一〜ダの整数ンを形成していても良い。通常、ピロリ
ジンが好適に使用できる。

アミン類（■）の使用量はゴナジエン（Ｖｌ）の等モル
以上、通常へｊ〜３倍モルが使用される。溶媒はメタノ
ール、エタノール、プロパツール々どの低級アルコール
類が使用される。反応温度は一１０〜７０℃、通常／θ
〜４ｔ０℃で実施される。

一般式０１）のエナきンは酢酸、ビ四ピオン酸、酪酸な
どの低級脂肪酸と処理すると一般式（■）のジエンな与
える。この際、低級脂肪酸類は溶媒量使用してよく、ま
た水が共存してもよい。

低級脂肪酸に対する水の量は０．７〜θ、よ倍容量が好
適である。反応温度は一１０ｏ−ｊＯ”ｃ、好ましくは
一λ〜１０℃である。

一般式（ＩＸ）のジエンをＤＤＱ（ジシアノジクロロベ
ンゾキノン）で脱水素すると所望のゴナトリエン（１）
が得られる。ＤＤＱの使用量はジエン（１１）の等モル
以上、好ましくはへ３〜３倍モル使用される。溶媒は非
プロトン性＃ｒ媒が好ましく、通常ジオキサン、テトラ
ヒドロフランなど塊状エーテル類が使用される。反応温
度は１０−よ０℃、通常室温である。

このような方法で得られる本発明のゴナトリエンｖｊ導
体は、子宮内膜症治療薬として有効で、ｔ）シ、さらに
は、避妊薬、前立腺肥大、乳癌、乳腺症、子冨癌等に対
する治療薬として有用であるが、その場合、経口、非経
口の適当な投与方法によら投与することができる。この
場合、提供される形態としては経口投与用には、たとえ
ば散剤、顆粒、錠剤、糖衣錠、ピル、カプセル、液剤等
、非経口投与用には、たとえば座剤、懸濁液、液剤、乳
剤、アンプルおよび注射液等が挙げられる。もちろん、
これらを組み合わせた形態でも提供しうる。製剤化に際
しては、この分野における常法によることができる。ま
た、投与量は、年令、性別、体重、感受性差、投与方法
、投与の時期・間隔、病状の程度、体調、医薬製剤の性
質・調剤・１類、有効成分の種類などを考慮して、医師
によシ決定される。たとえば、経口投与の場合、成人／
人／日当）、０、／〜ｊＯｗｉａ度の投与量が選ばれる
が、もちろんこれに制限されない。

〔実施例〕

以下、実施例および参考例によシ、本発明を更に詳細に
説明するが、本発明はその要旨を超えな込限シ、以下の
実施例に限定されな込。

参考例／：　／７α−クロロメチルー／２β−ヒドロキ
シ−１３β−メチル−ゴナー籍？。

／／−トリエン−３−オン 工程Ａ：ｊ−エチレンジオキシ−／３β−メチルーゴナ
ーダ、？、／／−トリエン−７フーオン ♂、♂ｊ　ｌ　（ｊ　２．９　Ｑｍｍｏｌ　）の／３β
−メチルーゴナー弘、９．／／−）ジエン−３，／フー
ジオンを’ｐｔ　２０　ｍｌのテトラヒドロフランにｍ
ｈし、２２、ｄのエチレングリコール、次いで触媒量（
／θＯ■）のｐ−１ルエンスルホン鈑を加工、全体を水
浴中で０℃に冷却する。り３．どｄのオルトギ酸エチル
を加え、窒素気流ｒ、０℃にて３時間撹拌した後にｊ−
のトリエチルアミンを加え反応を中止する。反応液を３
θＯｄの酢酸エチルで希釈し、炭酸水素す）　ＩＪクム
飽和水溶液、飽和食塩水で洗浄する。洗浄した水層な、
２００−の塩化メチレンで抽出し、■＠層を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し減圧下に蒸留乾固した後／　￥、Ｊ
　７　＃の粗生成物を黄色の油状物として得た。得られ
た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで処
理し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチルの混合溶媒にて溶出し
、７．０り１１１４？、０％）の３−エチレンジオキシ
−／３β−メチルーゴナータ、９．／／−トリエン−／
７−オンを黄白色の結晶として得た。

工ｍ”：　　−？−エチレンジオキシー７３β−メチル
−ゴナ−μ、？、／／−）リエンー／７β−スピロー／
′２．２′−オキシラン 上記工程Ａで得られた７、θり１（−２，６９ｍｍｏｌ
）の３−エチレンジオキシ−／３β−メチルーゴナーダ
、９．／／−）リエンー／７−オンを７０−のジメチル
ホルムアミドに溶解し、？、２．６９の沃化トリメチル
スルホニウムを加え、窒素気流下、室温にて３分間撹拌
する。次いで１、．３７９のカリウムｔ−ブトキシドを
刃口え、窒素気流下、室温にてさらに弘！分間撹拌する
。

反応液をＪｒ００ゴの酢酸エチルで希釈し、塩化アンモ
ニウム飽和水溶液、飽和食塩水で洗浄する。洗浄した水
増をＪＯＯｍｌの酢酸エチルテ抽呂し、有機層を無水硫
酸マグネシウムで乾燥し減圧下に蒸留乾固した後、？、
♂４９の粗生成物を褐色の油状物として得た。得られた
粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで処理
し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチルの混合溶媒にて溶出し、
ｔ、ｏ　４ｔｙ　（収率／／、７％）の３−エチレンジ
オキシ−／３β−メチルーゴナー＆、　？。

／／−トリエン−／２β−スビ四−／′、λ′−オキシ
ランをアモルファス状の固形物として得た。

工ａａ：　　／７α−クロロメチルー／？β−ヒドロキ
シ−／３β−メチルーゴナーへ？。

／／−トリエン−３−オン 上記工程Ｂで得られたＪ、０／Ｉ（り、、ｚ−ｍｍｏｌ
）の３−エチレンジオキシ−／３β−メチルーゴナー９
．り、／／−）ジエンー／２β−スピロ−／′。

−′−オキシランを／２０１１ｄのジメチルホルムアミ
ド チルホルムアミドからなる混合溶媒を、！分間かけて室
温にて滴下する。窒素気流下、室温に°て４ｔＪ分間撹
拌した後、水浴中で冷却しｕｏ．１へ炭酸水素ナトリウ
ム飽和水浴液を加え、反応を中止する。反応液を２００
−の酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄する。

洗浄した水層な４ｔｏｏｗｔの酢酸エチルで抽出し、有
機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に蒸留乾
固した後、７，７　７　ｊの粗生成物を黄色の油状物と
して得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで処理し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチルの混
合溶媒にて浴出し、ベンゼン−シクロヘキサン■／：／
の混合溶媒よシ再結晶し、八９／ｌ（収＄　６　１．０
　％　）　（ｈ　／　７α−クロロメチル−／りβ−ヒ
ドロキシ−／３βーメチルーゴナー４１，ｆ’／／−）
ジエン−３ーオンを黄白色の結晶として得た。

融点：　／７！．／　−／７Ｊ，４１　”ＣＮＭＲ　　
　（ＯＤＯ４，、９０ＭＨｚ）δ　；　　／．０３　（
ｊＨ，Ｓ） ３、４ｔｒ　（／ｌ（、ｄ，：１．、／．２Ｈ２　）３
、７０　（ｊＨ，　ｄ，　Ｊ−／ＪＨｚ）ｊ．りｊ　　
（　／Ｈ，　　ｂｒ−ｓ　）、４，、２ｊ　（／）１，
ｄ，Ｊ−９Ｈｚ）ｄ．４ｔＪ　　（／Ｈ，ｄ，、Ｔｍ？
Ｈｚ　）工Ｒ　（ＫＢｒ）！＋ｔ３０，　　／１４ｔＯ
　ａｎ−’参考側２二　／７αーレアツメチルー／２β
ーヒドロキシー／３β−メチル−ゴナ−４ｔＪり。

／／−トリエン−３−オン 工［Ａ：　　／７αーシアノメチルー１２βーヒドロキ
シ−／３βーメチルー３−（Ｎ−ピロリジニル）−ゴナ
−３，！　（／の，り（／／）−　　ト　　リ　エ　ン タ．４ｔ　Ｊ　Ｉ　（　ｊ　Ｏ．３　４ｔ　ｍｍｏｌ　
）の／７Ｃｔ−シアノメチル−／７βーヒドロキシー／
Ｊβーメチルーゴナーヌ，タージエン−３−オンを一ｊ
Ｏｔｄのメタノールに溶解し、３．０Ｉ＋／のピロリジ
ンを加え、窒素気流下、室温にて３時間３０分間撹拌す
る不溶物が析出した反応液を、減圧下において、湯浴を
ｇｏ℃以下に保ちながら蒸発乾固し、／　、２．ｊ　Ｊ
　＃の粗生成物を黄褐色の固形物として得、このものを
祠製することなくただちに次の工程で使用した。

工ａＢ：　　／７αーシアノメチルー／７β−ヒドロキ
シ−／３βーメチルーゴナーｊ（１０）。

？（／／）−ジエン−３−オン 上記工程Ａで得られた／コ，ｊ　ｊ　ｌの／２αーシア
ノメチルー／２βーヒドロキシ−／３βーメチルー３−
（Ｎ−ピロリジル）−ゴナ−３，！（１０）　、　？　
（／／）　−　）ジエンの粗生成物に、／７．！―の氷
酢酸と７．３−の水からなる混合物を、０℃にお騒てゆ
っくり加える。窒素気流下、０℃にお込て７３分間撹拌
した後、／！０−の水を加え、０℃におりて３０分間放
置し、さらに／！Ｏｔｄの水を加え、０℃において３０
分間放置する。反応液をり００ｄの酢酸エチルで抽出し
、有機層を／規定水酸化す）　ＩＪウム水溶液、ＯＪ規
定塩酸、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、飽和食塩水の
順序で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下
に蒸発乾固した後に、り、／二Ｉの粗生成物を褐色の油
状物として得、このものを絹製することなく次の工程に
使用した。

工＠ａ：　　／７α−シアノメチル−／７β−ヒドロキ
シ−／３β−メチルーゴナータ、？。

／／−トリエン−３−オン 上記工程Ｂで得られたり、！−Ｉの１２α−シアノメチ
ル−／２β−ヒドロキシー／３β−メチル−ゴナ−１（
１０）、り（／／）−ジエン−３−オンの粗生成物をコ
！Ｏ−のジオキサンに溶解し、コ？、ぶ３Ｉのコツ３−
ジクロローｊ、４−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノンをｊｏ
ｏ−のジオキサンに溶解させた溶液を、室温において、
３０分間かけて徐々に滴下する。滴下終了後、窒素気流
下、室温において／−２時間撹拌する。反応液を７ｊＯ
ｐの活性アルきすのカラムによ、？）／！００ｄの酢酸
エチルと共に濾過し、−９３−ジクロロ−！、６−ジシ
アツーｐ−ハイドロキノン、過剰の２，３−シクロロー
！、６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノンを除く。Ｐ液を減
圧下に蒸発乾固した後に！、／　ｊ　７９の粗生成物を
褐色の固形物として得た。

得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで処理し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチルの混合溶媒にて
浴出し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル−／ニー２の混合溶
媒より再結晶し、θ、６７Ｊｌ（工程Ａからの収率６．
デ％）の／７α−シアノメチルー／２β−ヒドロキシ−
／３β−メチルーゴナーダ、９．／／−）ジエン−３−
オンを黄白色の結晶として得た。

融点　／ｊ３．ター１ｓ４ｔ、４ｔ”ｃＮＭＲ（ａＤｅ
ｌ、、　９０ＭＨｚ） δ　：　　／、ｏ３（３Ｈ，８） ！、７／ｒ　（／）ｌ、　ｂｒ−ｓ　）ｔｏ、２？　（
／Ｈ，ａ、　Ｊ＝９．６Ｈｚ　）ｔ、６．２　（／Ｈ，
ｄ、　Ｊ−９，６Ｈｚ　）工Ｒ（ＫＢｒ）　ｊ４ｔｊＯ
，−λ３０．　　／６４ｔＯｃｍ−”−考例３：　／２
α−シアノメチルー／３β−エチルー／７β−ヒドロキ
シ−ゴナー弘、９゜７／−トリエン−３−オン 工程Ａ：　　／ｊβ−エチルー３−エチレンジオキシー
ゴナーダ、９．／／−トリエン−／７−オン ６、ｏｏｌｔ（２へ２ｊｍｍｏｌ）の／３β−エチルー
ゴナーグ、？、／／−トリエン−３，７フージオンを３
７！ゴのテトラヒドロフランに溶解し、／４ｔ、コｄの
エチレングリコール、次すで触媒量（６００■）のｐ−
トルエンスルホンばを加え、全体を水浴中で０℃に冷却
する。−？、３−のオルトギ酸エチルを加え、窒素気流
下、０℃にて３時間撹拌した後、！ｄのトリエチルアミ
ンを加え反応を中止する。反応液を３００ｄの酢酸エチ
ルで希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、飽和食塩
水で洗浄する。洗浄した水層をａｏｏＩＲｌの塩化メチ
レンで抽出し、有機層を無水＠酸マグネシウムで乾燥し
減圧下に蒸発乾固した後、り、！ｒ９の粗生成物を黄色
の油状物として得た。得られた粗生成物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで処理し、ｎ−ヘキサン−酢酸
エチルの混合溶媒にて浴出し、４．．２９＃（収率りｏ
、ｔ％）の／３β−エチルー３−エチレンジオキシ−ゴ
ナ−４ｔ、９．／／−）ジエンー／７−オンを黄白色の
結晶として得た。

工％Ｂ：　　／３β−エチルー３−エチレンジオキシ−
ゴナ−ａ、ｑ、　／／　−トリエン−７２β−スピロー
／’、、２’−オキシラン 上記工檻人で得られた４、Ｊ　？　ｊ　（／り、コアｍ
ｍｏｘ　）の／３β−エチルー３−エチレンジオキシー
ゴナーグ、９．／／−）ジエンー７７一オンを６０−の
ジメチルホルムアミドに！解し、７．？≦Ｉの沃化トリ
メチルスルホニウムを加え、窒素気流下、室底にて１分
間撹拌する。次いで！、り／ｌのカリウムｔ−ブトキシ
ドを加え、伝素気流下、屋温にてさらに４ｔｊ分間撹拌
する。反応液をＪ−００ｙｄの酢酸エチルで希釈し、塩
化アンモニウム地和水溶液、飽和食塩水で洗浄する。洗
浄した水増を３００−の酢酸エチルで佃出し、有機ノー
を無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下に蒸発乾固した
後、？！’、／　７　ｇの粗生成物を褐色の油状物とし
て得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーで処理し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチルの混合
溶媒にて溶出し、３．６３　Ｉｉ（ｒよ、／％）の／３
β−エチルー３−エチレンジオキシーゴナータ、り、／
／−）ジエンー／２β−スピロ−／　Ｌ　、　、ｚ／−
オキシランをアモルファス状の固形物として得た。

工程○：　／２α−シアノメチルー／３β−エチル−３
−エチレンジオキシ−／２β−ヒドロキシーゴナーグ、
ｌ／／−）ジエン上記工程Ｂで得られた７、４　ｊ　＃
　（／　４．ｊ　４℃ｍｍｏｌ　）の／３β−エチルー
３−エチレンジオキシ−ゴナ−４ｔ、？、／／−トリエ
ンジエ７β−スピロ−／／　、　Ｊ／−オキシランを７
３０ｙｄのエタノールに溶解する。次いでダ、θ！Ｉの
ナトリウムシアニドを加え、反応系内に密閉し、室温に
て！日間撹拌する。反応液をｙｏｏＩＩ／の塩化メチレ
ンで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄する。洗浄した水層
を４＜００ｄの塩化メチレンで抽出し、有機層を無水硫
酸マグネシウムで乾燥し減圧下に蒸留乾固した後、４．
＆　ｊ　ｊｌの粗生成物を黄色の固形物として得た。得
られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
で処理し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチルの混合溶媒にて溶
出し、３．７２．９　（４ａ、３％）の／７α−シアノ
メチルー／３β−エチル−３−エチレンジオキシ−／７
β−ヒドロキシーゴナー４ｔ、？、／／−トリエンを黄
白色の結晶として得た。

工程り二　／りα−シアノメチル−／３β−エチルー／
７β−ヒドロキシ−ゴナー弘、デ。

ｊｌ−トリエン−３−オン 上記工程０で得られた、ＬＯ０１（１／　ｔｇ　ｍｍｏ
ｌ）の／７α−シアノメチルー／３β−エチル−３−エ
チレンジオキシ−／２β−ヒドロキシーゴナーダ、９．
／／−トリエンを１１０ｙｄのア七トンに溶解し、３０
−の水を加え、次いで触媒量（１０ｏｑ）のｐ−）ルエ
ンスルホン酸を加える。室温にて７０分間撹拌した後、
２０ｍの炭酸水素す）　ＩＪウム水溶液を加え、反応を
中止する。反応液をａＯＯ−の酢酸エチルで希釈し、水
、飽和食塩水で洗浄する。洗浄した水層を４ｔｏｏ−の
塩化メチレンで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウム
で乾燥し減圧下に蒸発乾固した後、２ＪＱ　ｊの粗生成
物の黄色の油状物として得た。得られた粗生成物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで処理し、ｎ−へキサ
ン−酢酸エチルの混合溶媒で溶出し、ｎ−ヘキサン−酢
酸エチル−／：コの混合溶媒よシ再結晶し、／、６９り
Ｉ（収率に４ｔＪ係）の／２α−シアノメチルー／３β
−エチル−／２β−ヒドロキシーゴナー夕、り、／／−
）ジエンー３−オンを黄白色の結晶として得た。

融点　／？Ｊ　−／り５℃ ＮＭＲ（ＣＤＯＮ、　、　？　ＯＭＨｚ　）δ　：　　
／、ＯＪ−（ｊｋｉ；　’ｃ、　Ｊ　Ｗｓ７．７１（ｚ
）ｒＪ　／　（／　）１．　ｂｒ−ｓ　）６．３に’　
（／Ｈ，ｄ、　：Ｊ−１０，ｊＨｚ　）６．６≦（／）
Ｉ、　ｄ、　、７羽１０．！１−１ｙｓ）工Ｒ（ＫＢｒ
）　　３４４６０．　２２ｊＯ，１６４１０ｃｍ”参考
例グ：　／７α−クロロメチルー／３β−エチル−／７
β−ヒドロキシーゴナー４ｔ、？。

／／−トリエン−３−オン 実施例３の工程Ａ、Ｂと同様の操作で得られた４ｔ／／
η（／、４ｔ　／　ｍｍｏｌ　）の／３β−エチルー３
−エチレンジオキシ−ゴナ−４１，９，／／−トリエン
−／２β−スピロー／１．．ＱＬ−オキシランを／Ｉｄ
！のジメチルホルムアミドに溶解し、０．３−の濃塩酸
と３．１ＩＩｄのジメチルホルムアミドからなる混合溶
媒を、１分間かけて室温にて滴下する。象素気流下、室
温にて２０分間攪拌した後、水浴中で冷却し、／Ｑ−の
炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を加え、反応を中止する
。

反応液を１００−の酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩
水で洗浄する。洗浄した水層なｊＯｄの酢酸エチルで抽
出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下
に蒸発礼固し之後、／５７Ｊ１ｑの粗生成物を黄褐色の
固形物として得た。得られた粗生成物をシリカゲルクロ
マトグラフイーテ処理し、４ｔ−３１１ｖ（収率り０．
０　％　）の／７α−クロロメチルー／３β−エチル−
７２β−ヒドロキシ−ゴナーｕ、？、／／−トリエン−
３−オンを黄白色のアモルファス状の固体として得た。

ＩＪＭＲ（ＣＤ（ｊｌ３　、４０　ＭＨｚ　）δ　　　
　　二　　／　、０２　　（、？Ｈ，ｔ、　　　、ｒ　
千７Ｈｚ）ｊ、４＋！？　（／Ｊ　ｄ、　Ｊ−／／Ｈｚ
）！、７？　（／Ｈ，ｄ、　　Ｊ、−／／Ｈ２）ｊ、７
　ｊ　（／　Ｈ，ｂｒ−ｓ　） ６．３０　（／　）！、　ｄ、　Ｊ＝１０Ｈｖｓ　）４
、ｔ７（／Ｈ，ｄ、　Ｊ−１０Ｈｚ　）工Ｒ（ＫＢｒ）
３４ｔｊＯ，へ陣Ｏｃｍ−”試験例 実施例にて得られた結晶０．／、／、１０Ｉｆ／に９を
／θチェタノール含有綿実油に懸濁溶解し、雌ラットに
７４を日間経口投与し、卵巣重量を測定し綿実油のみを
与えたコントロール群と比較するととＫよシ抗ゴナドト
ロピン作用の有無の測定を行なった。

ｍ：効果なし 十二効未あり −１−＋二著効 〔発明の効果〕 本発明忙係る化合物（１）は、強い抗ゴナドトロピン作
用を有し、子宮内膜症の治療薬として有用である。

出　願　人　　東京田辺製薬株式会社 三菱化成工業株式会社 代　理　人　　弁理士　長谷用　　− ほか／名

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、ＢはＣ＿１〜Ｃ＿３のアルキル基、Ｘはハロゲ
   ン原子またはシアノ基を表わす。〕で示されるゴナトリ
   エン誘導体を有効成分とする子宮内膜症治療薬。