JPH0149358B2

JPH0149358B2 -

Info

Publication number: JPH0149358B2
Application number: JP60043731A
Authority: JP
Inventors: Takeo Shibata; Nobuaki Yamagoshi; Naoyuki Koizumi; Yoshihiro Takegawa; Eiichiro Shimazawa; Mamoru Saegusa
Original assignee: Teikoku Hormone Manufacturing Co Ltd
Current assignee: Aska Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1985-03-07
Filing date: 1985-03-07
Publication date: 1989-10-24
Also published as: KR900006219B1; KR860007241A; JPS61204198A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は新規な２―オキサプレグナン化合物に
関し、さらに詳しくは一般式式中、Ａは水素原子又は低級アルカノイル基を
表わし、Ｘはハロゲン原子表わす、で示される化合物に関する。

上記式（）の化合物は抗男性ホルモン活性を
有しており、アンドロゲン依存性疾病、例えば前
立腺肥大症、前立腺癌、脱毛症、〓瘡、脂漏等の
予防、治療、処置における薬剤として有用であ
る。

本明細書において、「低級」なる語は、この語
が付された基又は化合物の炭素原子数が６個以下
であることを意味する。

前記式（）においてＡで表わされる「低級ア
ルカノイル基」としては、例えば、アセチル基、
プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、
バレリル基、ヘキサノイル基等が挙げられ、中で
もアセチル基が好適である。また、Ｘで表わされ
る「ハロゲン原子」にはフツ素、塩素及び臭素原
子が包含され、中でも塩素原子が好適である。

しかして、本発明により提供される式（）の
化合物の代表例を示せば次のとおりである。

17α―アセトキシ―６―クロロ―２―オキサプ
レグナ―４，６―ジエン―３，20―ジオン、６―
クロロ―17α―ヒドロキシ――オキサプレグナ―
４，６―ジエン―３，20―ジオン、６―クロロ―
２―オキサ―17α―プロピオニルオキシプレグナ
―４，６―ジエン―３，20―ジオン、 17α―ブチリルオキシ―６―クロロ―２―オキ
サプレグナ―４，６―ジエン―３，20―ジオン、６―クロロ―２―オキサ―17α―バレリルオキ
シプレグナ―４，６―ジエン―３，20―ジオン、６―クロロ―17α―ヘキサノイルオキシ―２―
オキサプレグナ―４，６―ジエン―３，20―ジオ
ン、 17α―アセトキシ―６―フルオロ―２―オキサ
プレグナ―４，６―ジエン―３，20―ジオン、６―フルオロ―２―オキサ―17α―プロピオニ
ルオキシプレグナ―４，６―ジエン―３，20―ジ
オン、６―フルオロ―17α―ヘキサノイルオキシ―２
―オキサプレグナ―４，６―ジエン―３，20―ジ
オン、 17α―アセトキシ―６―ブロモ―２―オキサプ
レグナ―４，６―ジエン―３，20―ジオンなど。

前記式（）の化合物は下記の反応式に従つて
製造することができる。

上記各式中、Ａ及びＸは前記の意味を有し、Ｒ
は低級アルキル基を表わし、Ｙはヨウ素原子又は
臭素原子を表わす。

上記反応式において、式（）の化合物の酸化
は、通常、ジオキサン、テトラヒドロフラン等の
エーテル類；ジクロロメタン、クロロホルム等の
ハロゲン化炭化水素類；ｔ―ブタノール、アミル
アルコール等のアルコール類及びこれらと水との
混合物等の溶媒中で、四酸化オスミウム；オゾ
ン；四酸化オスミウムと酸化助剤、例えば塩素酸
カリ、過ヨウ素酸カリ、四酢酸鉛等の混合物等の
酸化剤を用いて約０℃乃至反応混合物の還流温度
で行なうことができる。

生成する式（）の化合物は還元することによ
り式（）の化合物に変えることができる。この
還元は一般にメタノール、エタノール等のアルコ
ール類；テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエ
ーテル類及びこれらと水との混合物等の溶媒中
で、鎖金属水素化物、例えば水素化ホウ素ナトリ
ウム、水素化ホウ素カリウム、シアノ水素化ホウ
素ナトリウム、ｔ―ブトキシ水素化リチウムアル
ミニウム等を用いて、必要に応じて無機塩、有機
酸塩等の存在下、約−20℃乃至室温の温度で行な
うことができる。

得られる式（）の化合物は次いで溶媒の不在
下又は適当な不活性溶媒中、例えば、酢酸、プロ
ピオン酸等の有機酸類；エタノール、ｔ―ブタノ
ール等のアルコール類；テトラヒドロフラン、ジ
オキサン等のエーテル類；クロロホルム、四塩化
炭素等のハロゲン化炭化水素類等の中で、約−20
℃ないし反応混合物の還流温度、通常室温におい
て、ハロゲン化水素（HX）と反応させることに
より式（）の化合物に変えることができる。

生成する式（）の化合物は次いで脱水するこ
とにより、本発明の式（）の化合物を得ること
ができる。この脱水は通常、ピリジン等の有機塩
基類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素
類；クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭
化水素類等の溶媒中で、ｐ―トルエンスルホン
酸、塩化チオニル、オキシ塩化リン、ｐ―トルエ
ンスルホニルクロリド等の脱水剤を用いて室温な
いし反応混合物の還流温度で処理することにより
行なうことができる。

生成する式（）の化合物はそれ自体既知の方
法、例えば過、抽出、クロマトグラフイー、再
結晶等の方法で単離、精製することができる。

別法として、式（）の化合物は式（）の化
合物から出発して製造することもできる。この別
法において、式（）の化合物の酸化は、式
（）の化合物の酸化について前述したと同様に
して行なうことができ、生成する式（）の化合
物は、例えば銀塩の存在下に式RYで示される試
薬、例えばヨウ化メチル、ヨウ化エチル等と反応
させることにより、式（）の化合物に変えられ
る。この反応は溶媒の不在下に上記の試薬を過剰
に用いて、或いはクロロホルム、四塩化炭素等の
ハロゲン化炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジ
オキサン等のエーテル類等の溶媒中で、一般には
反応混合物の還流温度において行なうことができ
る。

生成する式（）の化合物は、式（）の化合
物の還元について前述したと同様にして還元する
ことにより、日的とする式（）の化合物を得る
ことができる。

また、前記式（）の化合物を還元すれば直接
式（）の化合物を得ることができる。この還元
も式（）の化合物の還元について前述したと同
様にして行なうことができる。

尚、式（）の中間体は前述の式（）の化合
物をハロゲン化水素で処理した後に脱水すること
によつても合成することができる。式（）の化
合物とハロゲン化水素との反応及びそれによつて
生成する化合物の脱水はそれぞれ、式（）の化
合物とハロゲン化水素との反応及びそれによつて
生成する式（）の化合物の脱水について前述し
たと同様にして行なうことができる。

さらに、Ａが水素原子である場合の式（）の
化合物はそれ自体既知の方法で低級アルカノイル
化することによつて対応するＡが低級アルカノイ
ル基を表わす場合の式（）の化合物に変えるこ
とができ、また、Ａが低級アルカノイル基を表わ
す場合の式（）の化合物はそれ自体既知の方法
で加水分解することよつて対応するＡが水素原子
である場合の式（）の化合物に変えることもで
きる。

本発明により提供される前記式（）の２―オ
キサプレグナン化合物は、前述した通り、優れた
抗男性ホルモン活性を有し、前立腺肥大症治療
剤；前立腺癌治療剤；若年性、壮年性、老人性、
円形、脂漏性及び粃糠性脱毛症の治療剤；養毛
料；尋常性〓瘡治療剤等として有用である。

本発明の式（）の化合物の優れた抗男性ホル
モン活性は、下記に示す実験によつて立証され
る。

抗男性ホルモン作用（皮下投与及び経口投与）の
測定ウイスター系雄性幼若ラツトを去勢し、一群５
匹として各群に分ける。このうちの一群は未処
理、他の一群にはプロピオン酸テストステロン
（男性ホルモン）0.05mg／１日を皮下投与し、さ
らに他の一群には試験化合物を皮下投与又は経口
投与すると共に、プロピオン酸テストステロン
0.05mg／１日を皮下投与する。１週間後に解剖
し、前立腺を取出して、それぞれの重量を測定
し、下記式より抑制率を算出する。

抑制率（％）＝ａ−ｂ／ａ−ｃ×100 ここで、ａ：プロピオン酸テストステロン単独投与群の
前立腺重量（mg）、ｂ：プロピオン酸テストステロン＋試験化合物
投与群の前立腺重量（mg）、ｃ：未処理群の前立腺重量（mg）。

この結果、17α―アセトキシ―６―クロロ―２
―オキサプレグナ―４，６―ジエン―３，20―ジ
オンは６mg／Kg／日の皮下投与で68.6％の抑制率
を示し、また６mg／Kg／日の経口投与で65.4％の
抑制率を示した。

毒性ウイスター系雄性ラツト（６週令）を一群５匹
とし、試験化合物を２％ツイーン80生理食塩液に
懸濁させて経口投与し、72時間観察した。この結
果、17α―アセトキシ―６―クロロ―２―オキサ
プレグナ―４，６―ジエン―３，20―ジオンは
3000mg／Kgの投与量でさえも死亡例が見られなか
つた。

かくして、本発明の式（）で表わされる化合
物は、抗男性ホルモン剤として、人間その他の温
血動物に対する治療、処理のために、経口投与、
非経口投与（例えば筋注、静注、皮下投与、直腸
投与など）又は局所投与することができる。

本発明の化合物は、薬剤として用いる場合、経
口投与、非経口投与又は局所投与に適した種々の
形態に製剤することができる。例えば、本発明の
化合物は、この種薬剤に通常使用される無毒性の
賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、防腐剤、等張
化剤、安定化剤、分散剤、酸化防止剤、着色剤、
香味剤、緩衝剤等の添加物を使用して製剤するこ
とができる。

かかる薬剤は、その用途に応じて、固体形態
（例えば錠剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、顆
粒剤、散剤、細粒剤、丸剤、トローチ錠など）、
半固体形態、（例えば坐剤、軟膏など）及び液体
形態（注射剤、乳剤、懸濁液、ローシヨン、スプ
レーなど）のいずれかの製剤形態に調製すること
ができる。しかして、使用し得る無毒性の上記添
加物としては、例えばでん粉、ゼラチン、ブドウ
糖、乳糖、果糖、マルトース、炭酸マグネシウ
ム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、メチル
セルロース、カルボキシメチルセルロースまたは
その塩、アラビアゴム、ポリエチレングリコー
ル、ｐ―ヒドロキシ安息香酸アルキルエステル、
シロツプ、エタノール、プロピレングリコール、
ワセリン、カーボワツクス、グリセリン、塩化ナ
トリウム、亜硫酸ソーダ、リン酸ナトリウム、ク
エン酸等が挙げられる。該薬剤はまた、治療学的
に有用な他の薬剤を含有することもできる。

該薬剤中における本発明の化合物の含有量はそ
の剤形に応じて異なるが、一般に固体及び半固体
形態の場合には１〜100重量％の濃度で、そして
液体形態の場合には0.1〜10重量％の濃度で該活
性化合物を含有していることが望ましい。

本発明の化合物の投与量は、対象とする人間を
はじめとする温血動物の種類、投与経路、症状の
軽重、医者の診断等により広範に変えることがで
きるが、一般に１日当り、0.01〜10mg／Kg程度と
することができる。しかし、上記の如く患者の症
状の軽重、医者の診断に応じて、上記範囲の下限
よりも少ない量又は上限よりも多い量を投与する
ことはもちろん可能である。上記投与量は１日１
回又は数回に分けて投与することができる。

以下実施例及び製造例により本発明をさらに説
明する。

実施例１ 17α―アセトキシ―６―クロロ―1ξ―ヒドロキ
シ―２―オキサプレグナ―４，６―ジエン―３，
20―ジオン200mg、炭酸水素ナトリウム80mg、メ
タノール20mlおよび水10mlの混合物に水素化ホウ
素ナトリウム72mgを加え、室温で30分間撹拌し
た。反応混合物に濃塩酸約0.4mlを加え、生成物
を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を減圧で留去し、得られた粗
生成物をTLC〔展開溶媒、クロロホルム〕で精製
して、17α―アセトキシ―６―クロロ―２―オキ
サプレグナ―４，６―ジエン―３，20―ジオン
120mgを得た。

融点：253〜255℃（アセトン―ヘキサン）。

IR（KBr、cm^-1）：3390、1710、1605、1254。

¹H―NMR（CDCl₃、δ）：0.72（3H、ｓ）、1.21
（3H、ｓ）、2.05（3H、ｓ）、2.09（3H、ｓ）、
4.11および4.21（2H、ABq、Ｊ＝11Hz）、6.15
（1H、ｓ）、6.30（1H、broads）。

MS（ｍ／ｚ）：406（M⁺）、363、346、321、303。

実施例２ 17α―アセトキシ―6β―クロロ―7α―ヒドロキ
シ―２―オキサ―４―プレグネン―３，20―ジオ
ン70mg、パラトルエンスルホニルクロリド400mg、
４―ジメチルアミノピリジン１mgおよびピリジン
0.9mlの混合物を２時間加熱還流した。反応混合
物に水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。
抽出液を50％塩酸水溶液、つづいて飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を留去して得られた粗生成物
をTLC〔展開溶媒、クロロホルム：アセトン
（19：１）〕で精製して、17α―アセトキシ―６―
クロロ―２―オキサプレグナ―４，６―ジエン―
３，20―ジオン52mgを得た。この化合物の ¹H―
NMRスペクトルは実施例１で調製された物質の
スペクトルと同一であつた。

実施例３メチル 17α―アセトキシ―６―クロロ―１，
20―ジオキソ―Ａ―ノル―１，２―セコプレグナ
―３，６―ジエン―２―オエート36mgをテトラヒ
ドロフラン１mlに溶解し、氷冷した。この溶液に
リチウムトリｔ―ブトキシアルミノヒドリド63mg
を氷冷撹拌下に加え、15分間撹拌した。反応混合
物に20％塩酸水溶液を加え、生成物をクロロホル
ムで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去して得られた粗生成物をTLC〔展
開溶媒、クロロホルム：アセトン（100：１）〕で
精製して、17α―アセトキシ―６―クロロ―２―
オキサプレグナ―４，６―ジエン―３，20―ジオ
ン23mgを得た。この化合物の ¹H―NMRスペク
トルは実施例１で調製された物質のスペクトルと
同一であつた。

実施例４ 17α―アセトキシ―６―クロロ―２―オキサプ
レグナ―４，６―ジエン―３，20―ジオン116mg、
約28％ナトリウムメチラートメタノール溶液0.5
ml、テトラヒドロフラン0.1mlおよびメタノール
５mlの混合物を70℃で10分間加熱した。反応混合
物に水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。
抽出液を30％塩酸水溶液、つづいて飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を留去して得られた粗生成物
をTLC〔展開溶媒、クロロホルム：アセトン
（19：１）〕で精製して、６―クロロ―17α―ヒド
ロキシ―２―オキサプレグナ―４，６―ジエン―
３，20―ジオン70mgを得た。

融点：218〜221℃（アセトン―ヘキサン）。

IR（KBr、cm^-1）：3410、1700、1605。

¹H―NMR（CDCl₃、δ）：0.75（3H、ｓ）、1.20
（3H、ｓ）、2.24（3H、ｓ）、4.08および4.19
（2H、ABq、Ｊ＝13Hz）、6.11（1H、ｓ）、6.34
（1H、broads）。

MS（ｍ／ｚ）：364（M⁺）、321、303。

実施例５６―クロロ―17α―ヒドロキシ―２―オキサプ
レグナ―４，６―ジエン―３，20―ジオン70mgお
よび無水プロピオン酸２mlの混合物を130℃で６
時間加熱した。反応混合物に水およびピリジンを
加え１時間室温で撹拌後、生成物を酢酸エチルで
抽出した。抽出液を30％塩酸水溶液、つづいて飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られ
た粗生成物をTLC〔展開溶媒、クロロホルム：ア
セトン（19：１）〕で精製して、６―クロロ―２
―オキサ―17α―プロピオニルオキシプレグナ―
４，６―ジエン―３，20―ジオン54mgを得た。

融点：199〜202℃（アセトン―ヘキサン）。

IR（KBr、cm^-1）：3380、1700、1600。

¹H―NMR（CDCl₃、δ）：0.73（3H、ｓ）、1.17
（3H，ｔ、Ｊ＝７Hz）、1.22（3H、ｓ）、2.05
（3H、ｓ）、2.38（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz）、4.11お
よび4.22（2H、ABq、Ｊ＝12Hz）、6.17（1H、
ｓ）、6.32（1H、broad ｓ）。

MS（ｍ／ｚ）：420（M⁺）、377、346、321、303。

実施例６実施例５において、無水プロピオン酸の代りに
無水カプロン酸を用いる以外は同様に処理して、
６―クロロ―17α―ヘキサノイルオキシ―２―オ
キサプレグナ―４，６―ジエン―３，20―ジオン
を得た。

¹H―NMR（CDCl₃、δ）：0.73（3H、ｓ）、0.91
（3H、ｔ、Ｊ＝６Hz）、1.22（3H、ｓ）、2.05
（3H、ｓ）、4.11および4.21（2H、ABq、Ｊ＝11
Hz）、6.17（1H、ｓ）、6.32（1H、broad ｓ）。

MS（ｍ／ｚ）：4.62（M⁺）、321、303。

実施例７ 17α―アセトキシ―6α，7α―エポキシ―２―オ
キサ―４―プレグネン―３，20―ジオン100mg、
フツ化水素カリウム200mgおよびジメチルスルホ
キシド１mlの混合物を140℃で20分間加熱した。
反応混合物に水を加え、生成物を酢酸エチルで抽
出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を留去して得た粗生成物をTLC〔展開溶媒、ク
ロロホルム：アセトン（50：１）〕で精製して、
17α―アセトキシ―６―フルオロ―２―オキサプ
レグナ―４，６―ジエン―３，20―ジオン20mg得
た。

¹H―NMR（CDCl₃、δ：0.72（3H、ｓ）、1.22
（3H、ｓ）、2.05（3H、ｓ）、2.09（3H、ｓ）、
4.17（2H、ｍ）、5.70（1H、broad ｄ、Ｊ＝14
Hz）、5.96（1H、ｓ）。

MS（ｍ／ｚ）：390（M⁺）、347、330、305、287。

製造例１ 17α―アセトキシ―６―クロロプレグナ―１，
４，６―トリエン―３，20―ジオン15.0ｇ、四酸
化オスミウム0.5ｇ、過ヨウ素酸ナトリウム33.6
ｇ、ジオキサン300mlおよび水98mlの混合物を３
時間加熱還流した。反応混合物に過ヨウ素酸16ｇ
を加え、さらに30分還流した。反応混合物を５％
チオ硫酸ナトリウム４中に加え、生成物を酢酸
エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得ら
れた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イー〔溶出溶媒、クロロホルム〕で精製して、
17α―アセトキシ―６―クロロ―1ξ―ヒドロキシ
―２―オキサプレグナ―４，６―ジエン―３，20
―ジオン7.2ｇを得た。

融点：276〜278℃（アセトン―ヘキサン）。

IR（KBr、cm^-1）：3510、1725、1616、1258。

¹H―NMR（CDCl₃、δ）：0.72（3H、ｓ）、1.20
（3H、ｓ）、2.06（3H、ｓ）、2.12（3H、ｓ）、
5.51（1H、ｓ）、6.21（1H、ｓ）、6.35（1H、
broad ｓ）。

MS（ｍ／ｚ）：422（M⁺）、380、376、362、337、
319。

製造例２ 17α―アセトキシ―６―クロロ―1ξ―ヒドロキ
シ―２―オキサプレグナ―４，６―ジエン―３，
20―ジオン4.6ｇ、酸化銀23ｇおよびヨウ化メチ
ル50mlの混合物を３時間加熱還流した。不溶物を
過して除き、液を留去して、メチル―17α―
アセトキシ―６―クロロ―１，20―ジオキソ―Ａ
―ノル―１，２―セコプレグナ―３，６―ジエン
―２―オエートの無色結晶性粉末4.19ｇを得た。

¹H―NMR（CDCl₃、δ）：0.71（3H、ｓ）、1.48
（3H、ｓ）、2.02（3H、ｓ）、2.08（3H、ｓ）、
3.68（3H、ｓ）、6.32（1H、broad ｓ）、6.48
（1H、ｓ）、9.57（1H、ｓ）。

製造例３ 17α―アセトキシ―6α，7α―エポキシプレグナ
―１，４―ジエン―３，20―ジオン200mgをジク
ロロメタン15mlおよびピリジン15mlに溶解し、−
78℃でオゾンを10分間通じた。反応混合物を室温
で10分間撹拌し、そこへ10％亜硫酸水素ナトリウ
ム３mlを加え、窒温で１時間撹拌した。生成物を
クロロホルムで抽出し、抽出液を10％硫酸水溶
液、つづいて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
留去して得られた粗生成物をTLC〔展開溶媒クロ
ロホルム：アセトン（９：１）〕で精製して、
17α―アセトキシ―6α，7α―エポキシ―1ξ―ヒド
ロキシ―２―オキサ―４―プレグネン―３，20―
ジオン146mgを得た。

¹H―NMR（CDCl₃、−D₂O、δ）：0.70（3H、
ｓ）、1.18（3H、ｓ）、2.05（3H、ｓ）、2.12（3H、
ｓ）、3.47（1H、ｄ、Ｊ＝４Hz）、3.54（1H、ｄ、
Ｊ＝4Hz）、5.43（1H、ｓ）、6.17（1H、ｓ）。

製造例４ 17α―アセトキシ―6α，7α―エポキシ―1ξ―ヒ
ドロキシ―２―オキサ―４―プレグネン―３，20
―ジオン185mg、炭酸水素ナトリウム68mg、水素
化ホウ素ナトリウム71mg、テトラヒドロフラン
4.4ml、メタノール10mlおよび水8.9mlの混合物を
室温で30分間撹拌した。反応混合物に10％硫酸水
溶液を加え生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出
液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧で留
去して、17α―アセトキシ―6α、7α―エポキシ―
２―オキサ―４―プレグネン―３、20―ジオン
140mgを得た。

¹H―NMR（CDCl₃、δ）：0.70（3H、ｓ）、1.18
（3H、ｓ）、2.05（3H、ｓ）、2.11（3H、ｓ）、
3.48（1H、ｄ、Ｊ＝４Hz）、3.52（1H、ｄ、Ｊ＝
４Hz）、4.11（2H、ｍ）、6.10（1H、ｓ）。

製造例５ 17α―アセトキシ―6α，7α―エポキシ―２―オ
キサ―４―プレグネン―３，20―ジオン97mgのテ
トラヒドロフラン４ml溶液へ濃塩酸0.1mlを加え、
室温で10分間撹拌した。反応混合物に水を加え、
生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を減圧で留去して、
17α―アセトキシ―6β―クロロ―7α―ヒドロキシ
―22―オキサ―４―プレグネン―３，20―ジオン
102mgを得た。

¹H―NMR（CDCl₃、δ）：0.72（3H、ｓ）、1.46
（3H、ｓ）、2.06（3H、ｓ）、2.11（3H、ｓ）、
3.97（1H、ｍ）、4.11および4.28（2H、ABq、Ｊ
＝11Hz）、4.46（1H、ｄ、Ｊ＝３Hz）、5.97（1H、
ｓ）。

製造例６ 17α―アセトキシ―6α，7α―エポキシ―1ξ―ヒ
ドロキシ―２―オキサ―４―プレグネン―３，20
―ジオン20mgおよび16％塩化水素―酢酸エチル溶
液３mlの混合物を室温で10分間撹拌した。反応混
合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、生
成物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して、17α―
アセトキシ―6β―クロロ―1ξ，7α―ジヒドロキ
シ―２―オキサ―４―プレグネン―３，20―ジオ
ン21mgを得た。

¹H―NMR（CDCl₃、δ）：0.72（3H、ｓ）、1.43
（3H、ｓ）、2.05（3H、ｓ）、2.12（3H、ｓ）、
3.93（1H、ｍ）、4.54（1H、ｄ、Ｊ＝４Hz）、
5.43（1H、broad ｓ）、6.05（1H、ｓ）。

製造例７ 17α―アセトキシ―6β―クロロ―1ξ，7α―ジヒ
ドロキシ―２―オキサ―４―プレグネン―３，20
―ジオン170mg、炭酸水素ナトリウム62mg、テト
ラヒドロフラン４ml、メタノール9.2mlおよび水
8.2mlの混合物中へ、室温で撹拌下に水素化ホウ
素ナトリウム64mgを加えた。反応混合物を室温で
30分間撹拌し、50％塩酸水溶液４mlを加えた。生
成物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた粗生成
物をTLC〔展開溶媒、クロロホルム：アセトン
（９：１）〕で精製して、17α―アセトキシ―6β―
クロロ―7α―ヒドロキシ―２―オキサ―４―プ
レグネン―３，20―ジオン154mgを得た。この化
合物の ¹H―NMRスペクトルは製造例５で調製
された物質のスペクトルと同一であつた。

本発明の化合物を含有する薬剤の製造例を示す
と以下のとおりである。

製剤例Ａ錠剤処方：５mg錠 17α―アセトキシ―６―クロロ―２―オキサプ
レグナ―４，６―ジエン―３，20―ジオン、
5.0 殿粉 11.7 乳糖 79.3 カルボキシメチルセルロースカルシウム 2.5 タルク 1.0ステアリン酸マグネシウム 0.5 100.0mg 17α―アセトキシ―６―クロロ―２―オキサプ
レグナ―４，６―ジエン―３，20―ジオンの結晶
を70ミクロン以下の粒度に粉砕し、それに殿粉、
乳糖及びカルボキシメチルセルロースカルシウム
を加えてよく混合する。10％の殿粉のりを上記混
合粉体に加えて撹拌混合し、顆粒を製造する。乾
燥後粒径1000ミクロン前後に整粒し、これにタル
ク及びステアリン酸マグネシウムを混合し、打錠
する。

製剤例Ｂカプセル剤処方：10mgカプセル 17α―アセトキシ―６―クロロ―２―オキサプ
レグナ―４，６―ジエン―３，20―ジオン 10.0 殿粉 50.0 乳糖 47.0ステアリン酸マグネシウム 3.0 110.0mg 17α―アセトキシ―６―クロロ―２―オキサプ
レグナ―４，６―ジエン―３，20―ジオンの結晶
をよく粉砕し、殿粉、乳糖及びステアリン酸マグ
ネシウムをそれに混合し、よくまぜ合せた後に５
号カプセルに充填する。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式式中、Ａは水素原子又は低級アルカノイル基を
表わし、Ｘはハロゲン原子を表わす、で示される化合物。２Ａがアセチル基である特許請求の範囲第１項
記載の化合物。３Ｘが塩素原子である特許請求の範囲第１項又
は第２項記載の化合物。