JPS596880B2 - Ｄ−ホモステロイドの製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はＤ−ホモステロイドの製造方法に関する。

本発明によつて提供されるＤ−ホモステロイドは、一般
式〔式中、Ｒ６は水素またはフツ素原子を表わし；Ｒｌ
ｌはフツ素原子またはヒドロキシ基を表わし：Ｒ９はＲ
ｌｌがヒドロキシ基を表わす場合には、水素、フツ素ま
たは塩素原子であり、そしてＲ９はＲｌｌがフツ素原子
を表わす場合には、塩素原子を表わし；Ｒ２ｌはハロゲ
ン原子を表わし： Ｒｌ７αはヒドロキシまたはアシルオキシ基を表わし；
そして１・２一位置における破線は任意の結合を表わす
〕を有する。

本明細書において用いる「ハロゲン］なる語はフツ素、
塩素、臭素及びヨウ素を意味する。

アシルオキシ基は好ましくは炭素原子１５個までを含む
飽和または不飽和の脂肪族モノカルボン酸、環式脂肪族
、芳香脂肪族または芳香族モノカルボン酸から誘導され
得る。かかる酸の例はギ酸、酢酸、ピバリン酸、プロピ
オン酸、酪酸、カプロン酸、工ナット酸（０ｅｎａｎｔ
ｈｉｃａｃｉｄ）、ウンデシレン酸、オレイイ酸、シク
ロペンチルプロピオン酸、シクロヘキシルプロピオン酸
、フエニル酢酸及び安息香酸である。特に好適なアシル
オキシ基は炭素原子１〜７個を含むアルカノイルオキシ
基である。ジカルボン酸またはトリカルボン酸の残基は
、例えばシユウ酸、マロン酸、コ・・ク酸、フマル酸、
リンゴ酸、酒石酸またはクエン酸、好ましくはコハク酸
から誘導され得る。かかる酸残基の好適な水溶性塩はア
ルカリ金属塩例えばナトリウム及びカリウム塩並びにア
ンモニウム塩である。上記式（１）は一般式 及び 〔式中、Ｒ６は水素またはフツ素原子を表わし；Ｒ９ｌ
は水素、フツ素または塩素原子を表わし；Ｒ９２は塩素
原子を表わし；ＲｌｌＯはフツ素原子を表わし； Ｒ２ｌはハロゲン原子を表わし： Ｒｌ７ｃｔはヒドロキシまたはアシルオキシ基を表わし
：そして１・２一位置における破線は任意の結合を表わ
す〕のＤ−ホモステロイドを包含することは明らかであ
ろう。

６一位置において置換されている上記式のＤ−ホモステ
ロイドの中では６α一異性体が好ましい。

本発明によつて提供される方法に従えば、上記式１ｆ）
Ｄ−ホモステロイドは、一般式〔式中、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ
ｌｌ、Ｒｌ７α及び１・２一位置における破線は上記の
意味を有し；そして Ｒ２Ｏはメチル又はヒドロキシメチル基を表わす〕のＤ
−ホモステロイドを２１一位置においてハロゲン化する
ことにより製造される。

本発明方法に従う２１一位置における式（）のＤ−ホモ
ステロイドのハロゲン化は、Ｒ２Ｏがメチル基を表わし
そして３−ケト−△４または３−ケト−Δ１４系が保護
されていてもよい（例えば３−ピロリジニウムーエナミ
ンの如き３−エナミニウム塩の形態で）式（）のＤ−ホ
モステロイドを、酸性溶液中で、元素状塩素、臭素また
はヨウ素と反応させて行なうことができる。

しかしながらまたこのハロゲン化は２１一位置にヒドロ
キシ基をもつＤ−ホモステロイドから出発して、適当に
はタンレートまたはトンレートを経て、アルカリ金属ハ
ライド例えばフツ化ナトリウム、塩化ナトリウムもしく
は塩化リチウムとの反応或℃・はトリフエニルホスフイ
ン／ジメチルホルムアミド中の四塩化炭素との反応によ
つて行なうこともできる。前記の方法に必要な出発物質
は、これらが未知のものまたは以下に記載されていなく
とも、公知の方法に従つてまたは後記実施例に述べた方
法と同様にして製造することができる。

上記式（［）のＤ−ホモステロイドは内分泌活性（Ｅｎ
ｄＯｃｒｉｎａｌａｃｔｉｖｉｔｙ）、特に抗炎症活性
を有する。

本化合物は選択的活性を有することに特色がある。式（
１）の９・１１−ジハロ一Ｄ−ホモステロイドは例えば
特に強い局部的活性を有し、全身的活性は弱い。式（１
）のＤ−ホモステロイドは例えば適合し得る薬剤上の担
体との配合物として該ステロイドを含む薬剤調製物の形
態において薬物として用いることができる。

この担体は経腸、経皮または非経腸投与に適する有機ま
たは無機の不活性物質、例えば水、ゼラチン、アラビア
ゴム、ラクトース、殿粉、ステアリン酸マグネシウム、
タルク、植物油、ポリアルキレングリコール、黄色ワセ
リン等であることができる。この薬剤調製物は固体の形
態（例えば錠剤、糖衣丸、坐薬もしくはカプセル剤）、
半固体の形態（例えば軟膏）或いは液体の形態（例えば
溶液剤、懸濁液剤もしくは乳液剤）にすることができる
。薬剤調製物は無菌にすることができ及び／または補助
剤、例えば保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧を
変えるための塩または緩衝剤を含ませることができる。
また薬剤調製物には本発明によつて提供されるＤ−ホモ
ステロイド以外に治療的に価値ある物質を含ませること
もできる。一般に局部投与に対する薬剤調製物の場合に
おける投薬量範囲は約０．０１〜１％であり、全量投与
に対する調剤の場合における投薬量範囲は投与単位当り
約０．１〜１０ηであることができる。

薬剤調製物はそれ自体公知の方法において、式（１）の
Ｄ−ホモステロイドを薬剤調製物において通常の且つ治
療投与に適する無毒性の固体及び／または液体の担体物
質（例えば上記の如き担体物質）と混合し、必要に応じ
てこの混合物を所望の薬剤投薬形態に変えることにより
製造することができる。

以下の実施例は本発明によつて提供される方法をさらに
説明するものである。

実施例１ ９−フルオル−１１β・１７α・２１−トリヒドロキシ
−Ｄ−ホモプレグナ一１・４−ジエン３・２０−ジオン
５９０ｍｇ及びトリフエニルホスフイン５９０ηをジメ
チルホルムアミド６ｍ１に溶解し、四塩化炭素０．５ｍ
１で処理した。

室温で１時間撹拌した後、この混合物を水に注ぎ込み、
塩化メチレンで抽出した。蒸発後に得られた油をトルエ
ンに採り入れ、再び蒸発させた。残つた残渣をシリカゲ
ル上でクロマトグラフイ一にかけた。２１−クロル−９
−フルオル−１１β・１７αジヒドロキシ−Ｄ−ホモプ
レグナ一１・４−ジエン一３・２０−ジオン４０５ワが
得られた：融点２５９〜２６『Ｃ（分解）；〔α〕Ｄ＝
＋１１０（ｃ＝０．１％、ジオキサン中）；ＵＶ：ε２
４０＝１５０５０。

実施例 ２ ピロリジン０．４ｍ１をアルゴン下にて６０℃で、メタ
ノール１０ｍ１中の１１β・１７α−ジヒドロキシ−Ｄ
−ホモプレグン一４−エン一３・２０−ジオン１．１７
の溶液に加えた。

次にこの溶液を放冷した。分離したエナミンを吸引沢別
し、そして乾燥した。臭化水素０．８７を含む無水アル
コール５０ｍｊ中の上記エナミン１．０ｙの溶液に、ア
ルコール１０ｍ１中の臭素０．１８ｍ１の溶液を３０分
間にわたり滴下した。この混合物を蒸発させた。２１ブ
ロム−１１β・１７α−ジヒドロキシ−３一（Ｎ−ピロ
リジニウム）−プレン−４−エン一２０−オンブロマイ
ド１．３７が得られた。

上記のブロマイドをエタノール１００ｍ１に溶解し、こ
の溶液を水２０ｍ１中の炭酸カリウム１ｙで処理し、室
温で１．５時間攪拌した。次にこの混合物を水に注ぎ込
み、塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン溶液を水で
洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発させた
。アセトン／ヘキサンから結晶させ、２１，−ブロム−
１１β・１７α−ジヒドロキシ−Ｄ−ホモプレグン一４
−エン一３・２０ジオンを得た；ＵＶ：ε２４２−１６
１０００出発物質は次の如くして製造することができた
：３β・１１β−ジヒドロキシ−Ｄ−ホモアンドロスト
一５−エン一１７α−オンをジメチルスルホキシド中に
て水素化ナトリウム及びトリフエニルエチルーホスホニ
ウムフロマイドと反応させ、３β・１１β−ジヒドロキ
シ−Ｄ−ホモプレグナ５・１７α（２０）−ジエンを得
た：融点１７２〜１７３℃；〔α］Ｄ＝−１３７点（ｃ
＝１．０４％、ジオキサン中）。

オツペンアウ・エル法に従い、上記のジエンを酸化し、
１１β−ヒドロキシ−Ｄ−ホモプレグナ一４・１７α（
２０）−ジエン一３−オン〔融点１６０〜１６１℃；〔
α］Ｄ＝＋９６ン（ｃ＝０．１０２％、ジオキサン中）
；ＵＶ：ε２４３＝１５０００］が得られ、このものを
四酸化オスミウム及びＮ−メチル−モルホリンオキシド
／過酸化水素で酸化して１１β・１７α−ジヒドロキシ
Ｄ−ホモプレグン一４−エン一３・２０−ジオンに転化
した；融点２１３〜２１５℃：〔α］。

一＋１０４た（ｃ−０．１０２％、ジオキサン中）；Ｕ
Ｖ：ε２４２＝１６２５０。実施例 ３ 実施例１に述べた方法と同様にして、１１β・１７α・
２１−トリヒドロキシ−Ｄ−ホモプレグナ一１・４−ジ
エン一３・２０−ジオンから、２１−クロル−１１β・
１７α−ジヒドロキシＤ−ホモプレグナ一１・４−ジエ
ン一３・２０ジオンが得られた；融点２４８エ〜２４９
℃；〔α〕２５＝＋１２５点（ｃ−０．１％、ジオキサ
ンＤ中）；ＵＶ：ε２４３＝１４６５００ 実施例 ４ 前記実施例と同様にして下記化合物を製造する：２１−
クロロ−１１β・１７α−ジヒドロキシＤ−ホモプレグ
ナ一４−エン一３・２０−ジオンＵＶ：ε２４１−１５
９００：２１−クロロ−９α−フルオロ−１１β・１７
α−ジヒドロキシ−Ｄ−ホモプレグナ一４エン一３・２
０−ジオン、Ｕ：ε２３，＝１６１００；１７α−アセ
トキシ−２１−クロロ６α−フルオロ−１１β−ヒドロ
キシ−Ｄ−ホモプレグナ一１・４−ジエン一３・２０−
ジオン、融点２６２℃；２１−クロロ−６α−Jャ泣Iロ
一１１β−ヒドロキシ−１７α−プロピオニルオキシ−
Ｄ−ホモプレグナ一１・４−ジエン一３・２０−ジオン
融点２２６℃；２１−クロロ−６α−フルオロ−１１β
−ヒドロキシ−１７α−バレリルオキシ一Ｄ−ホモプレ
グナ一１・４−ジエン一３・２０−ジオン、融点１４７
〜１４８ジＣ；１７α−ブチリルオキシ一２１−クロル
−１１β−ヒドロキシ−Ｄ−ホモプレグナ一４−エン一
３・２０−ジオン、融点２１０〜２１１℃；２１−クロ
ロ−１１β−ヒドロキシ−１７αーバレリルオキシ一Ｄ
−ホモプレグナ一１・４−ジエン一３・２０−ジオン、
融点２４１〜２４２ジＣ；９・２１−ジクロロ−１１β
−フルオロ−１７α−ヒドロキシ−Ｄ−ホモプレグナ一
１・４−ジエン一３・２０−ジオン、融点２８１〜２８
２ンＣ：１７α−ブチリルオキシ一９・２１−ジクロロ
一１１β−フルオロ−Ｄ−ホモプレグナ一１・４ジエン
一３・２０−ジオン、融点１３６〜１３７℃； ２１−クロロ−６α・９α−ジフルオロ−１１β・１７
α−ジヒドロキシ−Ｄ−ホモプレグナ一１・４−ジエン
一３・２０−ジオン、融点１９７〜１９８℃：２１−ク
ロロ−６α゜９α−ジフルオロ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II）〔式中、Ｒ＾
   ６は水素またはフッ素原子を表わし；Ｒ＾１＾１はフッ
   素原子またはヒドロキシ基を表わし；Ｒ＾９はＲ＾１＾
   １がヒドロキシ基を表わす場合には、水素、フッ素また
   は塩素原子であり、そしてＲ＾９はＲ＾１＾１がフッ素
   原子を表わす場合には、塩素原子を表わし；Ｒ＾１＾７
   ＾αはヒドロキシまたはアシルオキシ基を表わし；Ｒ＾
   ２＾０はメチル又はヒドロキシメチル基を表わし；そし
   て１・２−位置における破線は任意の結合を表わす〕の
   Ｄ−ホモステロイドを２１−位置においてハロゲン化す
   ることを特徴とする式▲数式、化学式、表等があります
   ▼（ I ）〔式中、Ｒ＾２＾１はハロゲン原子を表わし
   ；そしてＲ＾６、Ｒ＾９、Ｒ＾１＾１、Ｒ＾１＾７＾α
   及び１・２−位置における破線は上記の意味を有する〕
   のＤ−ホモステロイドの製造方法。