JPS6156240B2

JPS6156240B2 -

Info

Publication number: JPS6156240B2
Application number: JP52137758A
Authority: JP
Inventors: Uiihieruto Ruudorufu; Bitsutoraa Deiitaa; Kerupu Ururitsuhi; Kazarusu Shutentsueru Yoruge; Roozeruto Uorufuganku
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1976-11-16
Filing date: 1977-11-16
Publication date: 1986-12-01
Also published as: IE46076L; AU3050977A; CH632774A5; ES464193A1; NL7711946A; DD132968A5; BE860877A; SU743582A3; JPS61218595A; LU78514A1; DD132968B3; AU512611B2; ATA815577A; HU174983B; DE2652761A1; CH631463A5; US4129564A; SU695560A3; IL53353A; DE2652761C2

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、一般式（）：〔式中

【式】は基：

【式】を表わし、

【式】は基：

【式】

【式】を表わす〕の新規スピロラクトンに関する。低級アルキル基は殊に、メチル、エチル及びｎ
−プロピル基である。本発明による化合物は、重要な薬物学的特性を
有する。これらは、特に、アルドステロン拮抗剤
の型の利尿剤であり、即ち、これらは、ナトリウ
ム−及びカリウム排泄に対するデソキシコルチコ
ステロンの作用に逆行する。本発明の化合物は、
ホールマンの試験モデル〔G.ホールマン
（Hollman）等によるチユブレーレ・ヴイルクン
ゲン・ウント・レナーレ・エリミチオン・フオ
ン・スピロラクトネン（Tubul¨are Wirkungen
und renale Elimination von Spirolactonen、
Naunyn−Schmiedebergs Arch. Exp.Path.
Pharmak.）247巻（1964年）419頁、P.マルクス
（Marx）のレナーレ・ヴイルクンゲン・デス・ｄ
−アルドステロンス・ウント・ザイネス・アンタ
ゴニステン・スピロノラクトンズ（Renale
Wirkungen des ｄ−Aldosterons und seines
Antagonisten Spironolactons；Diss.Med.Fak.
FU Berlin）1966年参照〕で、公知スピロノラク
トンに比べてその作用は意外にも優れていること
が立証される。本発明は、更に、一般式のスピロラクトンの
製法に関し、これは、一般式（）：〔式中

【式】は前記のものを表わす〕のΔ^６ −不飽和スピロラクトンを公知方法でメチレン
化するかことよりなる。式の化合物メチレン化は、公知方法で、例え
ば中性溶剤例えばジメチルスルホキシド、ジメチ
ルホルムアミド、ジオキサン又はジメチルスルホ
キシドとテトラヒドロフランとの混合物中で、ジ
メチルスルホキソニウムメチリドとの反応により
行ない、この際、保護ガス例えば窒素下に20〜40
℃で操作するのが有利である。ジメチルスルホキソニウムメチリドの製造は、
有利に、トリメチルスルホキソニウムヨージドも
しくは−クロリドから、塩基例えば水素化ナトリ
ウム、水酸化ナトリウム、ｔ−酪酸カリウム又は
ナトリウムメチレートを用いて行なう。出発物質３−オキソ−４・６・15−アンドロス
タトリエン−〔17−（β−1′）−スピロ−5′〕−ペル
ヒドロフラン−2′−オンは次のようにして製造で
きる：３βヒドロキシ−５・15−アンドロスタジオン
−17−オン20.0ｇの無水テトラヒドロフラン280
ml中で、新しく圧縮したリチウム4.34ｇを加え
る。次いで、氷冷下に、１−ブロム−３−ジメト
キシプロパン36mlを30分かかつて滴加する。氷浴
温度で1.5時間撹拌の後に、末反応のリチウムを
去し、液を氷水中に撹拌導入する。沈殿を
取し、水で洗浄し、塩化メチレン中に入る。乾燥
及び蒸発濃縮の後に、残分をシリカゲルでクロマ
トグラフイにかける。17α−（3′−メトキシプロ
ピル）−５・15−アンドロスタジエン−３β・17
β−ジオール19.9ｇが油状物として得られる。 17α−（3′−ジメトキシプロピル）−５・15−ア
ンドロスタジエン−３β・17β−ジオール19.9ｇ
にアセトン500ml中、氷冷下に、ｐ−トルオール
スルホン酸1.0ｇを加え、冷却下に15分間後撹拌
する。次いで、炭酸水素ナトリウム含有氷水中に
撹拌導入し、沈殿を過し、塩化メチレン中に入
れる。乾燥及び蒸発濃縮の後に、粗製３β−ヒド
ロキシ−５・15−アンドロスタジエン−〔17（β
−1′）−スピロ−5′〕−ペルヒドロフラン−2′ξ−
メチルエーテル19.2ｇが油状物として得られる。３β−ヒドロキシ−５・15−アンドロスタジエ
ン−〔17（β−1′）−スピロ−5′〕−ペルヒドロフ
ラン−2′ξ−メチルエーテル19.2ｇに無水トルオ
ール394ml及びシクロヘキサノン39.4ml中で、無
水トリオール40ml中のアルミニウムイソプロピレ
ート3.94ｇを加え、徐々に蒸発しながら45分間加
熱する。次いで塩化メチレンで希釈し、稀硫酸及
び水で洗浄し、乾燥させ、蒸発濃縮する。残分を
シリカゲルクロマトグラフイにかける。３−オキ
ソ−４・15−アンドロスタジエン−〔17（β−
1′）−スピロ−5′〕−ペルヒドロフラン−2′ξ−メ
チルエーテル17.5ｇが油状物として得られる。 UV：ε₂₃₉＝16200 ３−オキソ−４・15−アンドロスタジエン−
〔17（β−1′）−スピロ−5′〕−ペルヒドロフラン
−2′ξ−メチルエーテル17.5ｇにアセトン350ml
中、氷冷下にクロム硫酸（CrO₃267ｇ、水400ml
及び濃流酸230mlから水１までを充填して製
造）35mlを加え、氷浴冷却下に30分後撹拌する。
次いで氷水中に撹拌導入し、沈殿を過し、水で
洗浄し、塩化メチレン中に入れる。乾燥及び蒸発
濃縮後に、残分をシリカゲルのクロマトグラフイ
にかける。３−オキソ−４・15−アンドロスタジ
エン−〔17（β−1′）−スピロ−5′〕−ペルヒドロ
フラン−2′−オン11.8ｇが得られる。ジイソプロ
ピルエーテル／アセトンから再結晶させた試料
は、189.5〜191.5℃で融解する。 UV：ε₂₄₀＝17300 ３−オキソ−４・15−アンドロスタジエン−
〔17（β−1′）−スピロ−5′〕−ペルヒドロフラン
−2′−オン10.0ｇに無水ジオキサン100ml中、オ
ルトギ酸トリエチルエステル10ml及びジオキサ
ン／濃流酸（無水ジオキサン13.5mlと濃硫酸0.48
mlから製造）10mlを加える。室温で30分間後撹拌
し、ピリジン２mlを加え、エーテルで増釈する。
エーテル相を水で洗浄し、乾燥させ、蒸発濃縮す
る。残分をピリジン含有メタノールと擦し、析出
した結晶を吸引取する。融点153.5〜159℃の３
−エトキシ−３・５・15−アンドロスタトリエン
−〔17（β−1′）−スピロ−5′〕−ペルヒドロフラ
ン−2′−オン8.9ｇが得られる。 UV：ε₂₄₀＝19800 ３−エトキシ−３・５・15−アンドロスタトリ
エン−〔17（β−1′）−スピロ−5′〕−ペルヒドロ
フラン−2′−オン8.9ｇをアセトン201ml中に溶か
し、氷冷中で冷却し、ピリジン1.38ml、酢酸ナト
リウム6.36ｇ及び水63.6mlを加える。次いでＮ−
ブロムスクシンイミド4.72ｇを加え、15分にわた
り、酢酸6.36mlを滴加する。氷冷下に45分間後撹
拌し、エーテルで稀釈し、水で中性になるまで洗
浄する。乾燥及び蒸発濃縮後に６β−ブロム−３
−オキソ−４・15−アンドロスタジエン−〔17
（β−1′）−スピロ−5′］−ペルヒドロフラン−2′
−
オン10.35ｇが油状物として得られる。UV：ε₂₄₅
＝12700 ６β−ブロム−３−オキソ−４・15−アンドロ
スタジエン−〔17（β−1′）−スピロ−5′］−ペル
ヒドロフラン10.35ｇをジメチルホルムアミド
103.5ml中で、炭酸リチウム4.67ｇ及び臭化リチ
ウム5.37ｇと共に100℃で18時間撹拌する。次い
で氷水中に撹拌導入し、沈殿を取し、水で洗浄
し、塩化メチレン中に入れる。乾燥及び蒸発濃縮
の後に残分をクロマトグラフイにかける。ジイソ
プロピルエーテル／アセトンからの再結晶の後
に、融点182.5〜184.5℃の３−オキソ−４・６・
15−アンドロスタトリエン−〔17（β−1′）−スピ
ロ−5′〕−ペルヒドロフラン−2′−オン6.5ｇが得
られる。UV：ε₂₈₄＝27100 出発物質15β・16β−メチレン−３−オキソ−
４・６−アンドロスタジエン−〔17（β−1′）−ス
ピロ−5′〕−ペルヒドロフラン−2′−オンは次の
ようにして製造できる：３β−ヒドロキシ−15β・16β−メチレン−５
−アンドロステン−17−オン（例えば西ドイツ特
許第1593500号明細書に記載の方法で製造）15ｇ
を、無水テトラヒドロフラン150ml中でリチウム
3.27ｇ及び１−ブロム−３−ジメトキシプロパン
29mlと、氷浴温度で２時間かつ室温で４時間反応
させる。未反応のリチウムを去し、液を氷水
中に撹拌導入し、沈殿を取し、塩化メチレン中
に入れる。乾燥及び蒸発濃縮の後に残分をシリカ
ゲルのクロマトグラフイにかける。17α−（3′−
ジメトキシプロピル）−15β・16β−メチレン−
５−アンドロステン−３β・17β−ジオール17.4
ｇが得られる。 17α−（3′−ジメトキシプロピル）−15β・16β
−メチレン−５−アンドロステン−３β・17β−
ジオール17.0ｇを70％酢酸340ml中で室温で18時
間撹拌する。氷水中に撹拌導入し、生じる沈殿を
取し、塩化メチレン中に入れる。塩化メチレン
相を炭酸水素ナトリウム溶液及び水で洗浄し、乾
燥させ、蒸発濃縮する。３β−ヒドロキシ−15
β・16β−メチレン−５−アンドロステン−〔17
（β−1′）−スピロ−5′〕−ペルヒドロフラン−2′
−
オール13.8ｇが粗生成物として得られる。３β−ヒドロキシ−15β・16β−メチレン−５
−アンドロステン−〔17（β−1′）−スピロ−5′〕
−ペルヒドロフラン−2′ξ−オール8.8ｇに無水
トルオール176ml及びシクロヘキサノン17.6ml中
で、無水トルオール50ml中のアルミニウムイソプ
ロピレート1.76ｇを加え、徐々に溜去しながら３
時間加熱する。次いでエーテルで稀釈し、2N硫
酸及び水で洗浄し、蒸発濃縮する。残分をシリカ
ゲルのクロマトグラフイにかける。15β・16β−
メチレン−３−オキソ−４−アンドロステン−
〔17（β−1′）−スピロ−5′〕−ペルヒドロフラン
−2′−オン4.3ｇが得られる。ジイソプロピルエ
ーテル／アセトンから再結晶させた試料は178.5
〜179.5℃で融解する。 UV：ε₂₄₁＝16500。 15β・16β−メチレン−３−オキソ−４−アン
ドロステン−〔17（β−1′）−スピロ−5′〕−ペル
ヒドロフラン−2′−オン4.2ｇをｔ−ブタノール
84ml中でクロラニル4.2ｇと共に還流下に加熱す
る。溶剤を真空中で溜去し、残分をシリカゲルの
クロマトグラフイにかける。更に精製するため
に、調整用薄層クロマトグラフイを使用する。15
β・16β−メチレン−３−オキソ−４・６−アン
ドロスタジエン−〔17（β−1′）−スピロ−5′〕−
ペルヒドロフラン−2′−オン1.1ｇが油状物とし
て得られる。UV：ε₂₈₄＝25700 反応終了後に、反応混合物を常法例えば、沈
殿、抽出、再結晶及び／又はクロマトグラフイに
より後処理する。一般式の薬物学的に有効な本発明の化合物を
公知のガレヌス製剤の方法で、医薬にするため、
殊に経口適用のために使用することができる。アルドステロン抑制作用（相対作用）６β・７β−メチレン−３−オキソ−４−アン
ドロステン−〔17（β−1′）−スピロ−5′〕−ペル
ヒドロフラン−2′−オン１スピロノラクトン１例２５このアルドステロン抑制作用（アルドステロン
拮抗作用）の評価のために、尿中のNa／Ｋ−比
を考慮した。糖質コルチコイド処理をし、副腎摘除したラツ
テにおけるアルドステロン（ナトリウム保留、カ
リウム排泄作用を有する）を含有する等張NaCl
−グルコース溶液の静脈注入による尿中Na／Ｋ
−比は、アルデステロン拮抗剤の経口投与又は静
脈内注入により逆転される。尿中のナトリウム及
びカリウム濃度を炎光光度測定で評価した。結果は算術平均及びこの平均の標準誤差（S.E.
M）として表現される。試験薬剤に関する用量−
応答関係を用量の対数変換の後の回帰分析により
計算した。対数用量−応答は、直線性と平行から
の偏差に関して試験した（回帰分析）。２種の薬
剤の比較のために平行用量−応答曲線からの相対
作用を算出した。本発明の化合物の投与は、ヒトで、20〜500
mg／日である。次に実施例につき本発明を説明する。例１トリメチルスルホニウムヨージド4.13ｇをジメ
チルスルホキシド75ml中、80％水素化ナトリウム
油性懸濁液512mgと共に、窒素下に２時間撹拌す
る。この殆んど澄明な溶液に、３−オキソ−４・
６・15−アンドロスタトリエン−〔17（β−1′）−
スピロ−5′〕−ペルヒドロフラン−2′−オン3.0ｇ
を加え、室温で24時間撹拌する。次いで氷水中に
撹拌導入し、沈殿を取し、水で洗浄し、エーテ
ル中に入れる。乾燥及び蒸発濃縮の後に、残分を
シリカゲルのクロマトグラフイにかけ、引続き、
調製用薄層クロマトグラフイで更に精製する。６
β・７β−メチレン−３−オキソ−４・15−アン
ドロスタジエン−〔17（β−1′）−スピロ−5′〕−
ペルヒドロフラン−2′−オン520mgが得られる。
UV：ε₂₆₆＝18100 融点193〜194.5℃ 例２トリメチルスルホニウムヨージド1.4ｇをジメ
チルスルホキシド25ml中で80％水素化ナトリウム
−油性懸濁液170mgと共に窒素気下に1.5時間撹拌
する。この殆んど澄明な溶液に、ジメチルスルホ
キシド10ml中の15β・16β−メチレン−３−オキ
ソ−４・６−アンドロスタジエン−〔17（β−
1′）−スピロ−5′〕−ペルヒドロフラン−2′−オン
1.0ｇを加える。室温で24時間後に、氷水中に撹
拌導入し、生じる沈殿を取し、エーテル中に入
れ、水で洗浄しかつ乾燥させる。蒸発濃縮の後に
得られる残分を数回の調製用薄層クロマトグラフ
イにより精製する。６β・７β・15β・16β−ジ
メチレン−３−オキソ−４−アンドロステン−
〔17（β−1′）−スピロ−5′〕−ペルヒドロフラン
−2′−オン170mgが油状物として得られる。UV：
ε₂₆₆＝18400 融点201.3℃、α_D＝−182゜（CHCl₃）。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（）［式中【式】は基：【式】を表わし、【式】は基：【式】又は【式】を表わす］の新規スピロラクトン。２６β・７β−メチレン−３−オキソ−４・15
−アンドロスタジエン−［17（β−1′）−スピロ−
5′］−ペルヒドロフラン−2′−オンである、特許
請求の範囲第１項記載の化合物。３６β・７β・15β・16β−ジメチレン−３−
オキソ−４−アンドロステン−［17（β−1′）−ス
ピロ−5′］−ペルヒドロフラン−2′−オンであ
る、特許請求の範囲第１項記載の化合物。４一般式（）：［式中【式】は基：【式】を表わし、【式】は基：【式】又は【式】を表わす］のスピロラクトンを製造するために、一
般式（）：［式中【式】は前記のものを表わす］のΔ^６−不飽和スピロラクトンを室温で窒素気化
下にジメチルスルホキシド中のジメチルスルホキ
ソニウムメチリドと１〜３時間反応させることに
よりメチレン化することを特徴とするスピロラク
トンの製法。５一般式（）：［式中【式】は基：【式】を表わし、【式】は基：【式】又は【式】を表わす］の化合物より成ることを特徴とする利尿
剤。