JPS6156240B2 - - Google Patents

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JPS6156240B2
JPS6156240B2 JP52137758A JP13775877A JPS6156240B2 JP S6156240 B2 JPS6156240 B2 JP S6156240B2 JP 52137758 A JP52137758 A JP 52137758A JP 13775877 A JP13775877 A JP 13775877A JP S6156240 B2 JPS6156240 B2 JP S6156240B2
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JP
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perhydrofuran
spiro
oxo
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JP52137758A
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JPS5363373A (en
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Uiihieruto Ruudorufu
Bitsutoraa Deiitaa
Kerupu Ururitsuhi
Kazarusu Shutentsueru Yoruge
Roozeruto Uorufuganku
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Bayer Pharma AG
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Schering AG
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Publication date
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Publication of JPS5363373A publication Critical patent/JPS5363373A/ja
Publication of JPS6156240B2 publication Critical patent/JPS6156240B2/ja
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    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07JSTEROIDS
    • C07J53/00Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
    • C07J53/002Carbocyclic rings fused
    • C07J53/0043 membered carbocyclic rings
    • C07J53/0073 membered carbocyclic rings in position 6-7
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10Antioedematous agents; Diuretics
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    • C07ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07J1/00Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0003Androstane derivatives
    • C07J1/0033Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07JSTEROIDS
    • C07J21/00Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07JSTEROIDS
    • C07J21/00Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J21/001Lactones
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07JSTEROIDS
    • C07J31/00Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J31/003Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring the S atom directly linked to a ring carbon atom of the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07JSTEROIDS
    • C07J53/00Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
    • C07J53/002Carbocyclic rings fused
    • C07J53/0043 membered carbocyclic rings
    • C07J53/0083 membered carbocyclic rings in position 15/16

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  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
本発明は、一般式(): 〔式中
【式】は基:
【式】を表わし、
【式】は基:
【式】
【式】を表 わす〕の新規スピロラクトンに関する。 低級アルキル基は殊に、メチル、エチル及びn
−プロピル基である。 本発明による化合物は、重要な薬物学的特性を
有する。これらは、特に、アルドステロン拮抗剤
の型の利尿剤であり、即ち、これらは、ナトリウ
ム−及びカリウム排泄に対するデソキシコルチコ
ステロンの作用に逆行する。本発明の化合物は、
ホールマンの試験モデル〔G.ホールマン
(Hollman)等によるチユブレーレ・ヴイルクン
ゲン・ウント・レナーレ・エリミチオン・フオ
ン・スピロラクトネン(Tubul¨are Wirkungen
und renale Elimination von Spirolactonen、
Naunyn−Schmiedebergs Arch. Exp.Path.
Pharmak.)247巻(1964年)419頁、P.マルクス
(Marx)のレナーレ・ヴイルクンゲン・デス・d
−アルドステロンス・ウント・ザイネス・アンタ
ゴニステン・スピロノラクトンズ(Renale
Wirkungen des d−Aldosterons und seines
Antagonisten Spironolactons;Diss.Med.Fak.
FU Berlin)1966年参照〕で、公知スピロノラク
トンに比べてその作用は意外にも優れていること
が立証される。 本発明は、更に、一般式のスピロラクトンの
製法に関し、これは、一般式(): 〔式中
【式】は前記のものを表わす〕のΔ −不飽和スピロラクトンを公知方法でメチレン
化するかことよりなる。 式の化合物メチレン化は、公知方法で、例え
ば中性溶剤例えばジメチルスルホキシド、ジメチ
ルホルムアミド、ジオキサン又はジメチルスルホ
キシドとテトラヒドロフランとの混合物中で、ジ
メチルスルホキソニウムメチリドとの反応により
行ない、この際、保護ガス例えば窒素下に20〜40
℃で操作するのが有利である。 ジメチルスルホキソニウムメチリドの製造は、
有利に、トリメチルスルホキソニウムヨージドも
しくは−クロリドから、塩基例えば水素化ナトリ
ウム、水酸化ナトリウム、t−酪酸カリウム又は
ナトリウムメチレートを用いて行なう。 出発物質3−オキソ−4・6・15−アンドロス
タトリエン−〔17−(β−1′)−スピロ−5′〕−ペル
ヒドロフラン−2′−オンは次のようにして製造で
きる: 3βヒドロキシ−5・15−アンドロスタジオン
−17−オン20.0gの無水テトラヒドロフラン280
ml中で、新しく圧縮したリチウム4.34gを加え
る。次いで、氷冷下に、1−ブロム−3−ジメト
キシプロパン36mlを30分かかつて滴加する。氷浴
温度で1.5時間撹拌の後に、末反応のリチウムを
去し、液を氷水中に撹拌導入する。沈殿を
取し、水で洗浄し、塩化メチレン中に入る。乾燥
及び蒸発濃縮の後に、残分をシリカゲルでクロマ
トグラフイにかける。17α−(3′−メトキシプロ
ピル)−5・15−アンドロスタジエン−3β・17
β−ジオール19.9gが油状物として得られる。 17α−(3′−ジメトキシプロピル)−5・15−ア
ンドロスタジエン−3β・17β−ジオール19.9g
にアセトン500ml中、氷冷下に、p−トルオール
スルホン酸1.0gを加え、冷却下に15分間後撹拌
する。次いで、炭酸水素ナトリウム含有氷水中に
撹拌導入し、沈殿を過し、塩化メチレン中に入
れる。乾燥及び蒸発濃縮の後に、粗製3β−ヒド
ロキシ−5・15−アンドロスタジエン−〔17(β
−1′)−スピロ−5′〕−ペルヒドロフラン−2′ξ−
メチルエーテル19.2gが油状物として得られる。 3β−ヒドロキシ−5・15−アンドロスタジエ
ン−〔17(β−1′)−スピロ−5′〕−ペルヒドロフ
ラン−2′ξ−メチルエーテル19.2gに無水トルオ
ール394ml及びシクロヘキサノン39.4ml中で、無
水トリオール40ml中のアルミニウムイソプロピレ
ート3.94gを加え、徐々に蒸発しながら45分間加
熱する。次いで塩化メチレンで希釈し、稀硫酸及
び水で洗浄し、乾燥させ、蒸発濃縮する。残分を
シリカゲルクロマトグラフイにかける。3−オキ
ソ−4・15−アンドロスタジエン−〔17(β−
1′)−スピロ−5′〕−ペルヒドロフラン−2′ξ−メ
チルエーテル17.5gが油状物として得られる。 UV:ε239=16200 3−オキソ−4・15−アンドロスタジエン−
〔17(β−1′)−スピロ−5′〕−ペルヒドロフラン
−2′ξ−メチルエーテル17.5gにアセトン350ml
中、氷冷下にクロム硫酸(CrO3267g、水400ml
及び濃流酸230mlから水1までを充填して製
造)35mlを加え、氷浴冷却下に30分後撹拌する。
次いで氷水中に撹拌導入し、沈殿を過し、水で
洗浄し、塩化メチレン中に入れる。乾燥及び蒸発
濃縮後に、残分をシリカゲルのクロマトグラフイ
にかける。3−オキソ−4・15−アンドロスタジ
エン−〔17(β−1′)−スピロ−5′〕−ペルヒドロ
フラン−2′−オン11.8gが得られる。ジイソプロ
ピルエーテル/アセトンから再結晶させた試料
は、189.5〜191.5℃で融解する。 UV:ε240=17300 3−オキソ−4・15−アンドロスタジエン−
〔17(β−1′)−スピロ−5′〕−ペルヒドロフラン
−2′−オン10.0gに無水ジオキサン100ml中、オ
ルトギ酸トリエチルエステル10ml及びジオキサ
ン/濃流酸(無水ジオキサン13.5mlと濃硫酸0.48
mlから製造)10mlを加える。室温で30分間後撹拌
し、ピリジン2mlを加え、エーテルで増釈する。
エーテル相を水で洗浄し、乾燥させ、蒸発濃縮す
る。残分をピリジン含有メタノールと擦し、析出
した結晶を吸引取する。融点153.5〜159℃の3
−エトキシ−3・5・15−アンドロスタトリエン
−〔17(β−1′)−スピロ−5′〕−ペルヒドロフラ
ン−2′−オン8.9gが得られる。 UV:ε240=19800 3−エトキシ−3・5・15−アンドロスタトリ
エン−〔17(β−1′)−スピロ−5′〕−ペルヒドロ
フラン−2′−オン8.9gをアセトン201ml中に溶か
し、氷冷中で冷却し、ピリジン1.38ml、酢酸ナト
リウム6.36g及び水63.6mlを加える。次いでN−
ブロムスクシンイミド4.72gを加え、15分にわた
り、酢酸6.36mlを滴加する。氷冷下に45分間後撹
拌し、エーテルで稀釈し、水で中性になるまで洗
浄する。乾燥及び蒸発濃縮後に6β−ブロム−3
−オキソ−4・15−アンドロスタジエン−〔17
(β−1′)−スピロ−5′]−ペルヒドロフラン−2′

オン10.35gが油状物として得られる。UV:ε245
=12700 6β−ブロム−3−オキソ−4・15−アンドロ
スタジエン−〔17(β−1′)−スピロ−5′]−ペル
ヒドロフラン10.35gをジメチルホルムアミド
103.5ml中で、炭酸リチウム4.67g及び臭化リチ
ウム5.37gと共に100℃で18時間撹拌する。次い
で氷水中に撹拌導入し、沈殿を取し、水で洗浄
し、塩化メチレン中に入れる。乾燥及び蒸発濃縮
の後に残分をクロマトグラフイにかける。ジイソ
プロピルエーテル/アセトンからの再結晶の後
に、融点182.5〜184.5℃の3−オキソ−4・6・
15−アンドロスタトリエン−〔17(β−1′)−スピ
ロ−5′〕−ペルヒドロフラン−2′−オン6.5gが得
られる。UV:ε284=27100 出発物質15β・16β−メチレン−3−オキソ−
4・6−アンドロスタジエン−〔17(β−1′)−ス
ピロ−5′〕−ペルヒドロフラン−2′−オンは次の
ようにして製造できる: 3β−ヒドロキシ−15β・16β−メチレン−5
−アンドロステン−17−オン(例えば西ドイツ特
許第1593500号明細書に記載の方法で製造)15g
を、無水テトラヒドロフラン150ml中でリチウム
3.27g及び1−ブロム−3−ジメトキシプロパン
29mlと、氷浴温度で2時間かつ室温で4時間反応
させる。未反応のリチウムを去し、液を氷水
中に撹拌導入し、沈殿を取し、塩化メチレン中
に入れる。乾燥及び蒸発濃縮の後に残分をシリカ
ゲルのクロマトグラフイにかける。17α−(3′−
ジメトキシプロピル)−15β・16β−メチレン−
5−アンドロステン−3β・17β−ジオール17.4
gが得られる。 17α−(3′−ジメトキシプロピル)−15β・16β
−メチレン−5−アンドロステン−3β・17β−
ジオール17.0gを70%酢酸340ml中で室温で18時
間撹拌する。氷水中に撹拌導入し、生じる沈殿を
取し、塩化メチレン中に入れる。塩化メチレン
相を炭酸水素ナトリウム溶液及び水で洗浄し、乾
燥させ、蒸発濃縮する。3β−ヒドロキシ−15
β・16β−メチレン−5−アンドロステン−〔17
(β−1′)−スピロ−5′〕−ペルヒドロフラン−2′

オール13.8gが粗生成物として得られる。 3β−ヒドロキシ−15β・16β−メチレン−5
−アンドロステン−〔17(β−1′)−スピロ−5′〕
−ペルヒドロフラン−2′ξ−オール8.8gに無水
トルオール176ml及びシクロヘキサノン17.6ml中
で、無水トルオール50ml中のアルミニウムイソプ
ロピレート1.76gを加え、徐々に溜去しながら3
時間加熱する。次いでエーテルで稀釈し、2N硫
酸及び水で洗浄し、蒸発濃縮する。残分をシリカ
ゲルのクロマトグラフイにかける。15β・16β−
メチレン−3−オキソ−4−アンドロステン−
〔17(β−1′)−スピロ−5′〕−ペルヒドロフラン
−2′−オン4.3gが得られる。ジイソプロピルエ
ーテル/アセトンから再結晶させた試料は178.5
〜179.5℃で融解する。 UV:ε241=16500。 15β・16β−メチレン−3−オキソ−4−アン
ドロステン−〔17(β−1′)−スピロ−5′〕−ペル
ヒドロフラン−2′−オン4.2gをt−ブタノール
84ml中でクロラニル4.2gと共に還流下に加熱す
る。溶剤を真空中で溜去し、残分をシリカゲルの
クロマトグラフイにかける。更に精製するため
に、調整用薄層クロマトグラフイを使用する。15
β・16β−メチレン−3−オキソ−4・6−アン
ドロスタジエン−〔17(β−1′)−スピロ−5′〕−
ペルヒドロフラン−2′−オン1.1gが油状物とし
て得られる。UV:ε284=25700 反応終了後に、反応混合物を常法例えば、沈
殿、抽出、再結晶及び/又はクロマトグラフイに
より後処理する。 一般式の薬物学的に有効な本発明の化合物を
公知のガレヌス製剤の方法で、医薬にするため、
殊に経口適用のために使用することができる。 アルドステロン抑制作用(相対作用) 6β・7β−メチレン−3−オキソ−4−アン
ドロステン−〔17(β−1′)−スピロ−5′〕−ペル
ヒドロフラン−2′−オン 1 スピロノラクトン 1 例 2 5 このアルドステロン抑制作用(アルドステロン
拮抗作用)の評価のために、尿中のNa/K−比
を考慮した。 糖質コルチコイド処理をし、副腎摘除したラツ
テにおけるアルドステロン(ナトリウム保留、カ
リウム排泄作用を有する)を含有する等張NaCl
−グルコース溶液の静脈注入による尿中Na/K
−比は、アルデステロン拮抗剤の経口投与又は静
脈内注入により逆転される。尿中のナトリウム及
びカリウム濃度を炎光光度測定で評価した。 結果は算術平均及びこの平均の標準誤差(S.E.
M)として表現される。試験薬剤に関する用量−
応答関係を用量の対数変換の後の回帰分析により
計算した。対数用量−応答は、直線性と平行から
の偏差に関して試験した(回帰分析)。2種の薬
剤の比較のために平行用量−応答曲線からの相対
作用を算出した。 本発明の化合物の投与は、ヒトで、20〜500
mg/日である。 次に実施例につき本発明を説明する。 例 1 トリメチルスルホニウムヨージド4.13gをジメ
チルスルホキシド75ml中、80%水素化ナトリウム
油性懸濁液512mgと共に、窒素下に2時間撹拌す
る。この殆んど澄明な溶液に、3−オキソ−4・
6・15−アンドロスタトリエン−〔17(β−1′)−
スピロ−5′〕−ペルヒドロフラン−2′−オン3.0g
を加え、室温で24時間撹拌する。次いで氷水中に
撹拌導入し、沈殿を取し、水で洗浄し、エーテ
ル中に入れる。乾燥及び蒸発濃縮の後に、残分を
シリカゲルのクロマトグラフイにかけ、引続き、
調製用薄層クロマトグラフイで更に精製する。6
β・7β−メチレン−3−オキソ−4・15−アン
ドロスタジエン−〔17(β−1′)−スピロ−5′〕−
ペルヒドロフラン−2′−オン520mgが得られる。
UV:ε266=18100 融点193〜194.5℃ 例 2 トリメチルスルホニウムヨージド1.4gをジメ
チルスルホキシド25ml中で80%水素化ナトリウム
−油性懸濁液170mgと共に窒素気下に1.5時間撹拌
する。この殆んど澄明な溶液に、ジメチルスルホ
キシド10ml中の15β・16β−メチレン−3−オキ
ソ−4・6−アンドロスタジエン−〔17(β−
1′)−スピロ−5′〕−ペルヒドロフラン−2′−オン
1.0gを加える。室温で24時間後に、氷水中に撹
拌導入し、生じる沈殿を取し、エーテル中に入
れ、水で洗浄しかつ乾燥させる。蒸発濃縮の後に
得られる残分を数回の調製用薄層クロマトグラフ
イにより精製する。6β・7β・15β・16β−ジ
メチレン−3−オキソ−4−アンドロステン−
〔17(β−1′)−スピロ−5′〕−ペルヒドロフラン
−2′−オン170mgが油状物として得られる。UV:
ε266=18400 融点201.3℃、αD=−182゜(CHCl3)。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1 一般式() [式中【式】は基:【式】を表わし、 【式】は基:【式】又は【式】を 表わす]の新規スピロラクトン。 2 6β・7β−メチレン−3−オキソ−4・15
    −アンドロスタジエン−[17(β−1′)−スピロ−
    5′]−ペルヒドロフラン−2′−オンである、特許
    請求の範囲第1項記載の化合物。 3 6β・7β・15β・16β−ジメチレン−3−
    オキソ−4−アンドロステン−[17(β−1′)−ス
    ピロ−5′]−ペルヒドロフラン−2′−オンであ
    る、特許請求の範囲第1項記載の化合物。 4 一般式(): [式中【式】は基:【式】を表わし、 【式】は基:【式】又は【式】を 表わす]のスピロラクトンを製造するために、一
    般式(): [式中【式】は前記のものを表わす] のΔ−不飽和スピロラクトンを室温で窒素気化
    下にジメチルスルホキシド中のジメチルスルホキ
    ソニウムメチリドと1〜3時間反応させることに
    よりメチレン化することを特徴とするスピロラク
    トンの製法。 5 一般式(): [式中【式】は基:【式】を表わし、 【式】は基:【式】又は【式】を 表わす]の化合物より成ることを特徴とする利尿
    剤。
JP13775877A 1976-11-16 1977-11-16 Novel spirolactone* method for its production and spirolactone agent Granted JPS5363373A (en)

Applications Claiming Priority (1)

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DE2652761A DE2652761C2 (de) 1976-11-16 1976-11-16 15,16-Methylen-Spirolactone, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

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JPS5363373A JPS5363373A (en) 1978-06-06
JPS6156240B2 true JPS6156240B2 (ja) 1986-12-01

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Application Number Title Priority Date Filing Date
JP13775877A Granted JPS5363373A (en) 1976-11-16 1977-11-16 Novel spirolactone* method for its production and spirolactone agent
JP60212779A Granted JPS61218595A (ja) 1976-11-16 1985-09-27 新規スピロラクトン、その製法及びこれを含有する利尿剤

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Application Number Title Priority Date Filing Date
JP60212779A Granted JPS61218595A (ja) 1976-11-16 1985-09-27 新規スピロラクトン、その製法及びこれを含有する利尿剤

Country Status (23)

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JP (2) JPS5363373A (ja)
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AU (1) AU512611B2 (ja)
BE (1) BE860877A (ja)
CA (1) CA1092094A (ja)
CH (2) CH631463A5 (ja)
CS (1) CS194823B2 (ja)
DD (1) DD132968B3 (ja)
DE (1) DE2652761C2 (ja)
DK (1) DK141967C (ja)
ES (1) ES464193A1 (ja)
FR (1) FR2370755A1 (ja)
GB (1) GB1550568A (ja)
GR (1) GR65227B (ja)
HU (1) HU174983B (ja)
IE (1) IE46076B1 (ja)
IL (1) IL53353A (ja)
IT (1) IT1092262B (ja)
LU (1) LU78514A1 (ja)
NL (1) NL7711946A (ja)
SE (1) SE436425B (ja)
SU (2) SU695560A3 (ja)

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