JPS6156240B2 - - Google Patents
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- JPS6156240B2 JPS6156240B2 JP52137758A JP13775877A JPS6156240B2 JP S6156240 B2 JPS6156240 B2 JP S6156240B2 JP 52137758 A JP52137758 A JP 52137758A JP 13775877 A JP13775877 A JP 13775877A JP S6156240 B2 JPS6156240 B2 JP S6156240B2
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- C07J53/004—3 membered carbocyclic rings
- C07J53/007—3 membered carbocyclic rings in position 6-7
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- C07J53/008—3 membered carbocyclic rings in position 15/16
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Description
本発明は、一般式():
〔式中
【式】は基:
【式】を表わし、
【式】は基:
【式】を表
わす〕の新規スピロラクトンに関する。
低級アルキル基は殊に、メチル、エチル及びn
−プロピル基である。 本発明による化合物は、重要な薬物学的特性を
有する。これらは、特に、アルドステロン拮抗剤
の型の利尿剤であり、即ち、これらは、ナトリウ
ム−及びカリウム排泄に対するデソキシコルチコ
ステロンの作用に逆行する。本発明の化合物は、
ホールマンの試験モデル〔G.ホールマン
(Hollman)等によるチユブレーレ・ヴイルクン
ゲン・ウント・レナーレ・エリミチオン・フオ
ン・スピロラクトネン(Tubul¨are Wirkungen
und renale Elimination von Spirolactonen、
Naunyn−Schmiedebergs Arch. Exp.Path.
Pharmak.)247巻(1964年)419頁、P.マルクス
(Marx)のレナーレ・ヴイルクンゲン・デス・d
−アルドステロンス・ウント・ザイネス・アンタ
ゴニステン・スピロノラクトンズ(Renale
Wirkungen des d−Aldosterons und seines
Antagonisten Spironolactons;Diss.Med.Fak.
FU Berlin)1966年参照〕で、公知スピロノラク
トンに比べてその作用は意外にも優れていること
が立証される。 本発明は、更に、一般式のスピロラクトンの
製法に関し、これは、一般式(): 〔式中
−プロピル基である。 本発明による化合物は、重要な薬物学的特性を
有する。これらは、特に、アルドステロン拮抗剤
の型の利尿剤であり、即ち、これらは、ナトリウ
ム−及びカリウム排泄に対するデソキシコルチコ
ステロンの作用に逆行する。本発明の化合物は、
ホールマンの試験モデル〔G.ホールマン
(Hollman)等によるチユブレーレ・ヴイルクン
ゲン・ウント・レナーレ・エリミチオン・フオ
ン・スピロラクトネン(Tubul¨are Wirkungen
und renale Elimination von Spirolactonen、
Naunyn−Schmiedebergs Arch. Exp.Path.
Pharmak.)247巻(1964年)419頁、P.マルクス
(Marx)のレナーレ・ヴイルクンゲン・デス・d
−アルドステロンス・ウント・ザイネス・アンタ
ゴニステン・スピロノラクトンズ(Renale
Wirkungen des d−Aldosterons und seines
Antagonisten Spironolactons;Diss.Med.Fak.
FU Berlin)1966年参照〕で、公知スピロノラク
トンに比べてその作用は意外にも優れていること
が立証される。 本発明は、更に、一般式のスピロラクトンの
製法に関し、これは、一般式(): 〔式中
【式】は前記のものを表わす〕のΔ6
−不飽和スピロラクトンを公知方法でメチレン
化するかことよりなる。 式の化合物メチレン化は、公知方法で、例え
ば中性溶剤例えばジメチルスルホキシド、ジメチ
ルホルムアミド、ジオキサン又はジメチルスルホ
キシドとテトラヒドロフランとの混合物中で、ジ
メチルスルホキソニウムメチリドとの反応により
行ない、この際、保護ガス例えば窒素下に20〜40
℃で操作するのが有利である。 ジメチルスルホキソニウムメチリドの製造は、
有利に、トリメチルスルホキソニウムヨージドも
しくは−クロリドから、塩基例えば水素化ナトリ
ウム、水酸化ナトリウム、t−酪酸カリウム又は
ナトリウムメチレートを用いて行なう。 出発物質3−オキソ−4・6・15−アンドロス
タトリエン−〔17−(β−1′)−スピロ−5′〕−ペル
ヒドロフラン−2′−オンは次のようにして製造で
きる: 3βヒドロキシ−5・15−アンドロスタジオン
−17−オン20.0gの無水テトラヒドロフラン280
ml中で、新しく圧縮したリチウム4.34gを加え
る。次いで、氷冷下に、1−ブロム−3−ジメト
キシプロパン36mlを30分かかつて滴加する。氷浴
温度で1.5時間撹拌の後に、末反応のリチウムを
去し、液を氷水中に撹拌導入する。沈殿を
取し、水で洗浄し、塩化メチレン中に入る。乾燥
及び蒸発濃縮の後に、残分をシリカゲルでクロマ
トグラフイにかける。17α−(3′−メトキシプロ
ピル)−5・15−アンドロスタジエン−3β・17
β−ジオール19.9gが油状物として得られる。 17α−(3′−ジメトキシプロピル)−5・15−ア
ンドロスタジエン−3β・17β−ジオール19.9g
にアセトン500ml中、氷冷下に、p−トルオール
スルホン酸1.0gを加え、冷却下に15分間後撹拌
する。次いで、炭酸水素ナトリウム含有氷水中に
撹拌導入し、沈殿を過し、塩化メチレン中に入
れる。乾燥及び蒸発濃縮の後に、粗製3β−ヒド
ロキシ−5・15−アンドロスタジエン−〔17(β
−1′)−スピロ−5′〕−ペルヒドロフラン−2′ξ−
メチルエーテル19.2gが油状物として得られる。 3β−ヒドロキシ−5・15−アンドロスタジエ
ン−〔17(β−1′)−スピロ−5′〕−ペルヒドロフ
ラン−2′ξ−メチルエーテル19.2gに無水トルオ
ール394ml及びシクロヘキサノン39.4ml中で、無
水トリオール40ml中のアルミニウムイソプロピレ
ート3.94gを加え、徐々に蒸発しながら45分間加
熱する。次いで塩化メチレンで希釈し、稀硫酸及
び水で洗浄し、乾燥させ、蒸発濃縮する。残分を
シリカゲルクロマトグラフイにかける。3−オキ
ソ−4・15−アンドロスタジエン−〔17(β−
1′)−スピロ−5′〕−ペルヒドロフラン−2′ξ−メ
チルエーテル17.5gが油状物として得られる。 UV:ε239=16200 3−オキソ−4・15−アンドロスタジエン−
〔17(β−1′)−スピロ−5′〕−ペルヒドロフラン
−2′ξ−メチルエーテル17.5gにアセトン350ml
中、氷冷下にクロム硫酸(CrO3267g、水400ml
及び濃流酸230mlから水1までを充填して製
造)35mlを加え、氷浴冷却下に30分後撹拌する。
次いで氷水中に撹拌導入し、沈殿を過し、水で
洗浄し、塩化メチレン中に入れる。乾燥及び蒸発
濃縮後に、残分をシリカゲルのクロマトグラフイ
にかける。3−オキソ−4・15−アンドロスタジ
エン−〔17(β−1′)−スピロ−5′〕−ペルヒドロ
フラン−2′−オン11.8gが得られる。ジイソプロ
ピルエーテル/アセトンから再結晶させた試料
は、189.5〜191.5℃で融解する。 UV:ε240=17300 3−オキソ−4・15−アンドロスタジエン−
〔17(β−1′)−スピロ−5′〕−ペルヒドロフラン
−2′−オン10.0gに無水ジオキサン100ml中、オ
ルトギ酸トリエチルエステル10ml及びジオキサ
ン/濃流酸(無水ジオキサン13.5mlと濃硫酸0.48
mlから製造)10mlを加える。室温で30分間後撹拌
し、ピリジン2mlを加え、エーテルで増釈する。
エーテル相を水で洗浄し、乾燥させ、蒸発濃縮す
る。残分をピリジン含有メタノールと擦し、析出
した結晶を吸引取する。融点153.5〜159℃の3
−エトキシ−3・5・15−アンドロスタトリエン
−〔17(β−1′)−スピロ−5′〕−ペルヒドロフラ
ン−2′−オン8.9gが得られる。 UV:ε240=19800 3−エトキシ−3・5・15−アンドロスタトリ
エン−〔17(β−1′)−スピロ−5′〕−ペルヒドロ
フラン−2′−オン8.9gをアセトン201ml中に溶か
し、氷冷中で冷却し、ピリジン1.38ml、酢酸ナト
リウム6.36g及び水63.6mlを加える。次いでN−
ブロムスクシンイミド4.72gを加え、15分にわた
り、酢酸6.36mlを滴加する。氷冷下に45分間後撹
拌し、エーテルで稀釈し、水で中性になるまで洗
浄する。乾燥及び蒸発濃縮後に6β−ブロム−3
−オキソ−4・15−アンドロスタジエン−〔17
(β−1′)−スピロ−5′]−ペルヒドロフラン−2′
−
オン10.35gが油状物として得られる。UV:ε245
=12700 6β−ブロム−3−オキソ−4・15−アンドロ
スタジエン−〔17(β−1′)−スピロ−5′]−ペル
ヒドロフラン10.35gをジメチルホルムアミド
103.5ml中で、炭酸リチウム4.67g及び臭化リチ
ウム5.37gと共に100℃で18時間撹拌する。次い
で氷水中に撹拌導入し、沈殿を取し、水で洗浄
し、塩化メチレン中に入れる。乾燥及び蒸発濃縮
の後に残分をクロマトグラフイにかける。ジイソ
プロピルエーテル/アセトンからの再結晶の後
に、融点182.5〜184.5℃の3−オキソ−4・6・
15−アンドロスタトリエン−〔17(β−1′)−スピ
ロ−5′〕−ペルヒドロフラン−2′−オン6.5gが得
られる。UV:ε284=27100 出発物質15β・16β−メチレン−3−オキソ−
4・6−アンドロスタジエン−〔17(β−1′)−ス
ピロ−5′〕−ペルヒドロフラン−2′−オンは次の
ようにして製造できる: 3β−ヒドロキシ−15β・16β−メチレン−5
−アンドロステン−17−オン(例えば西ドイツ特
許第1593500号明細書に記載の方法で製造)15g
を、無水テトラヒドロフラン150ml中でリチウム
3.27g及び1−ブロム−3−ジメトキシプロパン
29mlと、氷浴温度で2時間かつ室温で4時間反応
させる。未反応のリチウムを去し、液を氷水
中に撹拌導入し、沈殿を取し、塩化メチレン中
に入れる。乾燥及び蒸発濃縮の後に残分をシリカ
ゲルのクロマトグラフイにかける。17α−(3′−
ジメトキシプロピル)−15β・16β−メチレン−
5−アンドロステン−3β・17β−ジオール17.4
gが得られる。 17α−(3′−ジメトキシプロピル)−15β・16β
−メチレン−5−アンドロステン−3β・17β−
ジオール17.0gを70%酢酸340ml中で室温で18時
間撹拌する。氷水中に撹拌導入し、生じる沈殿を
取し、塩化メチレン中に入れる。塩化メチレン
相を炭酸水素ナトリウム溶液及び水で洗浄し、乾
燥させ、蒸発濃縮する。3β−ヒドロキシ−15
β・16β−メチレン−5−アンドロステン−〔17
(β−1′)−スピロ−5′〕−ペルヒドロフラン−2′
−
オール13.8gが粗生成物として得られる。 3β−ヒドロキシ−15β・16β−メチレン−5
−アンドロステン−〔17(β−1′)−スピロ−5′〕
−ペルヒドロフラン−2′ξ−オール8.8gに無水
トルオール176ml及びシクロヘキサノン17.6ml中
で、無水トルオール50ml中のアルミニウムイソプ
ロピレート1.76gを加え、徐々に溜去しながら3
時間加熱する。次いでエーテルで稀釈し、2N硫
酸及び水で洗浄し、蒸発濃縮する。残分をシリカ
ゲルのクロマトグラフイにかける。15β・16β−
メチレン−3−オキソ−4−アンドロステン−
〔17(β−1′)−スピロ−5′〕−ペルヒドロフラン
−2′−オン4.3gが得られる。ジイソプロピルエ
ーテル/アセトンから再結晶させた試料は178.5
〜179.5℃で融解する。 UV:ε241=16500。 15β・16β−メチレン−3−オキソ−4−アン
ドロステン−〔17(β−1′)−スピロ−5′〕−ペル
ヒドロフラン−2′−オン4.2gをt−ブタノール
84ml中でクロラニル4.2gと共に還流下に加熱す
る。溶剤を真空中で溜去し、残分をシリカゲルの
クロマトグラフイにかける。更に精製するため
に、調整用薄層クロマトグラフイを使用する。15
β・16β−メチレン−3−オキソ−4・6−アン
ドロスタジエン−〔17(β−1′)−スピロ−5′〕−
ペルヒドロフラン−2′−オン1.1gが油状物とし
て得られる。UV:ε284=25700 反応終了後に、反応混合物を常法例えば、沈
殿、抽出、再結晶及び/又はクロマトグラフイに
より後処理する。 一般式の薬物学的に有効な本発明の化合物を
公知のガレヌス製剤の方法で、医薬にするため、
殊に経口適用のために使用することができる。 アルドステロン抑制作用(相対作用) 6β・7β−メチレン−3−オキソ−4−アン
ドロステン−〔17(β−1′)−スピロ−5′〕−ペル
ヒドロフラン−2′−オン 1 スピロノラクトン 1 例 2 5 このアルドステロン抑制作用(アルドステロン
拮抗作用)の評価のために、尿中のNa/K−比
を考慮した。 糖質コルチコイド処理をし、副腎摘除したラツ
テにおけるアルドステロン(ナトリウム保留、カ
リウム排泄作用を有する)を含有する等張NaCl
−グルコース溶液の静脈注入による尿中Na/K
−比は、アルデステロン拮抗剤の経口投与又は静
脈内注入により逆転される。尿中のナトリウム及
びカリウム濃度を炎光光度測定で評価した。 結果は算術平均及びこの平均の標準誤差(S.E.
M)として表現される。試験薬剤に関する用量−
応答関係を用量の対数変換の後の回帰分析により
計算した。対数用量−応答は、直線性と平行から
の偏差に関して試験した(回帰分析)。2種の薬
剤の比較のために平行用量−応答曲線からの相対
作用を算出した。 本発明の化合物の投与は、ヒトで、20〜500
mg/日である。 次に実施例につき本発明を説明する。 例 1 トリメチルスルホニウムヨージド4.13gをジメ
チルスルホキシド75ml中、80%水素化ナトリウム
油性懸濁液512mgと共に、窒素下に2時間撹拌す
る。この殆んど澄明な溶液に、3−オキソ−4・
6・15−アンドロスタトリエン−〔17(β−1′)−
スピロ−5′〕−ペルヒドロフラン−2′−オン3.0g
を加え、室温で24時間撹拌する。次いで氷水中に
撹拌導入し、沈殿を取し、水で洗浄し、エーテ
ル中に入れる。乾燥及び蒸発濃縮の後に、残分を
シリカゲルのクロマトグラフイにかけ、引続き、
調製用薄層クロマトグラフイで更に精製する。6
β・7β−メチレン−3−オキソ−4・15−アン
ドロスタジエン−〔17(β−1′)−スピロ−5′〕−
ペルヒドロフラン−2′−オン520mgが得られる。
UV:ε266=18100 融点193〜194.5℃ 例 2 トリメチルスルホニウムヨージド1.4gをジメ
チルスルホキシド25ml中で80%水素化ナトリウム
−油性懸濁液170mgと共に窒素気下に1.5時間撹拌
する。この殆んど澄明な溶液に、ジメチルスルホ
キシド10ml中の15β・16β−メチレン−3−オキ
ソ−4・6−アンドロスタジエン−〔17(β−
1′)−スピロ−5′〕−ペルヒドロフラン−2′−オン
1.0gを加える。室温で24時間後に、氷水中に撹
拌導入し、生じる沈殿を取し、エーテル中に入
れ、水で洗浄しかつ乾燥させる。蒸発濃縮の後に
得られる残分を数回の調製用薄層クロマトグラフ
イにより精製する。6β・7β・15β・16β−ジ
メチレン−3−オキソ−4−アンドロステン−
〔17(β−1′)−スピロ−5′〕−ペルヒドロフラン
−2′−オン170mgが油状物として得られる。UV:
ε266=18400 融点201.3℃、αD=−182゜(CHCl3)。
化するかことよりなる。 式の化合物メチレン化は、公知方法で、例え
ば中性溶剤例えばジメチルスルホキシド、ジメチ
ルホルムアミド、ジオキサン又はジメチルスルホ
キシドとテトラヒドロフランとの混合物中で、ジ
メチルスルホキソニウムメチリドとの反応により
行ない、この際、保護ガス例えば窒素下に20〜40
℃で操作するのが有利である。 ジメチルスルホキソニウムメチリドの製造は、
有利に、トリメチルスルホキソニウムヨージドも
しくは−クロリドから、塩基例えば水素化ナトリ
ウム、水酸化ナトリウム、t−酪酸カリウム又は
ナトリウムメチレートを用いて行なう。 出発物質3−オキソ−4・6・15−アンドロス
タトリエン−〔17−(β−1′)−スピロ−5′〕−ペル
ヒドロフラン−2′−オンは次のようにして製造で
きる: 3βヒドロキシ−5・15−アンドロスタジオン
−17−オン20.0gの無水テトラヒドロフラン280
ml中で、新しく圧縮したリチウム4.34gを加え
る。次いで、氷冷下に、1−ブロム−3−ジメト
キシプロパン36mlを30分かかつて滴加する。氷浴
温度で1.5時間撹拌の後に、末反応のリチウムを
去し、液を氷水中に撹拌導入する。沈殿を
取し、水で洗浄し、塩化メチレン中に入る。乾燥
及び蒸発濃縮の後に、残分をシリカゲルでクロマ
トグラフイにかける。17α−(3′−メトキシプロ
ピル)−5・15−アンドロスタジエン−3β・17
β−ジオール19.9gが油状物として得られる。 17α−(3′−ジメトキシプロピル)−5・15−ア
ンドロスタジエン−3β・17β−ジオール19.9g
にアセトン500ml中、氷冷下に、p−トルオール
スルホン酸1.0gを加え、冷却下に15分間後撹拌
する。次いで、炭酸水素ナトリウム含有氷水中に
撹拌導入し、沈殿を過し、塩化メチレン中に入
れる。乾燥及び蒸発濃縮の後に、粗製3β−ヒド
ロキシ−5・15−アンドロスタジエン−〔17(β
−1′)−スピロ−5′〕−ペルヒドロフラン−2′ξ−
メチルエーテル19.2gが油状物として得られる。 3β−ヒドロキシ−5・15−アンドロスタジエ
ン−〔17(β−1′)−スピロ−5′〕−ペルヒドロフ
ラン−2′ξ−メチルエーテル19.2gに無水トルオ
ール394ml及びシクロヘキサノン39.4ml中で、無
水トリオール40ml中のアルミニウムイソプロピレ
ート3.94gを加え、徐々に蒸発しながら45分間加
熱する。次いで塩化メチレンで希釈し、稀硫酸及
び水で洗浄し、乾燥させ、蒸発濃縮する。残分を
シリカゲルクロマトグラフイにかける。3−オキ
ソ−4・15−アンドロスタジエン−〔17(β−
1′)−スピロ−5′〕−ペルヒドロフラン−2′ξ−メ
チルエーテル17.5gが油状物として得られる。 UV:ε239=16200 3−オキソ−4・15−アンドロスタジエン−
〔17(β−1′)−スピロ−5′〕−ペルヒドロフラン
−2′ξ−メチルエーテル17.5gにアセトン350ml
中、氷冷下にクロム硫酸(CrO3267g、水400ml
及び濃流酸230mlから水1までを充填して製
造)35mlを加え、氷浴冷却下に30分後撹拌する。
次いで氷水中に撹拌導入し、沈殿を過し、水で
洗浄し、塩化メチレン中に入れる。乾燥及び蒸発
濃縮後に、残分をシリカゲルのクロマトグラフイ
にかける。3−オキソ−4・15−アンドロスタジ
エン−〔17(β−1′)−スピロ−5′〕−ペルヒドロ
フラン−2′−オン11.8gが得られる。ジイソプロ
ピルエーテル/アセトンから再結晶させた試料
は、189.5〜191.5℃で融解する。 UV:ε240=17300 3−オキソ−4・15−アンドロスタジエン−
〔17(β−1′)−スピロ−5′〕−ペルヒドロフラン
−2′−オン10.0gに無水ジオキサン100ml中、オ
ルトギ酸トリエチルエステル10ml及びジオキサ
ン/濃流酸(無水ジオキサン13.5mlと濃硫酸0.48
mlから製造)10mlを加える。室温で30分間後撹拌
し、ピリジン2mlを加え、エーテルで増釈する。
エーテル相を水で洗浄し、乾燥させ、蒸発濃縮す
る。残分をピリジン含有メタノールと擦し、析出
した結晶を吸引取する。融点153.5〜159℃の3
−エトキシ−3・5・15−アンドロスタトリエン
−〔17(β−1′)−スピロ−5′〕−ペルヒドロフラ
ン−2′−オン8.9gが得られる。 UV:ε240=19800 3−エトキシ−3・5・15−アンドロスタトリ
エン−〔17(β−1′)−スピロ−5′〕−ペルヒドロ
フラン−2′−オン8.9gをアセトン201ml中に溶か
し、氷冷中で冷却し、ピリジン1.38ml、酢酸ナト
リウム6.36g及び水63.6mlを加える。次いでN−
ブロムスクシンイミド4.72gを加え、15分にわた
り、酢酸6.36mlを滴加する。氷冷下に45分間後撹
拌し、エーテルで稀釈し、水で中性になるまで洗
浄する。乾燥及び蒸発濃縮後に6β−ブロム−3
−オキソ−4・15−アンドロスタジエン−〔17
(β−1′)−スピロ−5′]−ペルヒドロフラン−2′
−
オン10.35gが油状物として得られる。UV:ε245
=12700 6β−ブロム−3−オキソ−4・15−アンドロ
スタジエン−〔17(β−1′)−スピロ−5′]−ペル
ヒドロフラン10.35gをジメチルホルムアミド
103.5ml中で、炭酸リチウム4.67g及び臭化リチ
ウム5.37gと共に100℃で18時間撹拌する。次い
で氷水中に撹拌導入し、沈殿を取し、水で洗浄
し、塩化メチレン中に入れる。乾燥及び蒸発濃縮
の後に残分をクロマトグラフイにかける。ジイソ
プロピルエーテル/アセトンからの再結晶の後
に、融点182.5〜184.5℃の3−オキソ−4・6・
15−アンドロスタトリエン−〔17(β−1′)−スピ
ロ−5′〕−ペルヒドロフラン−2′−オン6.5gが得
られる。UV:ε284=27100 出発物質15β・16β−メチレン−3−オキソ−
4・6−アンドロスタジエン−〔17(β−1′)−ス
ピロ−5′〕−ペルヒドロフラン−2′−オンは次の
ようにして製造できる: 3β−ヒドロキシ−15β・16β−メチレン−5
−アンドロステン−17−オン(例えば西ドイツ特
許第1593500号明細書に記載の方法で製造)15g
を、無水テトラヒドロフラン150ml中でリチウム
3.27g及び1−ブロム−3−ジメトキシプロパン
29mlと、氷浴温度で2時間かつ室温で4時間反応
させる。未反応のリチウムを去し、液を氷水
中に撹拌導入し、沈殿を取し、塩化メチレン中
に入れる。乾燥及び蒸発濃縮の後に残分をシリカ
ゲルのクロマトグラフイにかける。17α−(3′−
ジメトキシプロピル)−15β・16β−メチレン−
5−アンドロステン−3β・17β−ジオール17.4
gが得られる。 17α−(3′−ジメトキシプロピル)−15β・16β
−メチレン−5−アンドロステン−3β・17β−
ジオール17.0gを70%酢酸340ml中で室温で18時
間撹拌する。氷水中に撹拌導入し、生じる沈殿を
取し、塩化メチレン中に入れる。塩化メチレン
相を炭酸水素ナトリウム溶液及び水で洗浄し、乾
燥させ、蒸発濃縮する。3β−ヒドロキシ−15
β・16β−メチレン−5−アンドロステン−〔17
(β−1′)−スピロ−5′〕−ペルヒドロフラン−2′
−
オール13.8gが粗生成物として得られる。 3β−ヒドロキシ−15β・16β−メチレン−5
−アンドロステン−〔17(β−1′)−スピロ−5′〕
−ペルヒドロフラン−2′ξ−オール8.8gに無水
トルオール176ml及びシクロヘキサノン17.6ml中
で、無水トルオール50ml中のアルミニウムイソプ
ロピレート1.76gを加え、徐々に溜去しながら3
時間加熱する。次いでエーテルで稀釈し、2N硫
酸及び水で洗浄し、蒸発濃縮する。残分をシリカ
ゲルのクロマトグラフイにかける。15β・16β−
メチレン−3−オキソ−4−アンドロステン−
〔17(β−1′)−スピロ−5′〕−ペルヒドロフラン
−2′−オン4.3gが得られる。ジイソプロピルエ
ーテル/アセトンから再結晶させた試料は178.5
〜179.5℃で融解する。 UV:ε241=16500。 15β・16β−メチレン−3−オキソ−4−アン
ドロステン−〔17(β−1′)−スピロ−5′〕−ペル
ヒドロフラン−2′−オン4.2gをt−ブタノール
84ml中でクロラニル4.2gと共に還流下に加熱す
る。溶剤を真空中で溜去し、残分をシリカゲルの
クロマトグラフイにかける。更に精製するため
に、調整用薄層クロマトグラフイを使用する。15
β・16β−メチレン−3−オキソ−4・6−アン
ドロスタジエン−〔17(β−1′)−スピロ−5′〕−
ペルヒドロフラン−2′−オン1.1gが油状物とし
て得られる。UV:ε284=25700 反応終了後に、反応混合物を常法例えば、沈
殿、抽出、再結晶及び/又はクロマトグラフイに
より後処理する。 一般式の薬物学的に有効な本発明の化合物を
公知のガレヌス製剤の方法で、医薬にするため、
殊に経口適用のために使用することができる。 アルドステロン抑制作用(相対作用) 6β・7β−メチレン−3−オキソ−4−アン
ドロステン−〔17(β−1′)−スピロ−5′〕−ペル
ヒドロフラン−2′−オン 1 スピロノラクトン 1 例 2 5 このアルドステロン抑制作用(アルドステロン
拮抗作用)の評価のために、尿中のNa/K−比
を考慮した。 糖質コルチコイド処理をし、副腎摘除したラツ
テにおけるアルドステロン(ナトリウム保留、カ
リウム排泄作用を有する)を含有する等張NaCl
−グルコース溶液の静脈注入による尿中Na/K
−比は、アルデステロン拮抗剤の経口投与又は静
脈内注入により逆転される。尿中のナトリウム及
びカリウム濃度を炎光光度測定で評価した。 結果は算術平均及びこの平均の標準誤差(S.E.
M)として表現される。試験薬剤に関する用量−
応答関係を用量の対数変換の後の回帰分析により
計算した。対数用量−応答は、直線性と平行から
の偏差に関して試験した(回帰分析)。2種の薬
剤の比較のために平行用量−応答曲線からの相対
作用を算出した。 本発明の化合物の投与は、ヒトで、20〜500
mg/日である。 次に実施例につき本発明を説明する。 例 1 トリメチルスルホニウムヨージド4.13gをジメ
チルスルホキシド75ml中、80%水素化ナトリウム
油性懸濁液512mgと共に、窒素下に2時間撹拌す
る。この殆んど澄明な溶液に、3−オキソ−4・
6・15−アンドロスタトリエン−〔17(β−1′)−
スピロ−5′〕−ペルヒドロフラン−2′−オン3.0g
を加え、室温で24時間撹拌する。次いで氷水中に
撹拌導入し、沈殿を取し、水で洗浄し、エーテ
ル中に入れる。乾燥及び蒸発濃縮の後に、残分を
シリカゲルのクロマトグラフイにかけ、引続き、
調製用薄層クロマトグラフイで更に精製する。6
β・7β−メチレン−3−オキソ−4・15−アン
ドロスタジエン−〔17(β−1′)−スピロ−5′〕−
ペルヒドロフラン−2′−オン520mgが得られる。
UV:ε266=18100 融点193〜194.5℃ 例 2 トリメチルスルホニウムヨージド1.4gをジメ
チルスルホキシド25ml中で80%水素化ナトリウム
−油性懸濁液170mgと共に窒素気下に1.5時間撹拌
する。この殆んど澄明な溶液に、ジメチルスルホ
キシド10ml中の15β・16β−メチレン−3−オキ
ソ−4・6−アンドロスタジエン−〔17(β−
1′)−スピロ−5′〕−ペルヒドロフラン−2′−オン
1.0gを加える。室温で24時間後に、氷水中に撹
拌導入し、生じる沈殿を取し、エーテル中に入
れ、水で洗浄しかつ乾燥させる。蒸発濃縮の後に
得られる残分を数回の調製用薄層クロマトグラフ
イにより精製する。6β・7β・15β・16β−ジ
メチレン−3−オキソ−4−アンドロステン−
〔17(β−1′)−スピロ−5′〕−ペルヒドロフラン
−2′−オン170mgが油状物として得られる。UV:
ε266=18400 融点201.3℃、αD=−182゜(CHCl3)。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 一般式() [式中【式】は基:【式】を表わし、 【式】は基:【式】又は【式】を 表わす]の新規スピロラクトン。 2 6β・7β−メチレン−3−オキソ−4・15
−アンドロスタジエン−[17(β−1′)−スピロ−
5′]−ペルヒドロフラン−2′−オンである、特許
請求の範囲第1項記載の化合物。 3 6β・7β・15β・16β−ジメチレン−3−
オキソ−4−アンドロステン−[17(β−1′)−ス
ピロ−5′]−ペルヒドロフラン−2′−オンであ
る、特許請求の範囲第1項記載の化合物。 4 一般式(): [式中【式】は基:【式】を表わし、 【式】は基:【式】又は【式】を 表わす]のスピロラクトンを製造するために、一
般式(): [式中【式】は前記のものを表わす] のΔ6−不飽和スピロラクトンを室温で窒素気化
下にジメチルスルホキシド中のジメチルスルホキ
ソニウムメチリドと1〜3時間反応させることに
よりメチレン化することを特徴とするスピロラク
トンの製法。 5 一般式(): [式中【式】は基:【式】を表わし、 【式】は基:【式】又は【式】を 表わす]の化合物より成ることを特徴とする利尿
剤。
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Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS62132932U (ja) * | 1986-02-14 | 1987-08-21 | ||
JPS6453026U (ja) * | 1987-09-29 | 1989-03-31 |
Families Citing this family (71)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2922500A1 (de) * | 1979-05-31 | 1980-12-04 | Schering Ag | 6 beta .7 beta |
DE3051166C2 (en) * | 1980-06-11 | 1990-10-18 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4709 Bergkamen, De | Compsns. for contraception or treatment of gynaecological disorders |
DE3022337A1 (de) * | 1980-06-11 | 1982-01-07 | Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin | Praeparate zur kontrazeption und zur behandlung gynaekologischer stoerungen |
DE3111951A1 (de) * | 1981-03-23 | 1982-09-30 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | 7(alpha)-alkoxycarbonyl-15ss-methylen-4-androstene, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung als arzneimittel |
EP0075189B1 (en) * | 1981-09-21 | 1985-08-28 | Schering Aktiengesellschaft | 3-beta,7-beta,15-alpha-trihydroxy-5-androsten-17-one, its 3,15-dipivalate, and its preparation |
DE3213962A1 (de) * | 1982-04-13 | 1983-10-13 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | 1(alpha).2(alpha);6(beta).7(beta).15(beta).16(beta)-trimethylen-3-oxo-17(alpha)-pregn-4-en-21.17-carbolacton, dessen herstellung und verwendung als arzneimittel |
DE3227598A1 (de) * | 1982-07-22 | 1984-01-26 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | 7(alpha)-acylthio-15.16-methylen-3-oxo-17(alpha)-pregna-1.4-dien-21,17-carbolactone, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung als arzneimittel |
DE3234972A1 (de) * | 1982-09-17 | 1984-03-22 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | 7(alpha)-alkyl-17(alpha)-pregn-4-en-21.17-carbolactone und -21-carbonsaeuresalze sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
DE3240510A1 (de) * | 1982-10-29 | 1984-05-03 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue 7(alpha)-acylthio-1(alpha),2(alpha)-methylen-3-oxo-17(alpha)-pregn-4-en-21,17-carbolactone, deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
JPS59139400A (ja) * | 1983-01-31 | 1984-08-10 | Shionogi & Co Ltd | 抗アルドステロン活性ステロイド誘導体 |
DE3306554A1 (de) * | 1983-02-22 | 1984-08-23 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Verfahren zur herstellung von 3-((delta)(pfeil hoch)4(pfeil hoch)-3-ketosteroid-17(alpha)-yl)-propionsaeurelactonen |
US4559332A (en) * | 1983-04-13 | 1985-12-17 | Ciba Geigy Corporation | 20-Spiroxanes and analogues having an open ring E, processes for their manufacture, and pharmaceutical preparations thereof |
DE3481707D1 (de) * | 1983-08-17 | 1990-04-26 | Schering Ag | 7-alpha-substituierte 3-oxo-17alpha-pregn-4-en-21.17-carbolactone, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate. |
DE3347510A1 (de) * | 1983-12-27 | 1985-08-01 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Verfahren zur herstellung von 3-oxo-17(alpha)-pregna-4,6-dien-21,17-carbolactonen |
DE3402329A1 (de) * | 1984-01-20 | 1985-08-01 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | 6,6-ethylen-15,16-methylen-3-oxo-17(alpha)-pregn-4-en-21,17-carbolactone, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
US4670551A (en) * | 1984-06-21 | 1987-06-02 | Ciba-Geigy Corporation | Epoxy steroids |
JPS6248694A (ja) * | 1985-08-28 | 1987-03-03 | Shionogi & Co Ltd | 抗アルドステロン活性ステロイド誘導体 |
DE3544661A1 (de) * | 1985-12-13 | 1987-06-19 | Schering Ag | Verfahren zur herstellung von 7(alpha)-acetylthiosteroiden |
US4837211A (en) * | 1987-04-06 | 1989-06-06 | Carolina Medical Products, Inc. | Spironolactone composition |
DE3916112A1 (de) * | 1989-05-16 | 1990-11-22 | Schering Ag | Dihydrospirorenon als antiandrogen |
DE4344462C2 (de) | 1993-12-22 | 1996-02-01 | Schering Ag | Zusammensetzung für die Empfängnisverhütung |
DE69620756T2 (de) * | 1995-06-07 | 2002-11-14 | Searle & Co | Kombinationstherapie zur behandlung des kongestiven herzversagens mit spironolacton und angiotensin ii-antagonist |
DE19633685C1 (de) | 1996-08-12 | 1997-10-09 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von Drospirenon (6beta,7beta;15 beta,16beta-Dimethyl-en-3-oxo-17alpha-pregn-4-en-21,17-carbolacton, DRSP) sowie 7alpha-(3-Hydroxy-1-propyl)-6beta,7beta;15beta, 16beta-dimethylen-5beta-androstan-3beta,5,17beta-triol (ZK 92836) und 6beta,7beta;15beta,16beta-dimethylen-5beta-hydroxy-3-oxo-17alpha-androstan-21,17-carbolacton (90965) als Zwischenprodukte des Verfahrens |
DE19651000A1 (de) * | 1996-12-01 | 1998-06-04 | Schering Ag | Oxyiminopregnancarbolactone |
PL348198A1 (en) * | 1998-11-06 | 2002-05-06 | Searle & Co | Combination therapy of angiotensin converting enzyme inhibitor and aldosterone antagonist for reducing morbidity and mortality from cardiovascular disease |
US6787531B1 (en) | 1999-08-31 | 2004-09-07 | Schering Ag | Pharmaceutical composition for use as a contraceptive |
EP2305267A3 (en) | 1999-08-31 | 2011-08-17 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Pharmaceutical combination of ethinylestradiol and drospirenone for use as a contraceptive |
CN1223350C (zh) * | 1999-08-31 | 2005-10-19 | 先灵公司 | 用作避孕剂的炔雌醇和屈螺酮的药物联合形式 |
EP1214076B1 (en) | 1999-08-31 | 2003-11-19 | Schering Aktiengesellschaft | Pharmaceutical combination of ethinylestradiol and drospirenone for use as a contraceptive |
KR100747965B1 (ko) * | 2000-01-18 | 2007-08-08 | 바이엘 쉐링 파마 악티엔게젤샤프트 | 호르몬 보충 요법용 드로스피렌온 |
US20020132801A1 (en) * | 2001-01-11 | 2002-09-19 | Schering Aktiengesellschaft | Drospirenone for hormone replacement therapy |
US6716829B2 (en) | 2000-07-27 | 2004-04-06 | Pharmacia Corporation | Aldosterone antagonist and cyclooxygenase-2 inhibitor combination therapy to prevent or treat inflammation-related cardiovascular disorders |
CA2416152A1 (en) * | 2000-07-27 | 2002-02-07 | Pharmacia Corporation | Aldosterone blocker therapy to prevent or treat inflammation-related disorders |
EP1216712A1 (en) | 2000-12-20 | 2002-06-26 | Schering Aktiengesellschaft | Cyclodextrin-drospirenone inclusion complexes |
EP1216713A1 (en) * | 2000-12-20 | 2002-06-26 | Schering Aktiengesellschaft | Compositions of estrogen-cyclodextrin complexes |
JP2004521951A (ja) * | 2001-07-13 | 2004-07-22 | シエーリング アクチエンゲゼルシャフト | Hrtのためのドロスピレノン及びエストロゲンスルファメートの組み合わせ |
KR20040107481A (ko) * | 2002-03-18 | 2004-12-20 | 파마시아 코포레이션 | 알도스테론 수용체 길항물질 및 담즙산 격리제의 혼합물 |
KR20040091141A (ko) * | 2002-03-18 | 2004-10-27 | 파마시아 코포레이션 | 알도스테론 수용체 길항물질 및 니코틴산 또는 니코틴산유도체의 혼합물 |
ITMI20040367A1 (it) * | 2004-03-01 | 2004-06-01 | Ind Chimica Srl | Processo per la preparazione di drospirenone |
US20050220825A1 (en) * | 2004-03-10 | 2005-10-06 | Adrian Funke | Molecular dispersions of drospirenone |
HUP0402466A2 (en) * | 2004-11-30 | 2006-07-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Industrial process for preparing 17-hydroxy-6-betha, 7-betha, 15-betha, 16-betha-bis-methylene-3-oxo-17-alpha-pregn-4-ene-21-carboxylic acid gamma lacton and the main, intermediates of the process |
HUP0402465A2 (en) * | 2004-11-30 | 2006-07-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Industrial process for preparing 17-hydroxy-6-betha, 7-betha, 15-betha, 16-betha-bis-methylene-3-oxo-17-alpha-pregn-4-ene-21-carboxylic acid gamma lacton and the main intermediates of the process |
US8617597B2 (en) | 2006-07-06 | 2013-12-31 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Pharmaceutical composition containing a tetrahydrofolic acid |
US20090023914A1 (en) * | 2007-05-01 | 2009-01-22 | Alessandro Pontiroli | Process for preparing drospirenone and intermediate thereof |
FR2917975B1 (fr) | 2007-06-26 | 2009-10-16 | Ceva Sante Animale Sa | Compositions et traitement de l'insuffisance cardiaque chez les animaux mammiferes non humains |
US20090035374A1 (en) * | 2007-07-31 | 2009-02-05 | Katrin Mittmann | Method of making a single-stage pharmaceutical preparation for oral therapy to regulate blood pressure and kit containing same |
US20090035373A1 (en) * | 2007-07-31 | 2009-02-05 | Katrin Mittmann | Pharmaceutical composition for contraception and blood pressure regulation, kit for contraception containing same and method of production of same |
HUP0700826A3 (en) | 2007-12-20 | 2010-03-29 | Richter Gedeon Nyrt | Coated tablet containing drospirenone and process for producing the same |
WO2009111574A2 (en) * | 2008-03-05 | 2009-09-11 | Evestra, Inc. | BISMETHYLENE-17α CARBOLACTONES AND RELATED USES |
WO2010068500A2 (en) * | 2008-11-25 | 2010-06-17 | Evestra, Inc. | PROGESTATIONAL 3-(6,6-ETHYLENE-17b-HYDROXY-3-OXO-17a-PREGNA-4-ENE-17a -YL) PROPIONIC ACID g-LACTONES |
WO2010094624A1 (en) | 2009-02-18 | 2010-08-26 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Particles comprising drospirenone encapsulated in a polymer |
CA2752805A1 (en) | 2009-02-18 | 2010-08-26 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Formulation comprising drospirenone for subcutaneous or intramuscular administration |
US8334375B2 (en) * | 2009-04-10 | 2012-12-18 | Evestra, Inc. | Methods for the preparation of drospirenone |
ES2432063T3 (es) * | 2009-06-16 | 2013-11-29 | Crystal Pharma, S.A.U. | Procedimiento para la obtención de 17-espirolactonas en esteroides |
US8957052B2 (en) | 2010-05-10 | 2015-02-17 | Universite Paris Descartes | Methods and compositions for the treatment of fluid accumulation in and/or under the retina |
JP6180930B2 (ja) | 2010-06-16 | 2017-08-16 | アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル | 創傷治癒過程における再上皮化を刺激するための方法及び組成物 |
US10849857B2 (en) | 2010-07-28 | 2020-12-01 | Laboratorios Leon Farma Sa | Pharmaceutical compositions comprising active drugs, contraceptive kits comprising active drugs, and methods of administering the same |
AR081670A1 (es) | 2010-06-29 | 2012-10-10 | Leon Farma Sa Lab | Composicion farmaceutica que comprende drospirenona y kit anticonceptivo |
US11351122B1 (en) | 2010-07-28 | 2022-06-07 | Laboratorios Leon Farma Sa | Synthetic progestogens and pharmaceutical compositions comprising the same |
US9603860B2 (en) | 2010-07-28 | 2017-03-28 | Laboratorios Leon Farma Sa | Pharmaceutical compositions comprising active drugs, contraceptive kits comprising active drugs, and methods of administering the same |
CN102887934B (zh) * | 2012-09-20 | 2015-05-27 | 杭州福斯特药业有限公司 | 一种屈螺酮的制备方法 |
WO2016063269A1 (en) | 2014-10-20 | 2016-04-28 | Prendergast Patrick T | Use of antagonists to the nuclear steroid receptor alone or in combination as direct antiviral agents to inhibit alphavirus, togaviridae, arenaviridae, filoviridae, bunyaviridae, flaviviridae and rhabdoviridae |
EP3108889A1 (en) | 2015-06-23 | 2016-12-28 | Philippe Perrin | Drospirenone-based contraceptive for a female patient affected with excess weight |
EA036497B1 (ru) | 2015-06-23 | 2020-11-17 | Лабораториос Леон Фарма Са | Способ контрацепции у пациентки, страдающей ожирением |
WO2017055248A1 (en) | 2015-09-28 | 2017-04-06 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of heart failure |
JP6835836B2 (ja) | 2015-10-13 | 2021-02-24 | アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル | 脈絡膜血管新生の処置のための方法及び医薬組成物 |
US20190262363A1 (en) | 2016-07-26 | 2019-08-29 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Antagonist of mineralocorticoid receptor for the treatment of osteoarthritis |
EP4134082A1 (en) | 2021-08-12 | 2023-02-15 | Chemo Research, S.L. | Method for treating endometriosis and providing effective contraception |
WO2023031277A1 (en) | 2021-08-31 | 2023-03-09 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for the treatment of ocular rosacea |
WO2023152658A1 (en) | 2022-02-10 | 2023-08-17 | Lupin Limited | Slow release drospirenone tablet composition |
AR128632A1 (es) | 2022-03-01 | 2024-05-29 | Chemo Res S L | Anticonceptivo oral masticable de drospirenona |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3257390A (en) * | 1963-06-12 | 1966-06-21 | Merck & Co Inc | Ring a unsaturated 21-hydroxy-3-oxo-17alpha-pregnane-17-carboxylic acid lactone diuretic agents |
NL166267C (nl) * | 1968-03-22 | 1981-07-15 | Merck & Co Inc | Werkwijze ter bereiding van farmaceutische preparaten, de onder toepassing daarvan verkregen gevormde voort- brengselen, alsmede werkwijze ter bereiding van 6,7-methyleen-20-spirox-4-en-3-onderivaten met aldoste- ron remmende werking. |
DE2237143A1 (de) * | 1972-07-28 | 1974-02-14 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von beta(3-keto-7alpha-acetylthio-17beta-hydroxy4-androsten-17alpha-yl)-propionsaeuregamma-lacton und dessen 1-dehydro-derivat |
CH601352A5 (ja) * | 1973-09-26 | 1978-07-14 | Hoffmann La Roche |
-
1976
- 1976-11-16 DE DE2652761A patent/DE2652761C2/de not_active Expired
-
1977
- 1977-10-31 NL NL7711946A patent/NL7711946A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-11-03 SU SU772537651A patent/SU695560A3/ru active
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1982
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-
1985
- 1985-09-27 JP JP60212779A patent/JPS61218595A/ja active Granted
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS62132932U (ja) * | 1986-02-14 | 1987-08-21 | ||
JPS6453026U (ja) * | 1987-09-29 | 1989-03-31 |
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