DE2652761A1 - Neue spirolactone und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

Neue spirolactone und verfahren zu deren herstellung

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DE2652761A1 DE19762652761 DE2652761A DE2652761A1 DE 2652761 A1 DE2652761 A1 DE 2652761A1 DE 19762652761 DE19762652761 DE 19762652761 DE 2652761 A DE2652761 A DE 2652761A DE 2652761 A1 DE2652761 A1 DE 2652761A1
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Description

Die Erfindung betrifft neue Spirolactone der allgemeinen Formel I
(I), worin für die Gruppierung oder mit R in der Bedeutung eines niederen Alkyls mit bis zu 5 C-Atomen und für die Gruppierung oder stehen.
Niedere Alkylreste sind insbesondere der Methyl-, Äthyl- und n-Propylrest.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie sind u. a. Diuretika vom Typ der Aldosteron-Antagonisten, d. h., sie kehren die Wirkung von Desoxycorticosteron auf die Natrium- und Kaliumausscheidung um. Die erfindungsgemäßen Verbindungen erweisen sich im Testmodell von Hollmann (G. Hollmann et. al., Tubuläre Wirkungen und renale Elimination von Spirolactonen, Naunyn-Schmiedebergs Arch. Exp. Path. Pharmak. 247 (1964)419; P. Marx, Renale Wirkungen des d-Aldosterons und seines Antagonisten Spironolactons, Diss. Med. Fak. FU Berlin 1966) dem bekannten Spironolacton in ihrer Wirkung überraschenderweise überlegen.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von Spirolactonen der allgemeinen Formel I, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man großes Delta[hoch]6-ungesättigte Spirolactone der allgemeinen Formel II
(II), worin die oben angegebene Bedeutung hat, in an sich bekannter Weise methyleniert oder thiacyliert.
Die Methylenierung der Verbindungen gemäß Formel II erfolgt nach an sich bekannten Methoden, beispielsweise durch Umsetzung mit Dimethylsulfoxoniummethylid in einem aprotischen Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Dioxan oder einem Gemisch aus Dimethylsulfoxid und Tetrahydrofuran, wobei zweckmäßigerweise bei 20-40° C unter Schutzgas, wie Stickstoff, gearbeitet wird.
Die Darstellung des Dimethylsulfoxoniummethylids erfolgt zweckmäßigerweise aus Trimethylsulfoxoniumjodid bzw. -chlorid mit einer Base wie Natriumhydrid, Natriumhydroxid, Kaliumtertiär-butylat oder Natriummethylat.
Die Thiacylierung der Verbindungen gemäß Formel II erfolgt gleichfalls nach an sich bekannten Methoden. Besonders geeignet ist die Umsetzung mit der entsprechenden Thiosäure in Gegenwart eines protischen Lösungsmittels wie Methanol und Äthanol, auch im Gemisch mit Wasser, in der Wärme, insbesondere im Temperaturbereich oberhalb Raumtemperatur bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemisches.
Es ist aber auch möglich, die Thiacylierung ohne ein Lösungsmittel durchzuführen.
Das Ausgangsmaterial 3-Oxo-4.6.15-androstatrien-[17-(kleines Beta-1´)-spiro-5´]perhydrofuran-2´-on kann wie folgt hergestellt werden:
20,0 g 3kleines Beta-Hydroxy-5.15-androstadion-17-on werden in 280 ml absolutem Tetrahydrofuran mit 4,34 g frisch gespreßtem Lithium versetzt. Dann werden unter Eiskühlung 36 ml 1-Brom-3-dimethoxypropan innerhalb 30 Minuten zugetropft. Nach
1,5 Stunden Rühren bei Eisbadtemperatur wird vom nicht umgesetzten Lithium abfiltriert und das Filtrat in Eiswasser eingerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in Methylenchlorid aufgenommen.
Nach dem Trocknen und Eindampfen wird der Rückstand an Silicagel chromatographiert. Es werden 19,9 g 17kleines Alpha-(3´-Dimethoxypropyl)-5.15-androstadien-3kleines Beta.17kleines Beta-diol als Öl erhalten.
19,9 g 17kleines Alpha-(3´-Dimethoxypropyl)-5.15-androstadien-3kleines Beta.17kleines Beta-diol werden in 500 ml Aceton unter Eiskühlung mit 1,0 g p-Toluolsulfonsäure versetzt und 15 Minuten unter Kühlung nachgerührt. Es wird dann in natriumhydrogencarbonathaltiges Eiswasser eingerührt, der Niederschlag abfiltriert, gewaschen und in Methylenchlorid aufgenommen. Nach dem Trocknen und Eindampfen werden 19,2 g rohes 3kleines Beta-Hydroxy-5.15-androstadien-[17(kleines Beta-1´)-spiro-5´]perhydrofuran-2´kleines Xi-methyläther als Öl erhalten.
19,2 g 3kleines Beta-Hydroxy-5.15-androstadien-[17(kleines Beta-1´)-spiro-5´]-perhydrofuran-2´kleines Xi-methyläther werden in 394 ml absolutem
Toluol und 39,4 ml Cyclohexanon mit 3,94 g Aluminiumisopropylat in 40 ml absolutem Toluol versetzt und 45 Minuten unter langsamem Abdestillieren erhitzt. Es wird dann mit Methylenchlorid verdünnt, mit verdünnter Schwefelsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Silicagel chromatographiert. Es werden 17,5 g 3-Oxo-4.15-androstadien-[17(kleines Beta-1´)-spiro-5´]perhydrofuran-2´kleines Xi-methyläther als Öl erhalten.
UV:kleines Epsilon[tief]239= 16200.
17,5 g 3-Oxo-4.15-androstadien-[17(kleines Beta-1´)-spiro-5´]perhydrofuran-2´kleines Xi-methyläther werden in 350 ml Aceton unter Eiskühlung mit 35 ml Chromschwefelsäure (hergestellt aus 267 g CrO[tief]3, 400 ml Wasser und 230 ml konzentrierter Schwefelsäure, mit Wasser zu 1 Liter aufgefüllt) versetzt und 30 Minuten unter Eisbadkühlung nachgerührt. Dann wird in Eiswasser eingerührt, der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in Methylenchlorid aufgenommen. Nach dem Trocknen und Eindampfen wird der Rückstand an Silicagel chromatographiert. Es werden 11,8 g 3-Oxo-4.15-androstadien-[17(kleines Beta-1´)-spiro-5´]perhydrofuran-2´-on erhalten. Eine aus Diisopropyläther/Aceton umkristallisierte Probe schmilzt bei 189,5-191,5° C.
UV:kleines Epsilon[tief]240 = 17300.
10,0 g 3-Oxo-4.15-androstadien-[17(kleines Beta-1´)-spiro-5´]perhydrofuran-2´-on werden in 100 ml absolutem Dioxan mit 10 ml Orthoameisensäuretriäthylester und 10 ml Dioxan/konzentrierter Schwefelsäure (hergestellt aus 13,5 ml absolutem Dioxan und 0,48 ml konzentrierter Schwefelsäure) versetzt. Es wird 30 Minuten bei Raumtemperatur nachgerührt, mit 2 ml Pyridin versetzt und mit Äther verdünnt. Die Ätherphase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit pyridinhaltigem Methanol verrieben, die ausgeschiedenen Kristalle abgesaugt. Es werden 8,9 g 3-Äthoxy-3.5.15-androstatrien-[17(kleines Beta-1´)-spiro-5´]perhydrofuran-2´-on vom Schmelzpunkt 153,5-159° C erhalten.
UV:kleines Epsilon[tief]240 = 19800.
8,9 g 3-Äthoxy-3.5.15-androstatrien-[17(kleines Beta-1´)-spiro-5´]perhydrofuran-2´-on werden in 201 ml Aceton gelöst, im Eisbad abgekühlt, mit 1,38 ml Pyridin, 6,36 g Natriumacetat und 63,6 ml Wasser versetzt. Dann gibt man 4,72 g N-Bromsuccinimid zu und tropft über 15 Minuten 6,36 ml Essigsäure zu. Es wird 45 Minuten unter Eiskühlung nachgerührt, mit Äther verdünnt und mit Wasser neutral gewaschen. Nach dem Trocknen und Eindampfen werden 10,35 g 6kleines Beta-Brom-3-oxo-4.15-androstadien-[17(kleines Beta-1´)-spiro-5´]perhydrofuran-2´-on als Öl erhalten.
UV:kleines Epsilon[tief]245 = 12700.
10,35 g 6kleines Beta-Brom-3-oxo-4.15-androstadien-[17(kleines Beta-1´)-spiro-5´]perhydrofuran-2´-on werden in 103,5 ml Dimethylformamid mit 4,67 Lithiumcarbonat und 5,37 g Lithiumbromid 18 Stunden bei 100° C gerührt. Dann wird in Eiswasser eingerührt, der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in Methylenchlorid aufgenommen. Nach dem Trocknen und Eindampfen wird der Rückstand chromatographiert. Nach Umkristallisieren aus Diisopropyläther/Aceton werden 6,5 g 3-Oxo-4.6.15-androstatrien-[17(kleines Beta-1´)-spiro-5´]perhydrofuran-2´-on vom Schmelzpunkt 182,5-184,5° C erhalten.
UV:kleines Epsilon[tief]284 = 27100.
Das Ausgangsmaterial 15kleines Alpha.16kleines Alpha-Methylen-3-oxo-4.6-androstadien-[17(kleines Beta-1´)-spiro-5´]perhydrofuran-2´-on kann wie folgt hergestellt werden:
15 g 3kleines Beta-Hydroxy-15kleines Alpha.16kleines Alpha-methylen-5-androsten-17-on (hergestellt beispielsweise gemäß DT OS 2 109.555) werden in 150 ml absolutem Tetrahydrofuran unter Eiskühlung mit 3,6 g Lithium versetzt und dann innerhalb 30 Minuten 30 ml 1-Brom-3-dimethoxypropan zugetropft. Nach 2,5stündigem Rühren bei Eisbadtemperatur wird vom nicht-umgesetzten Lithium abgetrennt und das Filtrat in Eiswasser eingerührt. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in Methylenchlorid aufgenommen. Nach dem Trocknen und Eindampfen wird der Rückstand an Silicagel chromatographiert. Es werden 16,8 g 17 kleines Alpha-(3´-Dimethoxypropyl)-15kleines Alpha.16kleines Alpha-methylen-5-androsten-3kleines Beta.17kleines Beta-diol erhalten. Eine aus Diisopropyläther/Aceton umkristallisierte Probe schmilzt bei 153-159° C.
16,5 g 17kleines Alpha-(3´-Dimethoxypropyl)-15kleines Alpha.16kleines Alpha-methylen-5-androsten-3kleines Beta.17kleines Beta-diol werden in 410 ml 70 %iger Essigsäure 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wird in Eiswasser eingerührt, der ausgefallene Niederschlag abfiltriert, in Chloroform aufgenommen und mit Natriumhydrogencarbonatlösung und
Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen und Eindampfen wird der Rückstand an Silicagel chromatographiert. Es werden 11,5 g 3kleines Beta-Hydroxy-15kleines Alpha.16kleines Alpha-methylen-5-androsten-[17(kleines Beta-1´)-spiro-5´]perhydrofuran-2´kleines Xi-ol erhalten. Eine aus Diisopropyläther/Aceton umkristallisierte Probe schmilzt bei 194-202° C.
10,5 g 3kleines Beta-Hydroxy-15kleines Alpha.16kleines Alpha-methylen-5-androsten-[17(kleines Beta-1´)-spiro-5´]perhydrofuran-2´kleines Xi-ol werden in 210 ml absolutem Toluol mit 21 ml Cyclohexanon und 2,1 g Aluminiumisopropylat in 20 ml absolutem Toluol versetzt und 45 Minuten unter langsamen Abdestillieren erhitzt. Es wird dann mit Methylenchlorid verdünnt, mit 2n Schwefelsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es werden 11,5 g rohes 15kleines Alpha.16kleines Alpha-Methylen-3-oxo-4-androsten-[17(kleines Beta-1´)-spiro-5´]perhydrofuran-2´-ol als Öl erhalten. Eine über präparative Schichtchromatographie und Umkristallisation aus Diisopropyläther/Aceton aufgereinigte Probe schmilzt bei 259-268° C.
UV:kleines Epsilon[tief]241 = 16500.
10,5 g 15kleines Alpha.16kleines Alpha-Methylen-3-oxo-4-androsten-[17(kleines Beta-1´)-spiro-5´]perhydrofuran-2´kleines Xi-ol werden in 100 ml Aceton unter Eiskühlung mit 10 ml Chromschwefelsäure (hergestellt aus 267 g CrO[tief]3, 400 ml Wasser und 230 ml konzentrierter Schwefelsäure, dann mit Wasser zu 1 Liter aufgefüllt) versetzt und 1 Stunde nachgerührt. Es wird in Eiswasser eingerührt, mit Wasser gewaschen und in Methylenchlorid aufgenommen. Nach dem Trocknen und Eindampfen wird der Rückstand an Silicagel chromatographiert. Es werden 8,2 g 15kleines Alpha.16kleines Alpha-Methylen-3-oxo-4-androsten-[17(kleines Beta-1´)-spiro-5´]perhydrofuran-2´-on erhalten. Eine aus Diisopropyläther/Aceton umkristallisierte Probe schmilzt bei 180-181° C.
UV:kleines Epsilon[tief]240 = 16600.
7,2 g 15kleines Alpha.16kleines Alpha-Methylen-3-oxo-4-androsten-[17(kleines Beta-1´)-spiro-5´]perhydrofuran-2´-on werden in 72 ml absolutem Dioxan und 7,2 ml Orthoameisensäuretriäthylester mit einer Lösung von 7,2 ml absolutem Dioxan und 0,26 ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Es werden dann 2 ml Pyridin zugesetzt, mit Äther verdünnt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach dem Eindampfen werden 8,5 g rohes 3-Äthoxy-15kleines Alpha.16kleines Alpha-methylen-3.5-androstadien-[17(kleines Beta-1´)-spiro-5´]perhydrofuran-2´-on erhalten.
UV:kleines Epsilon[tief]241 = 15700.
8,5 g 3-Äthoxy-15kleines Alpha.16kleines Alpha-methylen-3.5-androstadien-[17(kleines Beta-1´)-spiro-5´]perhydrofuran-2´-on werden in 192 ml Aceton gelöst, im Eisbad abgekühlt, mit 1,32 ml Pyridin, 6,08 g Natriumacetat und 60,8 ml Wasser versetzt, dann 4,51 g N-Bromsuccinimid zugegeben und innerhalb 10 Minuten 6,08 ml Essigsäure zugetropft. Es wird 1 Stunde bei Eisbadtemperatur nachgerührt, mit Äther verdünnt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach dem Eindampfen werden 9,6 g rohes 6kleines Beta-Brom-3-oxo-4-androsten-[17(kleines Beta-1´)-spiro-5´]perhydrofuran-2´-on erhalten.
9,6 g 6kleines Beta-Brom-3-oxo-4-androsten-[17(kleines Beta-1´)-spiro-5´]perhydrofuran-2´-on werden in 96 ml Dimethylformamid mit 3,75 g Lithiumcarbonat und 4,4 g Lithiumbromid 18 Stunden bei 100° C gerührt. Es wird dann in Eiswasser eingerührt, der ausgefallene Niederschlag abfiltriert, in Methylenchlorid aufgenommen, mit 2n Schwefelsäure und Wasser gewaschen und getrocknet. Nach dem Eindampfen wird der Rückstand an Silicagel chromatographiert. Es werden 6,5 g 15kleines Alpha.16kleines Alpha-Methylen-3-oxo-4.6-androstadien-[17(kleines Beta-1´)-spiro-5´]perhydrofuran-2´-on erhalten. Eine aus Diisopropyläther umkristallisierte Probe schmilzt bei 180,5 - 182,5° C.
UV:kleines Epsilon[tief]283 = 26300.
Das Ausgangsmaterial 15kleines Beta.16kleines Beta-Methylen-3-oxo-4.6-androstadien-[17(kleines Beta-1´)-spiro-5´]perhydrofuran-2´-on kann wie folgt hergestellt werden:
15 g 3kleines Beta-Hydroxy-15kleines Beta.16kleines Beta-methylen-5-androsten-17-on (hergestellt z. B. gemäß DT PS 1 593 500) werden in 150 ml absolutem Tetrahydrofuran mit 3,27 g Lithium und 29 ml 1-Brom-3-dimethoxypropan 2 Stunden bei Eisbadtemperatur und 4 Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt. Es wird vom nicht-umgesetzten Lithium abfiltriert, das Filtrat in Eiswasser eingerührt, der Niederschlag abfiltriert und in Methylenchlorid aufgenommen. Nach dem Trocknen und Eindampfen wird der Rückstand an Silicagel chromatographiert. Es werden 17,4 g 17kleines Alpha-(3´-Dimethoxypropyl)-15kleines Beta.16kleines Beta-methylen-5-androsten-3kleines Beta.17kleines Beta-diol erhalten.
17,0 g 17kleines Alpha-(3´-Dimethoxypropyl)-15kleines Beta.16kleines Beta-methylen-5-androsten-3kleines Beta.17kleines Beta-diol werden in 340 ml 70 %iger Essigsäure 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wird in Eiswasser eingerührt, der ausgefallene Niederschlag abfiltriert und in Methylenchlorid aufgenommen. Die Methylenchloridphase wird mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es werden 13,8 g 3kleines Beta-Hydroxy-15kleines Beta.16kleines Beta-methylen-5-androsten-[17(kleines Beta-1´)-spiro-5´]perhydrofuran-2´-ol- als Rohprodukt erhalten.
8,8 g 3kleines Beta-Hydroxy-15kleines Beta.16kleines Beta-methylen-5-androsten-[17(kleines Beta-1´)-spiro-5´]perhydrofuran-2´kleines Xi-ol werden in 176 ml absolutem Toluol und 17,6 ml Cyclohexanon mit 1,76 g Aluminiumisopropylat in 50 ml absolutem Toluol versetzt und 3 Stunden unter langsamen Abdestillieren erhitzt. Es wird dann mit Äther verdünnt, mit 2n Schwefelsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Silicagel chromatographiert. Es werden 4,3 g 15kleines Beta.16kleines Beta-Methylen-3-oxo-4-androsten-[17(kleines Beta-1´)-spiro-5´]perhydrofuran-2´-on erhalten. Eine aus Diisopropyläther/Aceton umkristallisierte Probe schmilzt bei 178,5-179,5° C.
UV:kleines Epsilon[tief]241 = 16500.
4,2 g 15kleines Beta.16kleines Beta-Methylen-3-oxo-4-androsten-[17(kleines Beta-1´)-spiro-5´]perhydrofuran-2´-on werden in 84 ml tertiärem Butanol mit 4,2 g Chloranil 18 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand an Silicagel chromatographiert. Zur weiteren Aufreinigung wird die präparative Schichtchromatographie angewendet. Es werden 1,1 g 15kleines Beta.16kleines Beta-Methylen-3-oxo-4.6-androstadien-[17(kleines Beta-1´)-spiro-5´]perhydrofuran-2´-on als Öl erhalten.
UV:kleines Epsilon[tief]284 = 25700.
Nach beendeter Reaktion wird das Reaktionsgemisch in üblicher Weise wie Fällung, Extraktion, Umkristallisation und/oder Chromatographie aufgearbeitet.
Die pharmakologisch wirksamen, erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel IV können nach an sich bekannten Methoden der Galenik zu Arzneimitteln, insbesondere zur oralen Applikation, verwendet werden.
Die Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindung liegt beim Menschen bei 20 - 500 mg/Tag.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern.
Beispiel 1
1,5 g 3-Oxo-4.6.15-androstatrien-[17(kleines Beta-1´)-spiro-5´]perhydrofuran-2´-on werden in 22,5 ml Methanol mit 1,5 ml Thioessigsäure 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Es wird dann mit Äther verdünnt, mit Wasser, Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Silicagel chromatographiert. Es werden 1,05 g 7kleines Alpha-Acetylthio-3-oxo-4.15-androstadien-[17(kleines Beta-1´)-spiro-5´]perhydrofuran-2´-on vom Schmelzpunkt 317-319° C (Zersetzung) erhalten.
UV:kleines Epsilon[tief]238] = 19800.
Beispiel 2
1,0 g 3-Oxo-4.6.15-androstatrien-[17(kleines Beta-1´)-spiro-5´]perhydrofuran-2´-on werden in 15 ml Methanol mit 1 ml Thiopropionsäure 16 Stunden am Rückfluß erhitzt. Es wird wie im Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet und aufgereinigt. Es werden 670 mg 3-Oxo-7kleines Alpha-propionylthio-4.15-androstadien-[17(kleines Beta-1´)-spiro-5´]perhydrofuran-2´-on erhalten.
UV: kleines Epsilon[tief]238 = 18500.
Beispiel 3
4,13 g Trimethylsulfoxoniumjodid werden in 75 ml Dimethylsulfoxid mit 512 mg 80 %iger Natriumhydrid-Ölsuspension 2 Stunden unter Stickstoff gerührt. Zu der fast klaren Lösung werden 3,0 g 3-Oxo-4.6.15-androstatrien-[17(kleines Beta-1´)-spiro-5´]perhydrofuran-2´-on gegeben und 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird in Eiswasser eingerührt, der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in Äther aufgenommen. Nach dem Trocknen und Eindampfen wird der Rückstand an Silicagel chromatographiert und anschließend mit präparativer Schichtchromatographie weiter aufgereinigt. Es werden 520 mg 6kleines Beta.7kleines Beta-Methylen-3-oxo-4.15-androstadien-[17(kleines Beta-1´)-spiro-5´]perhydrofuran-2´-on erhalten.
UV: kleines Epsilon[tief]266 = 18100.
Beispiel 4
1,4 g 15kleines Alpha.16kleines Alpha-Methylen-3-oxo-4.6-androstadien-[17(kleines Beta-1´)-spiro-5´]perhydrofuran-2´-on werden in 22,5 ml Methanol mit 3 ml Thioessigsäure 17 Stunden am Rückfluß erhitzt. Es wird dann mit Äther verdünnt, mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird über präparative Schichtchromatographie aufge- reinigt und aus Diisopropyläther/Aceton umkristallisiert. Es werden 1,08 g 7kleines Alpha-Acetylthio-15kleines Alpha.16kleines Alpha-methylen-3-oxo-4-androsten-[17(kleines Beta-1´)-spiro-5´]perhydrofuran-2´-on vom Schmelzpunkt 214,5-217,5° C erhalten.
UV:kleines Epsilon[tief]238 = 19100.
Beispiel 5
500 mg 15kleines Alpha.16kleines Alpha-Methylen-3-oxo-4.6-androstadien-[17(kleines Beta-1´)-spiro-5´]perhydrofuran-2´-on werden in 5 ml Methanol mit 1 ml Thiopropionsäure 32 Stunden am Rückfluß erhitzt. Es wird wie im Beispiel 4 beschrieben aufgearbeitet und aufgereinigt. Es werden 220 mg 15kleines Alpha.16kleines Alpha-Methylen-3-oxo-7kleines Alpha-propionylthio-4-androsten-[17(kleines Beta-1´)-spiro-5´]perhydrofuran-2´-on erhalten.
UV:kleines Epsilon[tief]238 = 18700.
Beispiel 6
2,75 g Trimethylsulfoxoniumjodid werden in 57 ml Dimethylsulfoxid mit 341 mg 80 %iger Natriumhydrid-Ölsuspension 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zu der fast klaren Lösung werden unter Stickstoff 2,0 g 15kleines Alpha.16kleines Alpha-Methylen-3-oxo-4.6-androstadien-[17(kleines Beta-1´)-spiro-5´]perhydrofuran-2´-on gegeben und 24 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt.
Es wird dann in Eiswasser eingerührt, der ausgefallene Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in Methylenchlorid aufgenommen. Nach dem Trocknen und Eindampfen wird der Rückstand über mehrmalige präparative Schichtchromatographie aufgereinigt. Es werden 520 mg 6kleines Beta.7kleines Beta.15kleines Alpha.16kleines Alpha-Dimethylen-3-oxo-4-androsten-[17(kleines Beta-1´)-spiro-5´]perhydrofuran-2´-on erhalten.
UV:kleines Epsilon[tief]266 = 18000.
Beispiel 7
1,0 g 15kleines Beta.16kleines Beta-Methylen-3-oxo-4.6-androstadien-[17(kleines Beta-1´)-spiro-5´]perhydrofuran-2´-on werden in 15 ml Methanol mit 1 ml Thioessigsäure 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Es wird dann in Äther aufgenommen, mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Silicagel chromatographiert. Es werden aus Diisopropyläther/Aceton umkristallisiert 590 mg 7kleines Alpha-Acetylthio-15kleines Beta.16kleines Beta-methylen-3-oxo-4-androsten-[17(kleines Beta-1´)-spiro-5´]perhydrofuran-2´-on vom Schmelzpunkt 242-247° C (Zersetzung) erhalten.
UV:kleines Epsilon[tief]238 = 19300.
Beispiel 8
750 mg 15kleines Beta.16kleines Beta-Methylen-3-oxo-4.6-androstadien-[17(kleines Beta-1´)-spiro-5´]perhydrofuran-2´-on werden in 7,5 ml Methanol mit 0,75 ml Thiopropionsäure 18 Stunden am Rückfluß erhitzt. Es wird wie im Beispiel 4 beschrieben aufgearbeitet und der Rückstand über präparative Schichtchromatographie aufgereinigt. Es werden 320 mg 15kleines Beta.16kleines Beta-Methylen-3-oxo-7kleines Alpha-propionylthio-4-androsten-[17(kleines Beta-1´)-spiro-5´]perhydrofuran-2´-on als Öl erhalten.
UV:kleines Epsilon[tief]238 = 18700.
Beispiel 9
1,4 g Trimethylsulfoxoniumjodid werden in 25 ml Dimethylsulfoxid mit 170 mg 80 %iger Natriumhydrid-Ölsuspension 1,5 Stunden unter Stickstoff gerührt. In die fast klare Lösung werden 1,0 g 15kleines Beta.16kleinesBeta-Methylen-3-oxo-4.6-androstadien-[17(kleines Beta-1´)-spiro-5´]perhydrofuran-2´-on, gelöst in 10 ml Dimethylsulfoxid, gegeben. Nach 24 stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird in Eiswasser eingerührt, der ausgefallene Niederschlag abfiltriert, in Äther aufgenommen, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der nach dem Eindampfen erhaltene
Rückstand wird durch mehrmalige präparative Schichtchromatographie aufgereinigt. Es werden 170 mg 6kleines Beta.7kleines Beta-15kleines Beta.16kleines Beta-Dimethylen-3-oxo-4-androsten-[17(kleines Beta-1´)-spiro-5´]perhydrofuran-2´-on als Öl erhalten.
UV:kleines Epsilon[tief]266 = 18400.

Claims (12)

1. Verfahren zur Herstellung von Spirolactonen der allgemeinen Formel I
(I), worin für die Gruppierung oder mit R in der Bedeutung eines niederen Alkyls mit bis zu 5 C-Atomen und für die Gruppierung oder stehen,
dadurch gekennzeichnet, daß man großes Delta[hoch]6-ungesättigte Spirolactone der allgemeinen Formel II
(II), worin die oben angegebene Bedeutung hat, in an sich bekannter Weise methyleniert oder thiacyliert.
2. Spirolactone der allgemeinen Formel I
(I), worin für die Gruppierung oder
mit R in der Bedeutung eines niederen Alkyls mit bis zu 5 C-Atomen und für die Gruppierung oder stehen.
3. 7kleines Alpha-Acetylthio-3-oxo-4.15-androstadien-[17(kleines Beta-1´)-spiro-5´]perhydrofuran-2´-on
4. 3-Oxo-7kleines Alpha-propionylthio-4.15-androstadien-[17(kleines Beta-1´)-spiro-5´]perhydrofuran-2´-on
5. 6kleines Beta.7kleines Beta-Methylen-3-oxo-4.15-androstadien-[17(kleines Beta-1´)-spiro-5´]perhydrofuran-2´-on
6. 15kleines Alpha.16kleines Alpha-Methylen-3-oxo-7kleines Alpha-propionylthio-4-androsten-[17(kleines Beta-1´)-spiro-5´]perhydrofuran-2´-on
7. 6kleines Beta.7kleines Beta.15kleines Alpha-Dimethylen-3-oxo-4-androsten-[17(kleines Beta-1´)-spiro-5´]perhydrofuran-2´on
8. 7kleines Alpha-Acetylthio-15kleines Alpha.16kleines Alpha-methylen-3-oxo-4-androsten-[17(kleines Beta-1´)-spiro-5´]perhydrofuran-2´-on
9. 7kleines Alpha-Acetylthio-15kleines Beta.16kleines Beta-methylen-3-oxo-4-androsten-[17(kleines Beta-1´)-spiro-5´]perhydrofuran-2´-on
10. 15kleines Beta.16kleines Beta-Methylen-3-oxo-7kleines Alpha-propionylthio-4-androsten-[17(kleines Beta-1´)-spiro-5´]perhydrofuran-2´-on
11. 6kleines Beta.7kleines Beta.15kleines Beta.16kleines Beta-Dimethylen-3-oxo-4-androsten-[17(kleines Beta-1´)-spiro-5´]perhydrofuran-2´-on
12. Arzneimittel auf Basis der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 2-11.
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