DE2235646A1 - Androstan und verfahren zu seiner herstellung - Google Patents
Androstan und verfahren zu seiner herstellungInfo
- Publication number
- DE2235646A1 DE2235646A1 DE2235646A DE2235646A DE2235646A1 DE 2235646 A1 DE2235646 A1 DE 2235646A1 DE 2235646 A DE2235646 A DE 2235646A DE 2235646 A DE2235646 A DE 2235646A DE 2235646 A1 DE2235646 A1 DE 2235646A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- compound
- potassium
- added
- sodium
- mixture
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 3
- QZLYKIGBANMMBK-UGCZWRCOSA-N 5α-Androstane Chemical compound C([C@@H]1CC2)CCC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CCC[C@@]2(C)CC1 QZLYKIGBANMMBK-UGCZWRCOSA-N 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 14
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical group C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000003337 fertilizer Substances 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 3
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- BCEIUDAMUFAQMG-UHFFFAOYSA-M CC(C)(C)O[Cr](O)(=O)=O Chemical compound CC(C)(C)O[Cr](O)(=O)=O BCEIUDAMUFAQMG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N Diethylenetriamine Chemical compound NCCNCCN RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N Aldosterone Chemical compound C([C@@]1([C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N Aldosterone Natural products C1CC2C3CCC(C(=O)CO)C3(C=O)CC(O)C2C2(C)C1=CC(=O)CC2 PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPBRXLFKNZADFB-UHFFFAOYSA-M CC(C)(C)O[Cr](O)=O Chemical compound CC(C)(C)O[Cr](O)=O RPBRXLFKNZADFB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000007487 Calathea allouia Nutrition 0.000 description 1
- 244000278792 Calathea allouia Species 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000029422 Hypernatremia Diseases 0.000 description 1
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 description 1
- 239000002170 aldosterone antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- ZCDOYSPFYFSLEW-UHFFFAOYSA-N chromate(2-) Chemical compound [O-][Cr]([O-])(=O)=O ZCDOYSPFYFSLEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 238000005253 cladding Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 1
- CCAFPWNGIUBUSD-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfoxide Chemical compound CCS(=O)CC CCAFPWNGIUBUSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- -1 methylene- Chemical class 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000009928 nephrosis Diseases 0.000 description 1
- 231100001027 nephrosis Toxicity 0.000 description 1
- 239000004533 oil dispersion Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-O sulfonium Chemical compound [SH3+] RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
- C07J53/002—Carbocyclic rings fused
- C07J53/004—3 membered carbocyclic rings
- C07J53/007—3 membered carbocyclic rings in position 6-7
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
DFM-NG. WALTER ABITZ DR. DIETER F. M O R F
DR. HANS-A. BRAUNS
Patentanv/όΙίι»
Mönchen,
JULI ;0Γ
Postanschrift /Postal Address
8 München 86, Postfach 860109
. Piehzenauersfraße! 23 .;
.Tfelefon 483225 und 486415
Te'legromme: Chemifidut Mönchen
MERCK & GO., INC. ;
Rabwiäy, ■ New Jersey, V.St. A1.
Rabwiäy, ■ New Jersey, V.St. A1.
Androstan und Verfahren zu seiner Herstellung
Die Erfindung betrifft neue Verbindungen der Formal
In der M ein Alkalimetall, vorzugsweise Natrium oder Kalium
1st, lind die gestrichelte Linie in der Sfce.llvng 1 des A-Ringes
anzeigt,- daß hler ggfs., eine Doppelbindung anwesend ist.
Diese Verbindungen können PiweckniKÖlg als Kaiiutn« oder
end rost:^«@n~ (odar -androsca-l,'4-dl en--). -17a-yi) ^propion-
beseich:iet werden. - ; , -\ .
ye neuen Verbindungen sind wirksame ÄldosterOn-Inhiblto
Λ -^
85/133 5
ORIGINAL.
ren. Sie blockieren die salz-rückhaltenden Wirkungen von
Aldosteron und anderen salz-rüakhaltenden Steroiden und
können daher zur Erleichterung von Erkrankungen, wie kongestivem Herzversagen (conjestive heart failure),
Nephrose und Nierenzirrhose, bei denen die Aldostaron»« Sekretion erhöht wird, verwendet werden.
Die Herstellung der Verbindungen gemäß der Erfindung kann nach dem folgenden Reaktionsschema erfolgen:
209885/1335
i'
h7
Y"
.-CH0CH0COO*^
^ 2
CCO M
209885/1335
,, 22356«
Das Ausgangsmaterial für beide Verbindungen ist 6,73-Methylen-20~spirox-3~on«4-en,
Verbindung A. Diese Verbindung wird unter Verwendung von t-Butylchromat zu dem 6,7ß~Methylen~j5,21-.
dion-20«8pirox-4«en, Verbindung B, oxydiert. Dieses Verfahren
ist in Tetrahedron Letters No. 58, Seiten 5057 bis
5059, I97O, beschrieben.
Anschließend an die Oxydation wird der Lactonririg Öurch
hydrolyse in einem ein Alkalihydroxyd enthaltenden alkoholischen
Medium geöffnet, wobei das Gemisch 2 bis 10 Stunden bei RUckflußtemperatur gehalten wird. Der Alkohol
ist vorzugsweise ein niedrig-molekulares Alkenol mit 1
bis 5 Kohlenstoffatomen und insbesondere Äthanol oder Methanol. Wenn als Quelle für das Alkalimetall Natriumhydroxyd
oder Kaliumhydroxyd verwendet wird, so wird das
gewünschte Natrium« oder Kaliumsalz direkt als das Endprodukt,
die Verbindung H-en,Ia, isoliert.
Der andere auf dem Reaktionsschema gekennzeichnete Weg
führt zu der 1,4-dien-Verbindung Ib. Diese» Verfahren ist
im wesentlichen das gleiche, abgesehen von einer weiteren Stufe j nSmllch der Einführung der Doppelbindung in der
!-^Stellung. Diese Umsetzung erfolgt unter Verwendung von
2,3"Diohlor»-5,6-dIcyanobenzochinon in einem inerten Lö~
suTtgsmittel bei Rückflußtemperatur, wobei das 6,7ß-Methylen«
^-on-^Q-spirox-l^-dien, Verbindung D, erhalten wird, Diese
Verbindung D wird dann unter Verwendung von t-Butylchromat
in dar Stellung 21 oxydiert, und der Ring wird geöffnet wie
oben beschrieben. Die Verbindung SIb,
<5as 1,4-dien, wird entweder als das Kalium« oder als d»s Netrlumsalz, je nach
dem für die Ringöffnung verwendeten Alkßlihydroxyd, gewonnen.
s Sülzform «ier wie oben beschrieben hergestellten Steroide
1st besonders wertvoll für die Thei^apie von Erkrankungen,
209885/1335
: -V-. -:.: ■■'■.:- : 2235648
500 ■■",;..
die nit einer Salzrückhaltung verbunden sind, da sie löslieh
ist, vind leicht in einem sterilen Träger durch intravenöse
oder subkutane Injektion"; verabreicht..werden kann« Die Verbindungen können auch in einem pharmazeutisch annehmbaren
Träger gelöst und oral verabreicht werden. ' -
Die hier beschriebenen Salze sind aber nicht nur leicht ver'-.
abreichbar, sondern Versuche haben gezeigt, daß sie rasch
absorbiert werden und im ßtandardrattehyerauch innerhalb,
1. Stunde nach oraler Verabreichung einen beträchtlichen
Aldosteronantagonismus zeigen. Außerdem bleiben die Ver~
"bindungen bis zu 12 Stunden nach der Verabreichung beträohtlich
aktiv, . . '.
Die Dosierung der hler beschriebenen Verbindungen kann beim
Menschen swischen 100 und 600 mg täglich liegen. Die Verabreichung erfolgt vorzugsweise intravenös, kann gewünscht
tenfalls aber auch Jntranjüskulär erfolgen. -
Das Ausgangsmaterial für die Synthese ist, wie erwähnt,
6,73 -Methylen-20-.spIrox-3-on-4«en>
Dieses Ausgangsmaterial
ist in der Literatur, beispielsweise der BE»-PS 730 16>>
beeohriebenc Dieses Material wird duftih Uoissetzen von DiffiethyloxosulfoniunuTiethylid
mit äÖ-Spiroxa-^^S^dien-^-öH
,hergestellt. DißSölimsetzung wird ÄweckmHBig ir. der Weise
durchgeführt, daß man eine Kineralöldispecsion von Natrlum;-hydrid
und Trlrnethylsulfoxonlum.Jodid mit Diinethylsulfoxyd
vermischt, wobei in &.%tü das l
gebildet wird. "Dann wird dem - -Gemlieeh das dien-3-on.
in etwa äquimolarei? .Meng« zugeßetsti und die
set xung ,wird bei, Hauffif/eraip'eratur 5 biß 15 Stunden fortschreiton
gelasseho - . - ' .: · ■
Dia folgenden Beispiele wefanächaulinhen die Erfindung y
BAD ORIGINAL
Herstellung der Ausgangsverblfidung
Einem vollständig trockenen Gemisch von 1,8 g einer 56
Dispersion von Natriumhydrid lsi Mineralöl und 9*81 g Trlmethylsulfoxonlumjodid,
dar, unter einer StlekstoffEtmosphäre gehal~
ten und auf aine Temperatur von etwa 1(FC gekühlt 3st, werden
langsam 50 ml trookenes Dimethylsulfoxyd mit solcher Geschwindigkeit,
däS kein zu .starkes Schäumen erfolgt, zugesetzt,
Bas erhaltene Gemisch wird etwa 2 1/2 Stunden oder bis
da« gesamte Natriumhydrid umgesetzt 1st bei einer Temperatur
von etwa 2ΌΈ gerührt. Dem so gebildeten Dimethyio.ry-sulfonium~
rcethylid-Reaktionsgemisch» das irr, wesentlichen wasserfrei ist und
unter einer Stiekstoffatmosphäre gehalten wird, wird rasch
unter Rühren hei Zimmertemperatur eine Lösung von ),0 g
20-Spiroxa-4,6~dlen-jJ~on in 5 ml Dime thy lsulfoxyd züge«
setzt. Di* Umsatzvng wird über Nacht bei Zimmertemperatur
fortschreiten gelassen, und das ReaktIonsgemisch wird dann
zu etwa 100 ml eines Gemisches von Eis und Wasser zugesetzt, Pas so gebildete wäßrige Gemisch wird zweimal mit je 100 nil
Äther extrahiert, und die vereinigten Extrakte werden drei« am?, mit Je 25 ml Wasser gevasohen. Dann wird der Extrakt
über wasserfreiem Natriumsulfat getx*ocknet xtnd im Vakuum
sur Trockne eingedampft. Der erhaltene gelbe Schaum, etwa .
5»9 g , wird in Petroläthar tsrispsmdiert,, und &1& Auflösung
wlcd durch Zugab« von «enrol bewirkt- Biss erhaltene Lösung
wird auf einer AlurainliitfCAydsHule (Verhältnis 30 Oe1^1.-mail.^.
Aluffliniumoxyd zu X Oew.-Teil rohes Beüktionfiprodukt) β naß
gigpackt Bit Fetroläther (wet-packed with pefcffoleun ether? ,
ohrotnatographierta Die SHuIe wird alt clnam öemlsch ^on
ÄthersPetroläther 10:90 eluiert* bis »ln«ral31 elulert izz„
Bann wird tier Mengenanfceil an Kther Im dem Elulorungs-.
mlttel um ,jeweils ICjS erhöht, Me da» frerhälcnls Kth«rs
Pet^slfither 6O:4O betrügt. Durch Eindampfen de« i-ait
<lcir V«rhXltnl3 6θ:4θ erhaltenen Eluat;? nii-i 6cKt7>x>Jfethyle:V.-2O·
V in tier Ροχίτ ei.ney ttlr, i;rha).ten, !')sin wer«
20S885/1335
BAD ORIGINAL
den zimefcmende Konzentrat ίοΐϊβη an Xther bis p
verwendet» um die Säule zu öluie'ren. Bite Eindänipfüsig /des·
fait IGO^ Xthei* eY&alfcenen Eluats ergibt pfak^lseii reines
terial. ,fede I^äktlön äes C^
Material beimpft»Die Fraktionen, die teilweise^ od'er
kristÄllisiereri,' Werdeni"".vereiMgfci wobei 9@ö mg;
n^ßO--spirox^«eii«5*on erhalten werdeni*
üiikr ist all is leren e^inmal ausJit hex", zwsisiml aus Hcsxä urriä
dann aus fööthanol erhält mstn analytisch reinss ö
n^-onv F Ϊ53 biß
Haeii dem oben beschriebenen Verfahren, jedoch unter Verwen
dung von 2O~Spiroxa-4,6-=dien-5>i2iwdlün als AüsgärigSöterGid
(anstjelle von -SO^pixoxä^^v-ö-^ienÄ^oraJ-V-z^iSaniffiert^m-lt-· einer
etwa äquimolarert Menge an Din-.ethyl-QxoT-sulfoaiiJRiHii^
erhält man: 6a>7ß^Methyleri»'20~ßplrox*-^«^n-^r2i-.oion und
1 g 6,7ß-^fetl^len-2Ö-«plröx^««n«5»0R wird :ζά, 1.. g:,E^
Siö^dicysnpbenzbchinon irriö ml Ββηεοί zugesetzt* Das ^
wird- T Stunden unter ■Stieket.o^\ara/-RÜ0kfluS:";:^fcoeIife-i-.-.De3!·:- Nie
. derschlag wird abf lltrl«rt ima -Vfirwcrfeii, Das Filtrat
durch eine mit JOOii/-basischem* .Alianljri-iiffiaoj^di^fiilite
' fcographische Säule geführt, Das Produkt wird eifc i0 bis 2C
Äther in BenzQleltiiert;. Mäh eriiKlt 450 mg /:.6
n»5«on, F 122: :'
6,/7B^Methy3en-20^splrox~l ;4«-^31enr3>
2l
bei
BAD0RlCa!NÄt
zu 18,7 ml t-Butanol zugesetzt. Die Lösung wird in 50 ml
Tetrachlorkohlenstoff gegossen. Es trennen eich zwei Schichten voneinander. Die organische Schicht wird getrocknet und
auf etwa 40 ml eingeengt, wobei eine Lösung von t«Butyl«
chromat erhalten wird.
2 g oiTS-Methylen^O-spirox-^-en-^-on werden in 30 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst. Dieser Lösung werden 55 ml <öer
t-Butylchromitlösung, 8 ml Essigsäure und 4 ml Essigsäureanhydrid
zugesetzt. Das Gemisch wird 5 Stunden am Rückfluß gekocht.
Dann wird das Reaktionsprodukt aufgearbeitet, indem man ihm
eine gesättigte Lösung von Oxalsäure zizsetzt, bis die rötliche
Farbe abnimmt. Das Gemisch wird dann mit Tetrachlorkohlen« stoff extrahiert. Die organische Schicht wird gründlich mit
Wasser gewaschen und getrocknet, und das Lösungsmittel wird abgedampfte Nach Reinigung erhält man 600«ig rohes Produkt.
Zur Analyse wird eine Probe aus Methanol/Wasser umkristallisiert.
Das Produkt wird identifiziert als 6,7ß~Methyl.en~20·«
spirox~4-en~3,21-dion, F 173 bis 176t.
In der gleichen Weise werden aus ^50 mg des wie in Beispiel 1
beschrieben hergestellten Ausgangsinaterials, 6,7ß"Methylen-20~spirox«l,4~dien«3~on,
150 mg 6i7ß«-Meth,ylen-20-splrox~.
'l,4~dien«3>2i.-dion, ρ 204 bis 206%', hergestellt.
-.propionsäure
(
17cx -yl) »propionsäure
17cx -yl) »propionsäure
Zu 177 n\g 6,7£~Methylen-.20-'Spirox~i+-en-.3J.2.t'-dlon, in k ml
Äthanol gelöst, werden 4,S>
ml einer p,lm Lösung von Natriumhydroxyd
zugesetzt. Das Gemisch wird zum Rückfluß erhitzt und 4 Stunden am Rückfluß gekocht. Das Äthanol wird im
- 8 .-209885/1335
Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird mit weiterem Wasser:
■verdünnt. .Dieses Gemisch wird mit Chloroform und dann mit
Äther extrahiert. Die das Natriumsalz enthaltende wäßrige
Lösung wird gefriergetrocknet. Das Produkt, Natrium-3-0"
■ säure j P 24-1 bis 2440C (Zers.), wird in quantitativer Aus«
beute erhalten,
Dan Kaliumsalz wird in gleicher Weisa unter Verwendung von
KaliaTihydroxyd hergestellt und wird in quantitativer Ausbeute
erhalten, ".. -
In analoger Weise werfen Natrlum~3--(^«cxo~17Ö-hydrcxy~6,7Ö-·
methylen-androst»-1,4-dien-l?«-^!) -propionsäure und Kaiiuni«-
propionsäure in quantitativen Ausbeuten hergestellt«,
20 9 88 5 / 1335
Claims (1)
- V\ 500Λ*A .n .?... P r. Verbindung der Formelin der M Natrttun orter Kalium ist uad die gestrichelte Linie in der Stellung i anzeigt, da3 ggfs. eine Doppelbindung anwesend ist.2,. Verfahren zur Herstellung, der Verbindung derin der M Natrium oder Kalium ist und die gestrichelte Linie in der Stellung 1 anzeigt, daß ggfs, elmi Doppelbindung anwesend 1st, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung Auv Fo/mel209885/1335mit- einem niedrig-molekularen Alkanol .und : Bst oder Kaliumhydroxyd umsetzt, bis die gewünschte düng erzeugt ist. · ; -:- : / ;.• ίί.209885/1336
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US16493171A | 1971-07-21 | 1971-07-21 | |
US16493171 | 1971-07-21 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2235646A1 true DE2235646A1 (de) | 1973-02-01 |
DE2235646B2 DE2235646B2 (de) | 1976-12-30 |
DE2235646C3 DE2235646C3 (de) | 1977-08-11 |
Family
ID=
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2711516A1 (de) * | 1976-03-16 | 1977-09-22 | Roussel Uclaf | Neue 17-spirosultin-derivate, die entsprechenden gamma-hydroxysaeuren, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen |
DE2714891A1 (de) * | 1976-04-06 | 1977-10-20 | Ciba Geigy Ag | Ein neues verfahren zur herstellung von 6 beta, 7-methylen-3-oxo-4-en-steroiden |
DE2652761A1 (de) * | 1976-11-16 | 1978-05-18 | Schering Ag | Neue spirolactone und verfahren zu deren herstellung |
DE2722706A1 (de) * | 1977-05-16 | 1978-12-07 | Schering Ag | 15.16-methylen-androsta-4.15-dien- 3-one und verfahren zu ihrer herstellung |
EP0019690A1 (de) * | 1979-05-31 | 1980-12-10 | Schering Aktiengesellschaft | 6 beta.7 beta; 15.16-Dimethylen-1.4-androstadien-3-one, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2711516A1 (de) * | 1976-03-16 | 1977-09-22 | Roussel Uclaf | Neue 17-spirosultin-derivate, die entsprechenden gamma-hydroxysaeuren, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen |
DE2714891A1 (de) * | 1976-04-06 | 1977-10-20 | Ciba Geigy Ag | Ein neues verfahren zur herstellung von 6 beta, 7-methylen-3-oxo-4-en-steroiden |
DE2652761A1 (de) * | 1976-11-16 | 1978-05-18 | Schering Ag | Neue spirolactone und verfahren zu deren herstellung |
DE2722706A1 (de) * | 1977-05-16 | 1978-12-07 | Schering Ag | 15.16-methylen-androsta-4.15-dien- 3-one und verfahren zu ihrer herstellung |
EP0019690A1 (de) * | 1979-05-31 | 1980-12-10 | Schering Aktiengesellschaft | 6 beta.7 beta; 15.16-Dimethylen-1.4-androstadien-3-one, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DK132895B (da) | 1976-02-23 |
DE2235646B2 (de) | 1976-12-30 |
NL7209318A (de) | 1973-01-23 |
CH590299A5 (de) | 1977-07-29 |
FR2146466B1 (de) | 1975-10-17 |
JPS535300B1 (de) | 1978-02-25 |
KE2762A (en) | 1977-09-09 |
HK45177A (en) | 1977-09-09 |
DK132895C (da) | 1976-07-26 |
GB1361362A (en) | 1974-07-24 |
FR2146466A1 (de) | 1973-03-02 |
SE384029B (sv) | 1976-04-12 |
MY7800005A (en) | 1978-12-31 |
CY920A (en) | 1977-12-23 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE2349024A1 (de) | 6beta,7beta-epoxy-1alpha,2alphamethylen-d-homo-4-pregnen-3,20-dione | |
DE1232138B (de) | Verfahren zur Herstellung von delta 5-6-Methylsteroiden | |
CH494219A (de) | Verfahren zur Herstellung einer Androsten-Verbindung | |
DE2235646A1 (de) | Androstan und verfahren zu seiner herstellung | |
DE2235646C3 (de) | Kalium- oder Natriumsalze der 3- (3-Oxo-17 ß-hydroxy-6,7 ß-methylen- androst-4-en-(oder -androsta-l,4-dien) -17 ct-yl)-propionsaure und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE2449031C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 13&beta;-Alkyl-4-gonen-3,17-dionen | |
DE2264189B2 (de) | 3'-(3-Oxo-17beta-hydroxy-6,7-methylen-androst-4en-bzw.-l,4-dien-17 a-yl) -propionsäureverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Mittel | |
DE2105979C3 (de) | 3-Oxo-U ß , 18-epoxy-östra-4,9- diene, Verfahren zu deren Herstellung, diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und Zwischenprodukte | |
DE1768700B1 (de) | Ungesaettigte 2,2-Dimethyl-steroide der OEstran- bzw.Gonanreihe und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE1618808B1 (de) | Verfahren zur Herstellung des 10,11-Lactons 5, der 3-Äthylen dioxy-11Beta, 17Alfa-dihydroxy-20-oxo-19-nor-Delta5-pregnen-10Beta-carbonsäure | |
DE1618810C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von 3-Oxo-gona-4,9,11 -trienen | |
DE1468227C (de) | Verfahren zur Herstellung von Delta hoch 4 - bzw. Delta hoch 5 -ungesättigten Steroiden der Androstan-, Pregnan- und Sapogeninreihe mit einer freien oder veresterten Hydroxygruppe in 19-Stellung | |
DE2165320C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Bicycloalkan-thio-Derivaten | |
DE897704C (de) | Verfahren zur Herstellung von A4,5;16,17-Pregna-dien-ol-(21)-dion-(3,20)-Abkoemmlingen | |
DE1543992C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von Equilin | |
DE1793703C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von 3,20-Dioxo-16 alpha, 17 alpha-dihydroxy-19-norpregna-4-en | |
DE1793676C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Delta 4-bzw. Delta 5-ungesättigten Steroiden der Androstan-, Pregnan- und Sapogeninreihe mit einer Carboxylgruppe in 19-Stellung | |
DE1593564C3 (de) | 2 alpha-Cyan-4 alpha, 5 alpha-epoxy-3-oxoandrostane und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE1593307C (de) | Verfahren zur Herstellung von Gonatrienderivaten | |
DE1094258B (de) | Verfahren zur Herstellung von fluorierten 16-Methylsteroiden | |
DE1957473A1 (de) | 16-Methylsteroide und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE2110140B2 (de) | ||
DE1793703B2 (de) | Verfahren zur herstellung von 3,20-dioxo-16 alpha, 17 alpha-dihydroxy- 19-norpregna-4-en | |
CH407108A (de) | Verfahren zur Herstellung von 5-19-Hydroxy-steroiden | |
DE1468227B (de) | Verfahren zur Herstellung von Delta hoch 4 - bzw. Delta hoch 5 -ungesättigten Steroiden der Androstan-, Pregnan- und Sapogeninreihe mit einer freien oder veresterten Hydroxygruppe in 19-Stellung |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 | ||
8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |