DE2235646C3 - Kalium- oder Natriumsalze der 3- (3-Oxo-17 ß-hydroxy-6,7 ß-methylen- androst-4-en-(oder -androsta-l,4-dien) -17 ct-yl)-propionsaure und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Kalium- oder Natriumsalze der 3- (3-Oxo-17 ß-hydroxy-6,7 ß-methylen- androst-4-en-(oder -androsta-l,4-dien) -17 ct-yl)-propionsaure und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Description
H,C
<■■ CH2CH2CO2- M
IO mit einem niedrig-molekularen Alkanol und Natri-ITmhydroxyd
oder Kaliumhydroxyd umsetzt.
in der M Natrium oder Kalium ist und die gestrichelte Linie in der Stellung 1 anzeigt, daß ggfs.
eine Doppelbindung anwesend ist.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der
Formel
CH2CH2CO2-M +
in der M Natrium oder Kalium ist und die gestrichelte Linie in der Stellung 1 anzeigt, daß ggfs.
eine Doppelbindung anwesend ist, dadurch gekenn-
15 Die Erfindung betrifft Kalium- oder Natriumsalze der
,» oxo-175-hydroxy-6.7^-methylen-androst-4-en-(oder
-androsta-U-dien-) -^^propionsäure gemäß
Anspruch 1, sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
Diese neuen Verbindungen sind wirksame Aldoste-
ron-lnhibitoren. Sie blockieren die salz-ruckhaltenden
Wirkungen von Aldosteron und anderen salz-ruckhal-
„ tenden Steroiden und können daher zur Erleichterung
von Erkrankungen, wie kongest.vem Herzversagen,
Nephrose und Nierenzirrhose, bei denen die Aldoste-
ronsekretion erhöht wird, verwendet werden.
Die Herstellung der Verbindung gemäß der Erfindung
kann nach dem folgenden Reaktionsschema erfolgen:
HO CH2CH2COO-MJ
HC CH2CH2COO" MJ
Das Ausgangsmaterial für beide Verbindungen ist 6,7^-Methylen-20-spirox-3-on-4-en, Verbindung A. Diese
Verbindung wird unter Verwendung von t.-Butylehromat
zu dem 6,7|9-Methylen-3,21-dion-20-spirox-4-en,
Verbindung B, oxydiert. Dieses Verfahren ist in Tetrahedron Letters No. 58, Seiten 5057 bis 5059, 1970,
beschrieben.
Anschließend an die Oxydation wird der Lactonring durch Hydrolyse in einem ein Alkalihydroxyd enthaltenden
alkoholischen Medium geöffnet, wobei das Gemisch 2 bis 10 Stunden bei Rückflußtemperatur gehalten wird.
Der Alkohol ist vorzugsweise ein niedrig-molekulares Alkanol mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und insbesondere
Äthanol oder Methanol. Wenn als Quelle für das Alkalimetall Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd
verwendet wird, so wird das gewünschte Natrium- oder Kaliumsalz direkt als das Endprodukt, die Verbindung
4-en, Ia, isoliert.
Der andere auf dem Reaktionsschema gekennzeichnete Weg führt zu der 1,4-dien-Verbindung Ib. Dieses
Verfahren ist im wesentlichen das gleiche, abgesehen von einer weiteren Stufe, nämlich der Einführung der
Doppelbindung in der 1-Stellung. Diese Umsetzung erfolgt unter Verwendung von 2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinon
in einem inerten Lösungsmittel bei Rückflußtemperatur, wobei das 6,7f3-Methylen-3-on-20-spirox-l,4-dien,
Verbindung D, erhalten wird. Diese Verbindung D wird dann unter Verwendung von t.-Butylchromat in der Stellung 21 oxydiert, und der
Ring wird geöffnet wie oben beschrieben. Die Verbindung Ib, das 1,4-dien, wird entweder als das
Kalium- oder als das Natriumsalz, je nach dem für die Ringöffnung verwendeten Alkalihydroxyd, gewonnen.
Die Salzform der wie oben beschrieben hergestellten Steroide ist besonders wertvoll für die Therapie von
Erkrankungen, die mit einer Salzrückhaltung verbunden sind, da sie löslich ist, und leicht in einem sterilen Träger
durch intravenöse oder subkutane Injektion verabreicht werden kann. Die Verbindungen können auch in einem
pharmazeulisch annehmbaren Träger gelöst und oral verabreicht werden.
Die hier beschriebenen Salze sind aber nicht nur leicht verabreichbar, sondern Versuche haben gezeigt,
daß sie rasch absorbiert werden und im Standardrattenversuch innerhalb 1 Stunde nach oraler Verabreichung
einen betriichtlichen Aldosteronantagonismus zeigen. Außerdem bleiben die Verbindungen bis zu 12 Stunden
nach der Verabreichung beträchtlich aktiv.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben den Vorteil, daß ihre Wirkung rascher einsetzt als bei
bekannten Aldosteron-lnhibitoren mit Lactonstruktur. Beispielsweise ergibt die orale Gabe von 7,5 mg/kg des
1,4-Diens des Anspruches 1 einen Blutdruckabfall in 12
Stunden, während die gleiche Dosis an Spironolacton erst einen EUutdruckabfall nath 24 Stunden ergibt.
Die Dosierung der hier beschriebenen Verbindungen kann beim Menschen zwischen 100 und 600 mg täglich
liegen. Die Verabreichung erfolgt vorzugsweise intravenös, kann gewünschtenfalls aber auch intramuskulär
erfolgen.
Das Ausgangsmaterial für die Synthese ist, wie erwähnt, 6,7j3-Methylen-20-spirox-3-on-4-en. Dieses
Ausgangsmaterial ist in der Literatur, beispielsweise der BE-PS 7 30 163, beschrieben. Dieses Material wird
durch Umsetzen von Dimethyloxosulfoniummethylid mit 20-Spiroxa-4,6-dien-3-on hergestellt. Diese Umsetzung
wird zweckmäßig in der Weise durchgeführt, daß man eine Mineralöldispersion von Natriumhydrid und
Trimethylsulfoxoniumjodid mit Dimelhylsulfoxyd vermischt, wobei in situ das Dimethyloxosulfoniummethylid
gebildet wird. Dann wird dem Gemisch das 20-Spiroxa-4,6-dien-3-on In etwa äquimolarer Menge zugesetzt, und
die Umsetzung wird bei Raumtemperatur 5 bis 13 Stunden fortschreiten gelassen.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung.
Herstellung der Ausgangsverbindung
6,7j3-Methylen-20-spirox-4-en-3-on
6,7j3-Methylen-20-spirox-4-en-3-on
Einem vollständig trockenen Gemisch von 1,8 g einer 56,37%igen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl
und 9,81 g Trimethylsulfoxoniumjodid, das unter einer Stickstoffatmosphäre gehalten und auf eine Temperatur
von etwa 10cC gekühlt ist, werden langsam 50 ml trockenes Dimethylsulfoxyd mit solcher Geschwindigkeit,
daß kein zu starkes Schäumen erfolgt, zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wird etwa 2>/2 Stunden oder bis
das gesamte Natriumhydrid umgesetzt ist bei einer Temperatur von etwa 200C gerührt. Dem so gebildeten
Dimethyloxy-sulfoniummethylid-Reaktionsgemisch, das im wesentlichen wasserfrei ist und unter einer
Stickstoffatmosphäre gehalten wird, wird rasch unter Rühren bei Zimmertemperatur eine Lösung von 3,0 g
20-Spiroxa-4,6-dien-3-on in 5 ml Dimethylsulfoxyd zugesetzt. Die Umsetzung wird über Nacht bei Zimmertemperatur
fortschreiten gelassen, und das Reaktionsgernisch wird dann zu etwa 100 ml eines Gemisches von
Eis und Wasser zugesetzt. Das so gebildete wäßrige Gemisch wird zweimal mit je 100 ml Äther extrahiert,
und die vereinigten Extrakte werden dreimal mit je 25 ml Wasser gewaschen. Dann wird der Extrakt über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der erhaltene gelbe Schaum,
etwa 3,9 g, wird in Petroläther suspendiert, und die Auflösung wird unter Zugabe von Benzol bewirkt. Die
erhaltene Lösung wird auf einer Aluminiumoxydsäule (Verhältnis 30 Gew.-Teile Aluminiumoxyd zu 1 Gew.-Teil
rohes Reaktionsprodukt), naß gepackt mit Petroläther (wet-packed with petroleum ether), Chromatographien.
Die Säule wird mit einem GemUch von Äther zu Petroläther 10 :90 eluiert, bis Mineralöl eluiert ist. Dann
wird der Mengenanteil an Äther in dem Eluierungsmittel um jeweils 10% erhöht, bis das Verhältnis Äther zu
Petroläther 60 :40 beträgt. Durch Eindampfen des mit dem Verhältnis 60:40 erhaltenen Eluats wird 6λ,7λ-Methylen-20-spirox-4-en-3-on
in der Form eines Öls erhalten. Dann werden zunehmende Konzentrationen an Äther bis zu 100% Äther verwendet, um die Säule zu
eluieren. Die Eindampfung des mit 100% Äther erhaltenen Fluats ergibt praktisch reines 6j3,7j9-Methylen-20-spirox-4-en-3-on
als kristallines Material. Jede Fraktion des Chromatogramms wird mit diesem Material beimpft. Die Fraktionen, die teilweise oder
vollständig kristallisieren, werden vereinigt, wobei 900 mg 6j3,7j3-Methylen-20-spirox-4-en-3-on erhalten
werden. Durch Umkristallisieren einmal aus Äther, zweimal aus Hexan und dann aus Methanol erhält man
analytisch reines 6,7/?-Methylen-20-spirox-4-en-3-on, F
153 bis 155° C.
Nach dem oben beschriebenen Verfahren, jedoch unter Verwendung von 20-Spiroxa-4,6-dien-3,21-dion
als Ausgangssteroid (anstelle von 20-Spiroxa-4,6-dien-3-on) zusammen mit einer etwa äquimolaren Menge an
Dimethyl-oxo-sulfonium-methylid erhält man 6j?,7j3-
Methylen-20-spirox-4-e!v3,2l-dion und 6«,7a-Methylen-20"spirox-4'en-3,21
-dion.
Beispiel 1
6,7j9-Methylen-20-spirox-1,4-d'ien-3-on
6,7j9-Methylen-20-spirox-1,4-d'ien-3-on
1 g 6,7/3-Methylen-20-spirox-4-en-3-on wird zu I g
2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinon in 10 ml Benzol zugesetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden unter Stickstoff
am Rückfluß gekocht. Der Niederschlag wird abfiltriert und verworfen. Das Filtrat wird durch eine mit 100 :1
basischem Aluminiumoxyd gefüllte chromatographische Säule geführt. Dai Produkt wird mit 10 bis 20% Äther in
Benzol eluiert. Man erhält 450 mg 6,7j3-Methylen-2O-spirox-~1,4-dien-3-on,
F 122 bis 1240C.
6,7/?-Methylen-20-spirox-4-en-3,21 -dion,
6,7/?-Methylen-20-spirox-l,4-dien-3,21-dion
6,7/?-Methylen-20-spirox-l,4-dien-3,21-dion
7,8 g Chromtrioxyd werden anteilsweise bei 25°C
unter Rühren zu 18,7 ml t-Butanol zugesetzt. Die Lösung wird in 50 ml Tetrachlorkohlenstoff gegossen.
Es trennen sich zwei Schichten voneinander. Die organische Schicht wird getrocknet und auf etwa 40 ml
eingeengt, wobei eine Lösung von t.-Butylchromat erhalten wird.
2 g 6,7j3-Methylcn-20-spirox-4-en-3-on werden in
30 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst. Dieser Lösung werden 35 ml der t.-Butylchromatlösung, 8 ml Essigsäure
und 4 ml Eisessiganhydrid zugesetzt. Das Gemisch wird 5 Stunden am Rückfluß gekocht.
Dann wird das Reaktionsprodukt aufgearbeitet, indem man ihm eine gesättigte Lösung von Oxalsäure
zusetzt, bis die rötliche Farbe abnimmt. Das Gemisch wird dann mil Tetrachlorkohlenstoff extrahiert. Die
organische Schicht wird gründlich mit Wasser gewaschen und getrocknet, und das Lösungsmittel wird
abgedampft Nach Reinigung erhält man 600 mg rohes Produkt. Zur Analyse wird eine Probe aus Methanol/
Wasser umkristallisiert. Das Produkt wird identifiziert als ejp-Methylen^O-spirox^-en-S.ai-dion, F 173 bis
176° C
In der gleichen Weise werden aus 450 mg des wie in
Beispiel 1 beschrieben hergestellten Ausgangsmaterials, 6,7/3-Methylen-20-spirox-l,4-dien-3-nn, 150 mg 6,70-Methylen-20-spirox-l,4-dien-3,2l-dion,
F 204 bis 206°C, hergestellt.
Natrium-3-(3-oxo-l 70-hydroxy-6,7/J-methylen-androst-4-en-17oc-yl)-propionsäure
Kalium-3-(3-oxo-17j3-hydroxy-6,70-methylen-androst-4-en-17a-yl)-propionsäure
Zu 177 mg6,7j3-Methylen-20-spirox-4-en-3,21-dion, in
4 ml Äthanol gelöst, werden 4,5 ml einer 0,1m Lösung
von Natriumhydroxyd zugesetzt. Das Gemisch wird zum Rückfluß erhitzt und 4 Stunden am Rückfluß
gekocht. Das Äthanol wird im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird mit weiterem Wasser verdünnt. Dieses
Gemisch wird mit Chloroform und dann mit Äther extrahiert. Die das Natriumsalz enthaltende wäßrige
Lösung wird gefriergetrocknet. Das Produkt, Natrium-3-(3-oxo-17/?-hydroxy-6,7j3-methylen-androst-4-en-17ayl)-propionsäure,
F 241 bis 244°C (Zets.), wird in quantitativer Ausbeute erhalten.
Das Kaliumsalz wird in gleicher Weise unter Verwendung von Kaliumhydroxyd hergestellt und wird
in quantitativer Ausbeute erhalten.
In analoger Weise werden Natrium-3-(3-oxo-17|3-hy-
droxy-öjß-methylen-androst-1,4-dien-17<x-yl)-propionsäure
und Kalium-3-(3-oxo-17ß-hydroxy-6,7j3-methylen-androst-l,4-dien-17«-yl)-propionsäure
in quantitativen Ausbeuten hergestellt.
Claims (1)
- Patentansprüche:I.Verbindung der FormelOH
HjCzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel0THOv
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US16493171A | 1971-07-21 | 1971-07-21 | |
| US16493171 | 1971-07-21 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2235646A1 DE2235646A1 (de) | 1973-02-01 |
| DE2235646B2 DE2235646B2 (de) | 1976-12-30 |
| DE2235646C3 true DE2235646C3 (de) | 1977-08-11 |
Family
ID=
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