DE2264189C3 - 3'-(3-Oxo-17beta-hydroxy-6,7-methylen-androst-4en-bzw.-l,4-dien-17 a-yl) -propionsäureverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Mittel - Google Patents
3'-(3-Oxo-17beta-hydroxy-6,7-methylen-androst-4en-bzw.-l,4-dien-17 a-yl) -propionsäureverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische MittelInfo
- Publication number
- DE2264189C3 DE2264189C3 DE19722264189 DE2264189A DE2264189C3 DE 2264189 C3 DE2264189 C3 DE 2264189C3 DE 19722264189 DE19722264189 DE 19722264189 DE 2264189 A DE2264189 A DE 2264189A DE 2264189 C3 DE2264189 C3 DE 2264189C3
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- methylene
- spirox
- spiroxa
- dione
- diene
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
- A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
- A61K31/569—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone substituted in position 17 alpha, e.g. ethisterone
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
in der R Wasserstoff oder Methyl ist; X Wasserstoff oder Fluor ist; Y für zwei Wasserstoffatome oder
für ein Wasserstoffatom und eine //-Hydroxygruppe oder für eine Ketogruppe steht; Z Wasserstoff
oder ein pharmazeutisch annehmbares salzbildendes Kation ist und die gestrichelte Linie zwischen
den Kohlenstoffatomen 1 und 2 anzeigt, daß hier eine Doppelbindung anwesend sein kann, mit 2r>
Ausnahme der Kalium- und Natriumsalze der 6/)',7//-Meihylen-Derivate, worin gleichzeitig R Methyl
ist, X Wasserstoff ist und Y für zwei Wasserstoffatome steht.
2. Verfahren zur Herstellung eines 3'-(3-Oxo- jo
17/i'-hydroxy-6,7-methylcn-androst-4-en-17\-yl)-propionsäurc-Derivats
gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das entsprechende 6,7-Methylen-20-spirox-4-en-3,21-dion der allgemeinen
Formel: r>
O -r
ο--
4r>
in der R. X, Y und die gestrichelte Linie zwischen den Kohlenstoffatomen 1 und 2 die in Anspruch 1
angegebene Bedeutung haben, mit einem alka- w lischen Hydrolysierungsmittel umsetzt und gegebenenfalls
das alkalische Hydrolyseprodukt entweder durch Ansäuern in das entsprechende freie
Propionsäurederivat oder in ein pharmazeutisch annehmbares Salz überführt. v>
3. Aldosteron-inhibierendes pharmazeutisches Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff
eine Verbindung gemäß Anspruch 1 zusammen mit einem pharmazeutischen Träger enthält.
W)
Linen Gegenstand der 1-Xindung bilden die durch br>
den Patentanspruch 1 gekennzeichneten 3'-(3-Oxo- Iji - hydroxy - 6,7 - methylen - androst - 4 - en- bzw.
- 1,4-dien-17 >-yl)-propionsü iodverbindungen.
Diese Verbindungen sind wirksame Aldosteroninhibitoren.
Sie blockieren die salzrückhaltenden Wirkungen von Aldosteron und anderen salzrückhaltenden
Steroiden und können daher gegen Erkrankungen, wie kongestives Herzversagen, Nephrose und
Nierenzirrhose, bei denen die Aldosteronsekretion erhöht wird, angewandt werden. Sie haben den Vorteil,
daß ihre Wirkung rascher einsetzt als bei bekannten Aldosteron-Antagonisten und darüber hinaus langer
anhält. So ergibt die orale Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen an hypertone Ratten
(7,5 mg/kg) einen Blutdruckabfall in 12 Stunden, während
die gleiche Dosis an Spironolacton erst nach 24 Stunden eine Senkung des Blutdrucks ergibt.
Bevorzugte Verbindungen sind die 3'-(3-Oxo-17,;-hydroxy
- 6,7 - methylen - androst - 4 - en -1 7λ - yl)-propionsäure,
die 3'-(3-Oxo-17/;-hydroxy-6,7-methylen-androsta-1,4-dien-1
7 λ-yl)-propionsäure sowie die 3' - (3,11 - Dioxo -17/i - hydroxy - 6,7 - methylenandrosta-l,4-dien-17\-yl)-propionsäure
und die unter den Patentanspruch I fallenden pharmazeutisch annehmbaren Salze dieser Säuren, wie das Natrium-3'-(3,l
1 -dioxo-17/J-hydroxy-6/i,7/;-methylcn-androst-4-cn-l
7>-yl)-propionat.
Einen weiteren Gegenstand der Erfindung bildet das durch den Patentanspruch 2 gekennzeichnete Verfahren
zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Diese Umsetzung des Steroidlactons 6.7-Methylen-20-spirox-(oder
19-nor-spirox)-4-en-3,21 -dion mit dem
alkalischen Hydrolysierungsmittel wird zweckmäßig durchgeführt, indem man das Steroid in einem
Alkohol, wie Äthanol. Methanol und dergl., auflöst und die Lösung mit dem wäßrig-alkalischen Hydrolysierungsmittel,
beispielsweise einem wäßrigen Alkalihydroxid, wie wäßrigem Natriumhydroxid, wäßrigem
Kaliumhydrcxid und dergl., erwärmt. Dann wird der Alkohol von dem Hydrolysegemisch abgedampft,
die zurückbleibende wäßrige Lösung wird mit einem mit Wasser nicht-mischbaren organischen Lösungsmittel,
wie Chloroform, extrahiert, und die wäßrige Lösung wi rd gefriergetrocknet, wobei das hydrolysierte
Lacton, d. h. das Salz der entsprechenden 3'-(3-Oxo-17/(-hydroxy-6,7-methylen-androst-(oder
19-nor-androst)-4-en-17\-yl)-propionsäure,
in praktisch quantitativer Ausbeute erhalten wird.
Bevorzugt kann man beim erfindungsgemäßen Verfahren ausgehen
von 6,7-Methylen-20-spirox-4-en-3,21-dion, wobei man z. B. als alkalisches Hydrolysierungsmittel
ein Alkalihydroxid verwendet und über das entsprechende Alkalisalz durch Ansäuern die
3' -(3 -Oxo-17/1- hydroxy -6,7- methylen -androst-4-en-l7\-yl)-propionsäurc
gewinnt,
von 6/(,7/i-Methylen-20-spirox-4-en-3,21-dion, aus dem man mit Natriumhydroxid in wäßrigem Äthanol über das Natriumsalz durch Ansäuern die 3'-(3-Oxo-l 7/;-hydroxy-6/(',7/i-methylcn-androst-4-en-l 7^yl)-propionsäure gewinnt,
von 6,7-Methylen-20-spiroxa-1,4-dien-3,21 -dion, aus dem man als Hydrolyseprodukt 3'-(3-Oxo-1 TjI - hydroxy - 6,7 - methylen - androsta -1,4 - dien-17\-yl (-propionsäure oder ein erfindungsgemäßes Salz davon gewinnt, wobei man als alkalisches Hydrolysierungsmittel z. B. ein Alkalihydroxid verwendet,
von 6/;.7//-Methylen-20-spiroxa-l,4-dien-3,2l-di-
von 6/(,7/i-Methylen-20-spirox-4-en-3,21-dion, aus dem man mit Natriumhydroxid in wäßrigem Äthanol über das Natriumsalz durch Ansäuern die 3'-(3-Oxo-l 7/;-hydroxy-6/(',7/i-methylcn-androst-4-en-l 7^yl)-propionsäure gewinnt,
von 6,7-Methylen-20-spiroxa-1,4-dien-3,21 -dion, aus dem man als Hydrolyseprodukt 3'-(3-Oxo-1 TjI - hydroxy - 6,7 - methylen - androsta -1,4 - dien-17\-yl (-propionsäure oder ein erfindungsgemäßes Salz davon gewinnt, wobei man als alkalisches Hydrolysierungsmittel z. B. ein Alkalihydroxid verwendet,
von 6/;.7//-Methylen-20-spiroxa-l,4-dien-3,2l-di-
on, wobei man als alkalisches Hydrolysierungsmittel Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid
in wäßrigem Äthanol verwendet und über das Natrium- oder Kaliumsalz durch Ansäuern die
3' - (3 - Oxo -17/.' - hydroxy - 6/<,7/>
- methylen - an- "> drosta-l,4-dien-17\-yl)-propionsäure gewinnt,
oder
von 6,7-MethyIen-20-spiroxa-l,4-dien-3,l 1,21-trion,
wobei man als Hydrolyseprodukt 3'-(3,l 1-Dioxo - 17// - hydroxy - 6,7 - methylen - androsta- in
1,4-dien-l 7\-yl)-propionsäure gewinnt.
Die als Ausgangsmaterialien verwendeten Steroidlactone
werden zweckmäßig hergestellt, indem man Dimethyl-oxo-sulfonium-methylid mit einem 20-Spir- Γι
oxa-4,6-dien-3-on, beispielsweise 20-Spiroxa-4,6-dien-3-on;
19-Nor-20-spiroxa-4,6-dien-3-on; 20-Spiroxa-4,6-dien-3,21-dion;
und 19-Nor-20-cpiroxa-4,6-dien-3,21
- dion; 20 - Spiroxa - 4,6 - dien -11/ί - öl - 3 - on;
9\-Fluor-20-spiroxa-4,6-dien-l Ι/ί-οΙ-3-οη; 20-Spiroxa-4,6-dien-ll/i-öl-3,21-dion
und 9> - Fluor-20-spiroxa-4,6-dien-ll/;-ol-3,21-dion,
zu dem entsprechenden 6,7-Methylenderivat umsetzt. Die Umsetzung wird zweckmäßig durchgeführt, indem man unter
Stickstoff eine Dispersion von Natriumhydrid in 2r> Mineralöl undTrimethylsulfoxoniumjodid zusammenbringt
und dem Gemisch langsam trockenes Dimethylsulfoxyd zusetzt, wobei die Umsetzung unter Bildung
von Dimethyl-oxo-sulfoniummethylid erfolgt. Dem so erhaltenen Gemisch wird dann eine solche Menge an jo
dem 3-Oxo-20-spiroxa-4,6-dien zugesetzt, daß das
Molverhältnis von Dimethyl-oxo-sulfoniummethylid zu Steroid in dem Bereich von etwa 1:1 bis 5 : 1 liegt.
Gewöhnlich ist ein Molverhältnis von etwa 1 :1 bevorzugt, wenn das als Ausgangssteroid verwendete r>
3-()xo-20-spiroxa-4,6-dien ein l9-Nor-20-spiroxa-4,6-dien-3-on (oder 3,21-dion) oder 20-Spiroxa-4,6-dien-3,21-dion
ist. Die Umsetzung wird für etwa 15 Stunden bei etwa Raumtemperatur ablaufen gelassen,
und das gebildete Steroid wird zweckmäßig gewonnen, indem man das Reaktionsgemisch zu
Eiswasscr zugibt, das Steroid mit einem nicht mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, wie
Äther, extrahiert, das organische Lösungsmittel abdampft und den Rückstand durch Chromatographie 4r>
an Aluminiumoxyd reinigt. Auf diese Weise erhält man das entsprechende 3-Oxo-6,7-methylcn-20-spirox-4-en,
beispielsweise 6,7-Methylcn-20-spirox-4-en-3-on; 6,7-Methylen-19-nor-20-spirox-4-en-3-on; 6,7-Me-.thylen-20-spirox-4-en-3,21-dion;
6,7-Methylen- w 19-nor-20-spirox-4-cn-3,21 -dion; 6,7-Methylen-20-spirox-4-en-l
l/«'-ol-3-on; 6,7-Methylcn-9-»-fluor-20
- spirox - 4 - en - 11 /< - öl - 3 - on; 6.7 - Methylen-20-spirox
-4-en-1 l/f-öl-3,21 -dion; 6,7-Methylen-9>-fluor-20-spirox-4-en-l
l//-ol-3,21-dion und dergl
Die Umsetzung des 6.7-Methylen-20-spirox-4-en-3-ons mit 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-benzochinon kann
durchgeführt werden, indem man die Reaktionsteilnehmer in einem organischen Lösungsmittel, wie
Dioxan, vorzugsweise unter praktisch wasserfreien to
Bedingungen und unter einer Sticksoffatmosphärc zusammen erhitzt. Wenn als Lösungsmittel für die
Umsetzung Dioxan verwendet wird, wird die Umsetzung gewöhnlich durchgeführt, indem man das
Reaktionsgemisch für etwa 3 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das dabei gebildete Gemisch wird
dann mit einem mit Wasser nicht-mischbaren organischen Lösungsmittel, wie Äthylacetat, verdünnt; die
organische Lösung wird mit einer verdünnten wäßrigalkalischen Lösung und dann mit Wasser gewaschen,
getrocknet und zur Trockne eingedampft; der Rückstand wird zweckmäßig durch Chromatographie an
einer Silicagelsäule gereinigt, wobei das entsprechende 6,7 - Methylen - 20 - spiroxa -1,4 - dien - 3 - on, beispielsweise
6,7 - Methylen - 20 - spiroxa -1,4 - dien - 3 - on; 6,7-Methylen- 19-nor-20-spiroxa-l,4-dien-3-on;
6,7 - Methylen - 20 - spiroxa - 1,4 - dien - 3,21 - dion; 6,7-Methylen-19-nor-20-spiroxa-1,4-dien-3,21 -dion;
6,7 - Methylen - 20 - spiroxa -1,4 - dien - 11 // - öl - 3 - on;
6,7-Mcthylen-9\-fluor-20-spiroxa-l,4-dien-ll/<-ol-3
- on; 6,7 - Methylen - 20 - spiroxa -1,4 - dien -11 /i - ol-3,21
- dien; 6,7 - Methylen - 9λ - fluor - 20 - spiroxa-1,4-dien-l
l/>-ol-3,21-dien und dergl., erhalten wird.
Wenn nach dem hier beschriebenen Verfahren ein 6,7-Methy!sn-20-spirox-4 en-(oder l,4-dien)-3-onsteroid
mit einer 11/i-Hydroxygruppe erhalten wird, so kann diese Verbindung in das entsprechende
11-Keton übergeführt werden, indem man sie mit einem Oxydationsmittel, wie einem Chromtrioxyd/
Pyridinkomplex, umsetzt. Die Umsetzung wird gewöhnlich durchgeführt, indem man eine Lösung des
11/i-Hydroxysteroids in Pyridin dem Komplex, der durch Zugabe von Chromtrioxyd zu einem Überschuß
an Pyridin gebildet ist, zugibt und die Oxydation etwa 15 Stunden bei etwa Raumtemperatur ablaufen
läßt. Das so gebildete 11-Keto-steroid wird zweckmäßig
von dem Reaktionsgemisch gewonnen, indem man das Reaktionsgemisch in Wasser gießt, das
wäßrige Gemisch mit einem mit Wasser nicht-mischbaren Lösungsmittel. wieÄther,Äthylacetat unddergl.,
extrahiert, die organische Schicht mit verdünnter wäßriger Säure und dann mit Wasser wäscht, trocknet
und zur Trockne eindampft. Der Rückstand wird durch Umkristallisieren aus einem organischen Lösungsmittel,
wie Petroläther. gereinigt, wobei man das entsprechende Steroid, d. h. das 6,7-Methylen-20-spirox-4-en-(oder
1.4-dien)-3,l l-dion, beispielsweise 6,7-Methylen - 20-spirox-4-en-3,11-dion;
6,7 - Methylen - 20 - spirox - 4 - en - 3,11,21 - trion:
6,7- Methylen -9.·»-fluor-20-spirox-4-en-3,11 -dion;
6,7-Methylen-9\-fluor-20-spirox-4-en-3,l 1,21-trion;
6,7 - Methylen - 20 - spiroxa - 1,4 - dien - 3,11 - dion;
6,7- Methylen -20-spiroxa-1.4-dien-3,11,21 -trion;
6,7-Methylen-9\-fluor-20-spiroxa-l,4-dien-3,l I -dion; 6,7-Methylen -9\ -fluor-20-spiroxa- 1,4-dien-3,11,21-trion
und dergl. erhält.
Wenn nach den hier beschriebenen Verfahren ein 6,7-Methylen-20-spirox-4-en-(oder l,4-dien)-3-onsteroid,
das in der 21-Stellung nur Wasserstoff enthält, beispielsweise 6,7 - Methylen - 20 - spirox - 4 - en - 3 - on;
6,7-Methylen-20-spirox-4-en-3,l I-dion und dergl., erhalten wird, so kann diese Verbindung durch Umsetzen
mit einem Oxydationsmittel, wie t-Bulylchromat, in das entsprechende 21-Keton übergeführt werden.
Das t-Butylchromat wird zweckmäßig hergestellt, indem man Chromtrioxyd bei etwa Raumtemperatur
mit Butanol umsetzt. Die Oxydation wird gewöhnlich durchgeführt, indem man eine Lösug von t-Butylchromat
in wasserfreiem Tetrachlorkohlenstoff, die Essigsäureanhydrid und Essigsäure enthält, einer
Lösung des 6,7- Methylen -20- spirox -4- en -(oder l,4-dicn)-3-on in Chloroform zusetzt und das so
erhaltene Gemisch, vorzugsweise unter Rückfluß, erhitzt. Unter diesen Bedingungen ist die Oxydation
zu dem C-21-Keton in etwa 5 Stunden praktisch beendet. Das erhaiene 21-Keto-steroid wird zweck-
mäßig gewonnen, indem man dem Reaktionsgemisch ein Reduktionsmittel, wie eine wäßrige Oxalsäure,
zusetzt, um überschüssiges t-Butylchromat zu reduzieren, und das Gemisch dann mit Tetrachlorkohlenstoff
extrahiert. Die organische Schicht wird dann gewaschen, getrocknet und eingedampft, und der
Rückstand wird zweckmäßig durch Chromatographie gereinigt, wobei das entsprechende Steroid, d. h. das
6,7-Methyien-20-spirox-4-en-(odcr 1,4-dien)-
2 21-dion, beispielsweise
6,7-MethyIen-20-spirox-4-en-3,21-dion;
6,7-Methylen-20-spirox-4-en-3,ll,2Mrion;
6,7-Methykin-9*-fluor-20-spirox-4-en-3,21-dion;
6,7-MethyIen-9\-fluor-20-spirox-4-en-3,ll,21-trion,
6,7-Methylen-20-spiroxa-l,4-dien-3,21-dion;
oJ-Methylen^O-spiroxa-M-dien^ll^l-trion;
6,7-Methylen-9A-fluor-20-spiroxa-l,4-dien-
3,21-dion:
6,7-Methylen-9\-fluor-20-spiroxa-l,4-dien-
3,11,21-trion
und dcrgl., erhalten wird.
Einzelheiten der Synthese dieser Ausgangsmatcrialien
sind im folgenden als Herstellungen 1 bis 12 beschrieben.
Herstellung 1
Einem gut trockenen Gemisch von 1,8 g einer 56,37%igen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl
(0,04246 Mol) und 9,81 g (0,04246 MiJ + 5%
Überschuß) Trimethylsulfoxoniumjodid. das unter einer Stickstoffatmosphäre gehalten und auf eine
Temperatur von etwa 10' C gekühlt ist, werden langsam 50 ml trockenes Dimethylsulfoxyd zugesetzt, so
daß kein zu starkes Schäumen erfolgt. Das gebildete Gemisch wird etwa 2';2 Stunden, oder bis das gesamte
Natriumhydrid umgesetzt ist, bei einer Temperatur von etwa 20 C gerührt. Dem so gebildeten, Dimethyloxosulfoniummethylid
enthaltenden Reaktionsgemisch wird unter Wasserausschluß und unter einer Slickstoffatmosphäre rasch unter Rühren bei Raumtemperatur
eine Lösung \«>n 3,0 g (0,0947 Mol)
20-Spiroxa-4,6-dien-3-on in 5 ml Dimethylsulfoxyd zugesetzt. Die Umsetzung wird über Nacht bei
Raumtemperatur ablaufen gelassen, und das R^iktionsgemisch
wird dann etwa 100 ml eines Gemisches von Eis und Wasser zugesetzt. Das so erhaltene
wäßrige Gemisch wird zweimal mit je 100 ml Äther extrahiert, und die vereinigten Extrakte werden dreimal
mit je 25 ml Wasser gewaschen. Der gewaschene Extrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet
und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der erhaltene gelbe Schaum, etwa 3,9 g, wird in Pelroläther
suspendiert, und durch Zugabo von Benzol wird die Auflösung bewirkt. Die erhaltene Lösung
wird an einer Aluminiunioxydsäule (30 Gewichtsteile Aluminiumoxyd je Gewichtsteil rohes Reaktionsprodukt),
naßgefüllt mit Petroläther, Chromatographien. Die Säule wird mit einem Gemisch von Äther und
Petroläther (10:90) eluiert, bis das Mineralöl eluiert ist. Dann wird der Anteil an Äther in dem Eluierungsmittel
um jeweils 10% erhöht, bis die Zusammensetzung Äther zu Petroläther 60:40 beträgt. Durch
Eindampfen des 60:40-EIuats wird 6\,7A-Mcthylcn-20-spirox-4-en-3-on
in der Form eines Öls erhalten. Dann werden zur Eluicrung zunehmende Konzentrationen
an Äther bis zu 100% Äther verwendet.
Durch Eindampfen des mit 100% Äther erhaltenen Eluats wird praktisch reines 6/i,7/;-Methylen-20-spirox-4-en-3-on
in der Form eines kristallinen Materials erhalten. Jede Fraktion des Chromatogramms wird
> mit diesem Materia! angeimpft. Diejenigen Fraktionen,
die teilweise oder vollständig kristallisieren, werden vereinigt, wobei etwa 900 mg 6//,7/;-Methylcn-20-spirox-4-en-3-on
erhallen werden. Durch Umkristallisieren einmal aus Äther, zweimal aus Hexan und dann
ίο aus Methanol erhält man anaiytisch reines 6/;,7/i-McthyIen-20-spirox-4-en-3-on,
F. 153—155 C.
Wenn in dem obigen Verfahren als Ausgangssteroid 20-Spiroxa-4,6-dicn-3,21-dion (anstelle von
20-Spiroxa-4,6-dien-3-on) zusammen mit einer etwa
li äquimolaren Menge an Dimethyl-oxo-sulfoniummethylid
verwendet wird, so erhall man 6//,7,;-Melhylen-20-spirox-4-cn-3,21-dion
und 6λ,7\ - Mcthylen-20-spirox-4-en-3,21 -dion.
Herstellung 2
Ein Gemisch von 309 mg(0,00131 Mol)2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinon,
14,4 ml trockenem Dioxan und 309 mg (0,0010 Mol) 6>,7>-Melhylen-20-spirox-4-en-3-on
wird unter einer Stickstoffatmosphäre etwa
2ί 3 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch
wird gekühlt und mit etwa 15 ml Äthylacetat verdünnt. Die Äthylacctatschicht wird
abgetrennt und alternierend mit 1,0η wäßrigem Natriumhydroxyd und Wasser gewaschen, bis die
j» Natriumhydroxydwaschlösung klar bleibt. Dann wird
die gewaschene Lösung über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei etwa 335 mg
eines roten Öls erhalten werden. i>as Produkt wird unter Verwendung einer Silicagelsäule (30:1), naß-
Ji gepackt mit Petroläther, Chromatographien. Die Säule
wird mit Äther/Petroläther. zuerst 10:90, dann 20: 80
und schließlich 30:70, eluiert. Durch Eindampfen des mil dem Gemisch 30:70 erhaltenen Eluals wirH
ein kristallines Material erhalten, das durdi Umkristallisiercn
aus Äther/Petroläther, dann ;'us Äther und
dann aus Älhylacctat, das eine geringe Menge Petroläther enthält, etwa 71 mg praktisch reines 6\,7>-Methylen-20-spiroxa-l,4-dien-3-on
ergibt.
Nach dem obigen Verfahren, jedoch unter Ver-
v-, Wendung von 6/;.7/(-MethyIen-20-spirox-4-en-3-on als
Ausgangsstcroid anstelle des 6*,7\-Methyleii-20-spirox-4-en-3-ons
erhält man 6/>',7/<-Mcthylcn-20-spiroxal,4-dien-3-on.
In gleicher Weise erhält man, wenn als Aus-
rxi gangssteroid 6">,7\-Mclhylen-20-spirox-4-en-3,21-dion
oder 6/(,7/(-Methylen-20-spirox-4-en-3,21-dion verwendet
wird, 6v7-»-Mcthylen-20-spiroxa-l,4-dien-3,21 -dion bzw. 6(f,7/i-Melhylcn-20-spiroxa-l,4-dien-3,21-dion.
Herstellung 3
Eine Lösung von 400 mg 6\,7\-Methylcn-20-spirox-4-en-l
l/i-ol-3-on in 4 ml Pyridin wird dem durch
Zugabe von 400 mg Chromtrioxyd zu 4 ml Pyridin gebildeten Komplex zugesetzt. Das Gemisch wird bis
zur gründlichen Vermischung durchgewirbell und dann über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen.
Dann wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen, und das wäßrige Gemisch wird mit Äther und dann
zweimal mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit verdünnte; wäßriger Schwefelsäure
bei etwa 0"C und dann mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen. Die organische Schicht wird
getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum
abgedampft, und das zurückbleibende Material wird
durch Umkristallisieren aus Petroläther gereinigt, wobei das 6\.7\-Mcthylcn-20-spirox-4-cn-3,l 1-dion
erhalten wird.
Nach dem obigen Verfahren erhält man bei Verwendung
von 6/i'.7/;-Methylen-20-spirox-4-on-l l,;-ol-.Von
als Ausgangssteroid das 6/>,7/i-Methylen-20-spii·-
o\-4-en-3«l l-dion.
In gleicher Weise erhält man, wenn als Ausgangsslcroid
oxjA-Methylcn-lO-spirox-^cn-l I/;-ol-3,2l-dion
oder 6/),7/>'-Methylen-2()-spirox-4-en-ll/i-ol-3,21-dion
vorwendet wird, das 6\,7\-Mclhylcn-2()-spirox-4-cn-3,l
1,21-trion bzw. 6/;,7/i-Methylen-20-spirox-4-en-3,l
1,21-trion.
Herstellung 4
Einem gut trockenen Ciemisch von 0,4 g einer
56.37"/nigen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl (0.00947 Mol) und 2,18 g(0,00947 Mol + 5"»
Überschuß) Trimelhylsulfoxoniumjodid werden unter einer StickstolTaimosphäre und nach Kühlen auf etwa
IOC" langsam 50 ml trockenes Dimelhylsulfoxyd
zugesetzt, so daß kein zu starkes Schäumen erfolgt. Das so gebildete Gemisch wird bei einer Temperatur
von etwa 20 C etwa 2' 2 Stunden, oder bis das gesamte
Natriumhydrid umgesetzt ist, gerührt. Dem so gebildeten, Dimethyl-oxo-sulfonium-melhylid enthaltenden
Reaktionsgemisch wird unter Wasseranschluß und unter einer Stickstoffatmosphäre rasch unter
Rühren bei Raumtemperatur eine Lösung von 3,0 g (0,00947 Mol) l9-Nor-20-spiroxa-4,6-dien-3-on in 5 ml
Dimcthylsulfoxyd zugesetzt. Die Umsetzung wird über Nacht bei Raumtemperatur ablaufen gelassen,
und das Reaktionsgemisch wird dann zu etwa 100 ml eines Gemisches von Eis und Wasser zugesetzt. Das
so gebildete wäßrige Gemisch wird zweimal mit je 100 ml Äther extrahiert, und die vereinigten Extrakte
werden dreimal mit je 25 ml Wasser gewaschen. Die gewaschenen Extrakte werden über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zurTrocknc eingedampft. Der gebildete gelbe Schaum, etwa 3.9 g,
wird in Petroläther suspendiert, und durch Zugabe von Benzol wird die Auflösung bewirkt. Die erhaltene
Lösung wird auf einer Aluminiumoxydsäulc (30 Gewichtsteilc Aluminiumoxyd je Gewichtsleil rohes
Rcaklionsprodukt). naß-gepackt mit Petroläther, chromatographiert. Die Säule wird mit einem Gemisch
von Äther und Petroläther 10:90 cluiert. bis das Mineralöl eluiert ist. Dann wird der Mcngcnanleil
Äther in dem Eluicrungsmittcl um je 10% erhöht, bis das Eluicrungsmiltel zu 100% aus Äther besteht. Aus
den Mittclfraktioncn erhält man 6\.7A-Methylcn-19-nor-20-spirox-4-en-3-on
und aus den Mutterlaugen o
Nach dem obigen Verfahren erhält man bei Verwendung von ^-Nor^O-spiroxa^o-dien^i-d-.on
statt des 19-Nor-20-spiroxa-4,6-dien-3-ons als Ausgangssteroid
6/i,7/i-Methylen-l 9-nor-20-spirox-4-cn-3,21-dion
und 6-»,7\-McthyIen-19-nor-20-spirox-4-cn-3,21-dion.
Herstellung 5
Einem gut trockenen Gemisch von 1,8 g einer 56,37%igcn Dispersion von Nalriumhydrid in Mineralöl
(0,04246 Mol) und 9,81 g (0,04246 Mol + 5% Überschuß) Trimethylsulfoxoniumjodid werden unter
einer Stickstoffatmosphärc und nach Kühlen auf eine Temperatur von etwa 10Γ 50 ml trockenes Dimeihylsulfoxyd
mil solcher Geschwindigkeit zugesetzt, daß keine zu starke Schaumbildung erfolg!.
Das so erhaltene Gemisch wird etwa 2'/2 Stunden, oder
bis das gesamte Natriumhydrid umgesetzt ist, bei
r, einer Temperatur von etwa 20 C gcrührl. Dem so
gebildeten, Dimelhyloxo-sulfoniunimcthylid enthaltenden
Rcaklionsgemiseh wird unter Wasscinusschluß
und unter einer Slickstoffatmosphäre rasch unter Rühren bei Raumtemperatur eine Lösung von 3,0 g
κι (0,00947 Mol) 9\-Fiuor-20-spiroxa-4,6-dien-l l/;-of-3-on
in 5 inl Dimcthylsulfoxyd zugesetzt. Die Um-KCi/ung
wird über Nacht bei Raumtemperatur ablaufen gelassen, und das Reaktionsgemisch wird dann
zu etwa 100 ml eines Gemisches von Eis und Wasser
r. zugesetzt. Das so gebildete wäßrige Gemisch wird zweimal mit je 100 ml Äther extrahiert, und die
vereinigten Extrakte werden dreimal mit je 25 ml Wasser gewaschen. Der gewaschene Extrakt wird über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Va-
Jd kuum zur Trockne eingedampft. Der so erhaltene
gelbe Schaum, etwa 4 g, wird in Petroläther suspendiert, und durch Zugabc von Benzol wird die Auflösung
bewirkt. Die gebildete Lösung wird auf einer Aluminiumoxydsäule chromatographiert. Man erhält
2-1 6/;,7/;-Methylen-9\-f1uor-20-spirox-4-cn-l l/Z-ol-3-on
und 6">,7-v-Methylcn-9\-fluor-20-spirox-4-en-l l/i'-ol-3-on.
Nach dem obigen Verfahren erhält man bei Verwendung von 9%-Fluor-20-spiroxa-4,6-dien-l l/i-ol-
Jd 3,21-dion als Ausgangssteroid statt des 9>-Fluor-20-spiroxa-4,6-dien-l
l//-ol-3-ons zusammen mit einer ctwaäquimolaren Menge an Dimethyl-oxo-sulfoniummethylid
6//,7/>- Methylen -9\ - fluor- 20- spirox - 4-cn-11/.'-öl
- 3,21-dion und 6λ,7λ - Methylen -9\ - fluor-
Γι 20-spirox-4-cn-l l/i-ol-3.21-dion.
Herstellung 6
Einem gut trockenen Gemisch von 1,8 g einer 56,37%igen Dispersion von Natriumhydrid in Mi-
4(i neralöl (0,0426 Mol) und 9,81 g (0,04246 Mol + 5%
Überschuß) Trimethylsulfoxoniumjodid werden langsam unter einer Stickstoffatmosphärc und nach Kühlen
auf eine Temperatur von etwa 10 C 50 ml trockenes Dimethylsulfoxyd so rasch zugesetzt, daß kein zu
4r, starkes Schäumen erfolgt. Das erhaltene Gemisch
wird etwa 2l/2 Stunden, oder bis das gesamte Natriumhydrid
umgesetzt ist, bei einer Temperatur von etwa 20"C gerührt. Dem so gebildeten, Dimcthyl-oxosulfoniummethylid
enthaltenden Reaktionsgemisch
->(i wird unter Wasserausschluß unter einer Stickstoffatmosphärc
rasch unter Rühren bei Raumtemperatur eine Lösung von 3,0 g (0,00947 Mol) 20-Spiroxa-4,6-dien-l
l//-ol-3-on in 5 ml Dimethylsulfoxyd zugesetzt. Die Umsetzung wird über Nacht bei Raumtemperatur
ablaufen gelassen, und das Reaktionsgemisch wird dann zu etwa 100 ml eines Gemisches
von Eis und Wasser zugesetzt. Das so gebildete wäßrige Gemisch wird zweimal mit je 100 ml Äther extrahiert,
und die vereinigten Extrakte werden dreimal mit je
ω 25 ml Wasser gewaschen. Der gewaschene Extrakt
wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der erhaltene
gelbe Schaum, etwa 4 g, wird in Petroläther suspendiert, und die Auflösung wird durch Zugabe von
es Benzol bewirkt. Die erhaltene Lösung wird auf einer
Aluminiumoxydsäule chromatographiert. Man erhält 6//.7/I- Methylen -20-spirox -4- cn -11 //- öl - 3 - on und
6>,7\-Methylen-20-spirox-4-cn-l 1 /i-ol-3-on.
Niich dem obigen Verfahren bei Verwendung von
2()-Spiroxa-4,6-dien-l l/;-ol-3,21-dion stall dcs2()-Spiroxa-4.6-dien-l
l/i-ol-3-ons als Ausgangssleroid zusammen
mit einer etwa äquimolarcn Menge an Dimelhyloxnsulfoniummeihylid
erhall man 6/i,7/i'-Methylen-20-spirox-4-en-l I//-til-3,21-dion und 6\,7\-Melhylen-2()-spirox-4-en-l
l,;-ol-3,2l-dion
Herstellung 7
Hin Ciemiseh von 309 mg(0,001 31 Mol)2,3-Dichlor-5,6-dicyanobcn/ochinon,
14,4 ml trockenem Dioxmi und 309 mg (0,0010 Mol) 6x,7>-Methylen-9%-iluoi-20-spirox-4-en-l
I/i-ol-3-on wird etwa 3 Stunden unter i»jnf*i Stickstoff-!rrOS"hiire auf Rückflüßlcmocriitur
erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt und mil etwa 15 ml Äthylacetal verdünnt, und die Älhylaeelalsehicht
wird abgetrennt und alternierend mit 1,0η wäßriger Natriumhydroxydlösung und Wasser
gewaschen, bis die Nalriumhydroxydwaschlösung klar bleibt. Die gewaschene Lösung wird über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält etwa 335 mg eines roten Öls, das durch
Chromatographie an einer Silicagelsäulc gereinigt wird. Man erhält 6>,7\-Methylen-9\-fluor-20-spiroxa-1,4-dien-l
1 /i-ol-3-on.
Nach dem obigen Verfahren, jedoch unter Verwendung von 6/i,7/i-Methylen-9\-fluor-2()-spirox-4-en-1
l/i-ol-3-on als Ausgangssteroid statt des 6a,7-»-Mcthylen-9\-fluor-20-spirox-4-cn-l
l/;-ol-3-ons erhall man 6/;,7/;-Mclhylcn-9%-ftuor-20-spiroxa-l,4-dien-1
l/.'-ol-3-on.
In gleicher Weise erhall man bei Verwendung von 6 <
,7^ - Met hy len - 9 \ - fluor - 20 - spirox - 4 - en -11 /i - ol-3,21-dion
oder 6/i,7/i-Methylcn-9\-fluor-2()-spirox-4-en-l
l/i'-ol-3,21-dion als Ausgangssteroid 6>,7\-Me-Ihylen
- 9\ - fluor - 20 - spiroxa - 1,4 - dien - 1 l/i - ol-3,21-dion
bzw. 6,;.7,;-Mclhylcn-9\-fluor-20-spiroxa-1,4-dien-l
l/;-ol-3,2I-dion.
Herstellung S
F.in Gemisch von 309 mg (0,00131 Mol)2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinon,
14,4 ml irockcncm Dioxan und 309 mg (0,0010 Mol) 6>,7>-Methylen-20-spirox-4-en-l
l/i-ol-3-on wird etwa 3 Stunden unter einer
StickstofTalmosphärc auf Rückflußtcmpcralur erhitzt.
Das Reaktionsgemisch wird gekühlt und mit etwa 15 ml Äthylacetat verdünnt, und die Äthylacctalschicht
wird abgetrennt und alternierend mit l,0n wäßriger Nalriumhydroxydlösung und Wasser gewaschen,
bis die Natriumhydroxydlösung klar bleibt. Die gewaschene Lösung wird über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei etwa 335 mg eines roten Öls erhalten werden, das
durch Chromatographie an einer Silicalgelsäulc gereinigt wird. Man erhält 6\,7\-Methylen-20-spiroxa-1,4-dien-11
/ί-οΙ-3-οη.
Nach dem obigen Verfahren, jedoch unter Verwendung von 6/»,7//-Methylen-20-spirox-4-en-l l/»'-ol-3-on
als Ausgangssteroid statt des 6\,7.*-Melhy1en-20-spirox-4-en-ll//-ol-3-on
erhält man 6/;,7//-Methylen-20-spiroxa-l
,4-dien-l 1 //-ol-3-on.
In gleicher Weise erhält man bei Verwendung von 6\,7*-Methylen-20-spirox-4-en-ll//-oI-3,21-dion
oder 6/»',7/i - Methylen - 20 - spirox - 4 - en - 11/ί - ol-3,21-dion
als Ausgangssteroiden 6*,7\-Methylen-20-spiroxa-l,4-dien-ll/i-ol-3,21-dion
bzw. 6/i,7/i-Methylen-20-spiroxa-1,4-dien-11
/i'-ol-3,21 -dion.
Herstellung 9
Kine Lösung von 4(M) mg 6>,7\-Melhylen-9\-fluor-2()-spirox-4-cn-l
I/i-ol-3-on in 4 ml Pyridin wird dem Ί durch Zugabe von 4(M) mg C'hromtrioxyd zu 4 ml
Pyridin gebildeten Komplex zugesetzt. Das Gemisch wird durchgewirbelt, bis eine gründliche Durchmischung
erzielt ist, und dann über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Di's Reaklionsgemisch
κι wird in Wasser gegossen, und die wäßrige Schicht wird mit Alher und dann zweimal mit Äthylacetal
extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit verdünnter wäßriger Schwefelsäure bei etwa 0 C und
dann mil Wasser bis zur Neutralität gewaschen. Die
·,-, organische Schicht wird getrocknet; das Lösungs
!linie! wird im Vakuum abgedampft, und der Rückstand wird durch Kristallisation aus Äther gereinigt.
Man erhält (S\,7\-Mcthylcn-9\-lluor-20-spirox-4-en-3,11-dion.
in Nach dem obigen Verfahren, jedoch unter Verwendung
von 6/i',7/i-Mcthylen-9\-lluor-20-spirox-4-cn-11
/i-ol-3-on als Ausgangssteroid erhall man 6/i'.7/i-Mcthylen-9\-fluor-20-spirox-4-en-3,l
1-dion.
In gleicher Weise erhält man bei Verwendung von
2r, 6\,7\ - Methylcn-9\-fluor-20-spirox-4-en-1 l/i-ol-3,21
-dion oder 6/i,7/i-Melhylen-9-v-fluor-2()-spirox-4-cn-l
1/i-ol-3,21-dion als Ausgangssteroiden 6\,7a-Mcthylen-9>-f1uor-20-spirox-4-en-3,l
1,21 -Irion bzw. 6/1,7/1 - Met hylcn - 9\ - fluor - 20 - spirox - 4 - cn - 3,11,21-
iii trion.
Herstellung 10
Line Lösung von 4(M) mg 6\,7\-Methylen-20-spiroxa-l.4-dien-l
l/i-ol-3-on in 4 ml Pyridin wird dem
r> durch Zugabe von 400 mg C'hromtrioxyd zu 4 ml
Pyridin gebildeten Komplex zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird nach dem in »Herstellung 9« beschriebenen
Verfahren aufgearbeitet. Man erhält 6\,7\-Mcthylcn-20-spiroxa-l,4-dien-3,l
I-dion.
4(i In gleicher Weise erhält man bei Verwendung von 6/i,7/i - Methylen - 20- spiroxa - 1,4- dien - 11 /J - öl - 3 - on
als Ausgangssteroid 6/i,7/;-Methylcn-2()-spiroxal,4-dien-3.11-dion.
In gleicher Weise erhält man bei Verwendung von
4r> 6A,7\-Mclhylcn-20-spiroxa-l,4-dicn-l I/i-oI-3,2I-dion
oder 6/i,7/i- Mcthylcn-20-spiroxa- 1,4-dicn-1 l/i-ol-3,21-dion
als Ausgangssteroiden 6A,7\-Methylcn-20-spiroxa-l,4-dicn-3,l
1,21-trion bzw. 6/i,7/i-Melhylcn-20-spi
roxa-1,4-dicn-3,11,21 -Irion.
Herstellung 11
Eine Losung von 400 mg 6>,7>-Methylcn-9A-fluor-20-spiroxa-l,4-dien-l
l/>'-ol-3-on in 4 ml Pyridin wird zu dem durch Zugabe von 400 mg C'hromtrioxyd zu
4 ml Pyridin gebildeten Komplex zugesetzt. Das Gemisch wird durchgewirbelt, bis eine gründliche
Durchmischung erfolgt ist, und dann über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Reaktionsgemisch
wird in Wasser gegossen, und das wäßrige
bo Gemisch wird mit Äther und dann zweimal mit
Älhylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit verdünnter wäßriger Schwefelsäure bei etwa 0"C
und dann mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen. Dann wird die organische Schicht getrocknet; das
Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft, und der
Rückstand wird durch Kristallisieren aus Diäthyläther gereinigt. Man erhält 6\,7*-Mclhylcn-9\-fluor-20-spiroxa-l,4-dien-3,H-dion.
Nach dem obigen Verfahren, jedoch unler Verwendung
von 6/;,7/i-Melhylen-9\-fluor-2()-spiroxa-1,4-dien-l
Ι/ί-οΙ-3-οη als Ausgangsslcroid erhall man
6/i,7/i - Methylen - 9\ - fluor - 20 - spiroxa - 1,4 - dien-3,11-dion.
In gleicher Weise erhall man bei Verwendung von
6\,7\-Melhylcn-9A-lluor-2()-spiroxa-l,4-dien-l l/i'-ol-3,21-dion
oder 6/<,7/;-Methylen-9\-fluor-20-spiroxa-1,4-dicn-l
1 /; - öl - 3,21 -dion als Ausgangssieroiden
6\,7\ - Methylen - 9\ - fluor - 20 - spiroxa - 1,4 - dien-3,11,21
-trion bzw. 6/;,7/;-Melhlen-9\-fiuor-2()-spiroxa-l,4-dicn-3,l 1,21-lrion.
Herstellung 12
Etwa 7,8 gC'hromtrioxyd werden anleilsweise unter
Rühren zu 18,7 ml t-Bulanol zugesetzt, während die
Temperatur bei etwa 25 C gehalten wird. Die so gebildete Lösung wird in 50 ml Tetrachlorkohlenstoff
gegossen. Die beiden Schichten werden getrennt, und die organische Schicht wird getrocknet und dann
auf etwa 40 ml eingeengt, wobei eine Lösung von 1-Bulylchromal erhallen wird.
Etwa 35 ml dieser Lösung, 8 ml Essigsäure und 4 ml F.ssigsäurc-anhydrid werden einer Lösung von
2 g 6/;.7/)'-Mcthylen-20-spirox-4-en-3-on (hergestellt
w'c in »Herstellung I« beschrieben) zugesetzt, und das erhaltene Gemisch wird etwa 5 Stunden am
Rückfluß erhitzt.
Dem Reaktionsgemisch wird eine gesättigte wäßrige Oxalsäurclösung zugesetzt, bis die rötliche Farbe
verblaßt, und das Gemisch wird dann mit Tetrachlorkohlenstoff extrahiert. Die organische Schicht
wird gründlich mit Wasser gewaschen und getrocknet, und das Lösungsmittel wird abgedampft. Der Rückstand
wird durch Chromatographie und anschließendes Umkristallisieren aus wäßrigem Methanol gereinigt.
Man erhält etwa 5(K) mg praktisch reines 6/i',7/>'-Mcthylcn-20-spirox-4-en-3,2l-dion, F. = 173
176 C.
176 C.
Nach dem obigen Verfahren, jedoch unter Verwendung von etwa 450mg 6/;,7/;-Mcthylen-20-spiroxal,4-dicn-3-on
als Ausgangsmalcrial, erhält man etwa 150 mg 6/;,7/j-Mclhylen-20-spiroxa-l,4-dien-3,21 -dion,
F. = 204 206" C.
Zu 177 mg 6/j',7/j-Melhylen-20-spiroxa-l,4-dien-3,11,21-trion,
in 4 ml Äthanol gelöst, werden 4,5 ml einer 0,1 m wäßrigen Natriumhydroxydlösung zugesetzt.
Das alkalische Gemisch wird auf Rückflußlcmpcratur erwärmt und etwa 4 Stunden am Rückfluß
erhitzt. Das Äthanol wird im Vakuum von dem Reaktionsgemisch abgedampft, und das zurückbleibende
Gemisch wird mit weiterem Wasser verdünnt. Das so erhaltene Gemisch wird mil Chloroform und
dann mil Äther extrahiert, und die zurückbleibende wäßrige Lösung (die das Natriumsalz des hydrolysiertcn
Laclons enthält) wird gefriergetrocknet. Man erhält Natrium-3'-(3,l l-dioxo-17/«-hydroxy-6/;,7/;-mclhylen-androsta-l,4-dien-17A-yl)-propionat
in praktisch quantitativer Ausbeute.
Nach dem obigen Verfahren, jedoch unter VerwcndungcinerO,l
m wäßrigen Kaliumhydroxydlösung statt der wäßrigen Natriumhydroxydlösung, erhält
man in praktisch quantitativer Ausbeule Kalium-3' - (3,11 - dioxo -17/p' - hydroxy - 6/;,7/; - melhylen - andiOsta-l,4-dien-l7\-yl)-propional,
F. = 200 205'C (Zers.).
) In gleicher Weise erhält man aus 6/1,7/i-Melhylcn-20-spiroxa
- 1,4-dien-1 l/i-ol-3,2l -dion, Natrium-3'
- (3 - oxo -11 //,17/;- dihydroxy - 6/1,7/; - melhylen - androsta
- 1,4 - dien - 17\ - yl)- propionat und Kalium-3' - (3 - oxo -11 /Λ Ι 7/ί - dihydroxy - 6/>',7/; - melhylen - an-
Ki drosla-l,4-dien-l 7>-yl)-propionat, F. = 210 213 C
(Zers.).
In gleicher Weise erhält man aus 6/1,7/i-Melhylcn-
9\ - fluor-20-spiroxa - 1,4-dien -3,11,21 -Irion das
Natrium-oder Kaliumsalzder3'-(3,1 l-Dioxo-9\-fluor-
1> 17/i - hydroxy - 6/1,7/; - melhylen - androsta - 1,4 - dien-17
\-yl !-propionsäure und aus 6/;,7/)'-Met hy len-9\-lluor-20-spiroxa-l,4-dien-l
l/i-ol-3,21-dion das Natriumoder
Kaliumsal/ der 3'-(3-Oxo-9A-fluor-l l/M7/;-dihydroxy-6//,7/imelhylen
-androsta- 1,4-dien-17\ - Ί)-
2(i propionsäure.
Nach den Verfahren der Beispiele 1 und 2, jedoch unler Verwendung der folgenden Ausgan^sleroide:
1) 6\,7\-Melhylen
2) 6\,7\-Methyh%n
3) 6\,7\-Methylen
4) 6*,7i\-Mcthylen
3,21-dion;
3,21-dion;
5) 6/*,7,\-Methylcn
3.11.21-trion:
3.11.21-trion:
6) 6v7n-Methylen
3,21-dion;
3,21-dion;
7) 6*,7i\-Mclhylcn
3,21-dion;
3,21-dion;
8) 6<x,7i\-Mclhylen
3,21-dion;
3,21-dion;
9) 6i\,7ix-Methylen
3,11,21-trion;
3,11,21-trion;
10) 6ix,7i*-Methylen
lll32ldi
lll32ldi
2i)-i,pirox-4-en-3,21-dion;
?0-spiroxa-l,4-dien-3,21-dion; 20-spirox-4-cn-3,l 1,21-trion;
20-spirox-4-en-l l/Z-ol-
2()-spiroxa-l,4-dien-20-spiroxa-l,4-dien-I l/>'-ol-9n<-lluor-2()-spirox-4-cn-9i\-fluor-2()-spiroxa-1,4-dien-9fk-fluor-20-spirox-4-en-9f*-fiuor-20-spirox-4-en-
3,11,21-trion;
12) 6m,7ix-Methylen-9iv-fluor-2()-.spiroxa-1,4-dien-II/i-ol-3,2l-dion
erhält man die Natrium- und Kaliumsalze der folgenden Propionsäurederivatc, wobei die Numerierung
der Produkte derjen'gen der Ausgangssteroidc entspricht
:
1) 3M3-Oxo-17/<-hydroxy-6*,7«-melhylenandrost-4-en-17*-yl)-propionsäure;
2) 3'-(3-Oxo-l 7/Miydroxy-6«,7a-methylenandrosta-l,4-dien-17a-yl)-propionsäure;
3) 3'-(3,l l-Dioxo-17/<-hydroxy-6«,7/*-melhylenandrost-4-en-l
7*-yl)-propionsäure;
4) 3'-(3-Oxo-l l/i,17/<-dihydroxy-6a,7rt-methylenandrost-4-en-17*-y])-propionsäure;
5) 3'-(3,l l-Dioxo-17/i-hydroxy-6o,7«-methylenandrosta-1,4-dien-17*-yl)-propionsäure;
6) 3'-(3-Oxo-ll/i,17/<-dihydroxy-6a,7«-methylenandrosta-1,4-dien-17*-yl)-propionsäure;
7) 3'-(3-Oxo-l 7//-hydroxy-6«,7a-melhylen-9«-fluor-androst-4-en-17a-yl)-propionsäure;
8) 3'-(3-Oxo-l7/<-hydroxy-6*,7A-methylen-9.x-fluor-androsla-I,4-dic!i-l7v-yl)-propionsäure;
9) 3-(3,1 l-Dioxo-l7/;-hydroxv-6\,7^-melhylcn-
^-fluor-androsl-'i-en-^iv-ylt-propiDnsäiirc;
10) 3'-(3-OxO-!!/(,! 7/;-dihydroxy-6.\,7r>-met hylen-9(i-iluor-andr()si-4-cn-l7.\-yl)-propions;iurc;
11) 3-(3,l l-Dioxo-I7/i-hydroxy-6a,7fi(-mclhylcn-9>-i1uor-androsta-l,4-dicn-l7>-yl)-
propionsäure;
12! 3'-(3-Oxo-l l/<J7/;-dihydroxy-6n(,7*-methylcn-9,\-fluor-androsia-! ,4-dien-17«->i)-propionsäurc.
12! 3'-(3-Oxo-l l/<J7/;-dihydroxy-6n(,7*-methylcn-9,\-fluor-androsia-! ,4-dien-17«->i)-propionsäurc.
Claims (1)
1. 3' - (3 - Oxo - 17/; - hydroxy - 6,7 - methylenandrost-4-en-l
7\-yl)-propionsäure-Derivate der aligemeinen Formel
CH2CH2COOZ
ίο
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19722264189 DE2264189C3 (de) | 1972-12-29 | 1972-12-29 | 3'-(3-Oxo-17beta-hydroxy-6,7-methylen-androst-4en-bzw.-l,4-dien-17 a-yl) -propionsäureverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Mittel |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19722264189 DE2264189C3 (de) | 1972-12-29 | 1972-12-29 | 3'-(3-Oxo-17beta-hydroxy-6,7-methylen-androst-4en-bzw.-l,4-dien-17 a-yl) -propionsäureverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Mittel |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2264189A1 DE2264189A1 (de) | 1974-07-11 |
| DE2264189B2 DE2264189B2 (de) | 1978-10-05 |
| DE2264189C3 true DE2264189C3 (de) | 1979-05-31 |
Family
ID=5865796
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19722264189 Expired DE2264189C3 (de) | 1972-12-29 | 1972-12-29 | 3'-(3-Oxo-17beta-hydroxy-6,7-methylen-androst-4en-bzw.-l,4-dien-17 a-yl) -propionsäureverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Mittel |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE2264189C3 (de) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2344286A1 (fr) * | 1976-03-16 | 1977-10-14 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives 17-spirosultines, les g-hydroxy acides correspondants, leur procede de preparation et leur application comme medicament |
| CH626095A5 (de) * | 1976-04-06 | 1981-10-30 | Ciba Geigy Ag | |
| DE2922500A1 (de) * | 1979-05-31 | 1980-12-04 | Schering Ag | 6 beta .7 beta |
| DE3326013A1 (de) * | 1983-07-15 | 1985-01-24 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | 15,16-methylen-17(alpha)-pregna-4,6-dien-21-carbonsaeuresalze, diese enthaltende pharmazeutische praeparate sowie verfahren zu deren herstellung |
-
1972
- 1972-12-29 DE DE19722264189 patent/DE2264189C3/de not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE2264189A1 (de) | 1974-07-11 |
| DE2264189B2 (de) | 1978-10-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2707336C2 (de) | ||
| CH644872A5 (de) | Verfahren zur anlagerung von metallierten olefinen an die 17-ketogruppe von steroiden und verwendung der erhaltenen zwischenverbindungen. | |
| DE2264189C3 (de) | 3'-(3-Oxo-17beta-hydroxy-6,7-methylen-androst-4en-bzw.-l,4-dien-17 a-yl) -propionsäureverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Mittel | |
| CH617443A5 (en) | Process for the preparation of steroid carbolactones | |
| DE2711516A1 (de) | Neue 17-spirosultin-derivate, die entsprechenden gamma-hydroxysaeuren, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen | |
| DE2235646C3 (de) | Kalium- oder Natriumsalze der 3- (3-Oxo-17 ß-hydroxy-6,7 ß-methylen- androst-4-en-(oder -androsta-l,4-dien) -17 ct-yl)-propionsaure und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE2105979C3 (de) | 3-Oxo-U ß , 18-epoxy-östra-4,9- diene, Verfahren zu deren Herstellung, diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und Zwischenprodukte | |
| DE1807585C3 (de) | 14,15beta-Epoxycardenolide, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Mittel | |
| DE69826356T2 (de) | Sulfatierung von Östrogen-Mischungen | |
| DE2248834A1 (de) | Verfahren zur herstellung von beta(3-keto-7 alpha-acetylthio-17beta-hydroxy4-androsten-17 alpha-yl)-propionsaeuregamma -lacton | |
| DE2023450C3 (de) | 1,2 a-Methylen-spiroxenone, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneipräparate | |
| DE1568308C3 (de) | 10.09.65 Schweiz 12624-65 Verfahren zur Herstellung von Delta hoch 4,9,11-Trienen der 19-Norandrostanreihe, 17-oxygenierte 3-Oxo-7 alpha-methyl-Delta hoch 4,9,11-19 norandrostatriene und diese enthaltende pharmazeutische Präparate sowie 3-Oxo-7 alpha -methyl-Delta hoch 5 (10), 9 (11) -19-norandrostadiene | |
| DE2235646B2 (de) | Kalium- oder natriumsalze der 3- (3-oxo-17 beta-hydroxy-6,7 beta-methylen- androst-4-en-(oder -androsta-1,4-dien-) -17 alpha-yl)-propionsaeure und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE2441647A1 (de) | 17beta-aethinyl-3,17alpha-oestradiolverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung, arzneimittel und 17beta-aethinyl-16alpha, 17alpha-epoxyoestran-3-olverbindungen | |
| DE2137557C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von Acyloxy Delta 4 androstenen bzw ostrenen | |
| DE1793703C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von 3,20-Dioxo-16 alpha, 17 alpha-dihydroxy-19-norpregna-4-en | |
| DE1668205B2 (de) | 16 alpha-alkylthio-9beta, 10alphasteroide, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate | |
| DE2008645A1 (de) | Steroidlactone | |
| DE2030685B2 (de) | 17-Ureidoverbindungen der Androstanreihe als Inhibitoren der Biosynthese von Androgenen und Verfahren zu deren Herstellung | |
| DE1668687B2 (de) | Neue 18-methyl-5alpha-h-androstane, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel | |
| DE1094258B (de) | Verfahren zur Herstellung von fluorierten 16-Methylsteroiden | |
| DE2007416B (de) | 7alpha Methyl 3,16alpha, 17alpha tnhydroxy Delta 1,3,5(10) oestratnen | |
| DE1241825B (de) | Ver fahren zur Herstellung von 6 Chlor 4 6diLirverbindungen der Pregnan-, Androstan oder Cholestanreihe | |
| DE1643035B2 (de) | 15beta,16beta-methylen-5alpha -androst-l-ene, verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende mittel | |
| DE1668685B2 (de) | 17-Hydroxy-und 17-Acyloxy-6beta, 7 beta-epoxy-1 alpha, 2 alpha-methylen-4-pregnen-3,20-dione, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende Mittel |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |