DE2264189A1

DE2264189A1 - Aldosteronantagonisten und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2264189A1
Application number: DE19722264189
Authority: DE
Inventors: Glen Edward Arth
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1972-12-29
Filing date: 1972-12-29
Publication date: 1974-07-11
Also published as: DE2264189C3; DE2264189B2

Description

Aldosteronantagonisten und Verfahren zu ihrer Herstellung Zusatz zu Patentanmeldung P 22 35 646.3 Die Erfindung betrifrt neue Stercide der allgemeinen Formel in der R Wasserstoff oder Methyl ist; X Wasserstoff oder Fluor ist; Y für zwei Wasserstoffatome oder ein Wasserstoffatom und eine ß-Hydroxygruppe oder für eine Ketogruppe steht; Z Wasserstoff oder ein ein pharmazeutisch annehmbares Salz bildendes Kation ist; und die gestrichelte Linie zwischen den Kohlenstoffatomen 1 und 2 des A-Ringes anzeigt, daß hier gegebenenfalls eine Doppelbindung anwesend ist. Diese neuen Steroide können zweckmäßig als 3t-(3-Oxo-17ß-hydroxy-6,7-methylen-androst-(oder 19-nor-androst)-4-en-17a-yl)-propionsäure bezeichnet werden. Sie werden hergestellt, indem man das entsprechende Steroidlacton, d.h. das 6,7-Methylen-20-spirox-(oder 19-nor-spirox)-4-en-3,21-dion, mit einer alkalischen Lösung umsetzt, so daß der Lactonring des Steroids hydrolysiert und die entsprechende Propionsäure gebildet wird.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung sind wirksame Aldosteroninhibitoren. Sie blockieren die salzrückhaltendan Wirkungen von Aldosteron und anderen salzrückhaltenden Steroiden und können daher gegen Erkrankungen, wie Schlaganfall (congestive heart failure), Nephrose und Nierenzirrhose, bei denen die Aldosteronsekretion erhöht wird, angewandt werden.
Die obige Umsetzung des Steroidlactons 6,7-Methylen-20-spirox-(oder 19-nor-spirox) -4-en-3,21-dion mit dem alkalischen Hydrolysierungsmittel wird zweckmäßig durchgeführt, indem man das Steroid in einem Alkohol, wie Athanol, Methanol und dergl., auflöst und die Lösung mit dem wäßrig-alkalischen Hydrolysierungsmittel, beispielsweise einem wäßrigen Alkalihydroxyd, wie wäßrigem Natriumhydroxyd, wäßrigem Kaliumhydroxyd und dergl., erwärmt. Dann wird der Alkohol von dem Hydrolysegemisch abgedampft, die zurückbleibende wäßrige Lösung wird mit einem mit Wasser nicht-mischbaren organischen Lösungsmittel, wie Chloroform, extrahiert, und die wäßrige Lösung wird gefriergetrocknet, wobei das hydrolysierte Lacton, d.h.
das Salz der entsprechenden ))-(3-Oxo-17ß-hydroxy-6s7-methylen-androst-(oder 19-nor-androst)-4-en-17a-yl)-propionsäure, in praktisch quantitativer Ausbeute erhalten wird.
Die als Ausgangsmaterialien verwendeten Steroidlactone werden zweckmäßig hergestellt, indem man Dimethyl-oxo-sulfoniummethylid mit einem 2O-Spiroa-4,6-dien-3-on, beispielsweise 20-Spiroxa-4,6-dien-3-on; 19-Nor-20-sproxa-4,6-dien-3-on; 20-Spiroxa-4,6-dien-3,21-dion; und 19-Nor-20-spiroxa-4,6-dien-3,21-dion; 20-Spiroxa-4,6-dien-llß-ol-3-on; 9-Fluor-20-spiroxa-4,6-dien-11ß-ol-3-on; 20-Spiroxa-4,6-dien-llß-ol-3,21-dion@ und 9α-Fluor-20-spiroxa-4,6-dien-11ß-ol-3,21-dion, zu dem entsprechenden 6,7-Methylenderivat umsetzt. Die Umsetzung wird zweckmäßig durchgeführt, indem man unter Stickstoff eine Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl und Trimethylsulfoxoniumjodid zusammenbringt und dem Gemisch langsam trockenes Dimethylsulfoxyd zusetzt, wobei die Umsetzung unter Bildung von Dimethyl-oxo-sulfoniummethylid erfolgt. Dem so erhaltenen Gemisch wird dann eine solche Menge an dem 3-Oxo-20-spiroxa-4,6-dien zugesetzt, daß das Molverhältnis von Dimethyl-oxo-sulfoniummethylid zu Steroid in dem Bereich von etwa 1:1 bis 5:1 liegt. Gewöhnlich ist ein Molverhältnis von etwa 1:1 bevorzugt, wenn das als Ausgangssteroid verwendete 3-Oxo-20-spiroxa-4,6-dien ein 19-Nor-20-spiroxa-4,6-dien-3-on (oder 3,21-dion) oder 20-Spiroxa-4ß6-dien-3,2i-dion ist. Die Umsetzung wird für etwa 15 Stunden bei etwa Raumtemperatur ablaufen gelassen, und das gebildete Steroid wird zweckmäßig gewonnen, indem man das Reaktionsgemisch zu Eiswasser zugibt, das Steroid mit einem nicht mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, wie äther, extrahiert, das organische Lösungsmittel abdampft und den Rückstand durch Chromatographie an Aluminiumoxyd reinigt. Auf diese Weise erhält man das entsprechende 3-Oxo-6,7-methylen-20-spirox-4-en, beispielsweise 6,7-Methylen-20-spiroy-4-en-3-on; 6,7-Methylen-19-nor-20-spirox-4-en-3-on; 6,7-Methylen-20-spirox-4-en-3,21-dion; 6,7-Methylen-19-nor-20-spirox-4-en-3,21-dion; 6,7-Methylen-20-spirox-4-en-11ß-ol-3-on; 6,7-Methylen-9α-fluor-20-spirox-4-en-11ß-ol-3-on; 6,7-Methylen-20-spirox-4-en-llß-ol-3,21-dion; 6,7-Methylen-9a-fluor-20-spirox-4-en-llß-ol-3,21-dion und dergl.
Die Umsetzung des 6,7-Methylen-20-spirox-4-en-3-ons mit 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-benzochinon kann durchgeführt werden, indem man die Reaktionsteilnehmer in einem organischen Lösungsmittel, wie Dioxan, vorzugsweise unter praktisch wasserfreien Bedingungen und unter einer Stickstoffatmosphäre zusammen erhitzt. Wenn als Lösungsmittel für die Umsetzung Dioxan verwendet wird, wird die Umsetzung gewöhnlich durchgeführt, indem man das Reaktionsgemisch für etwa 3 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das dabei gebildete Gemisch wird dann mit einem mit Wasser nicht-mischbaren organischen T;osungslnittel, wie Xthylacetat, verdünnt; die organische Lösung wird mit einer verdünnten wäßrig-alkalischen Lösung und dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft; der Rückstand wird zweckmäßig durch Chromatographie an einer Silicagelsäule gereinigt, wobei das entsprechende 6,7-Methylen-20-spiroxa-1,4-dien-3-on, beispielsweise 6,7-Methylen-20-spiroxa-1,4-dien-3-on; 6,7-Methylen-19-nor-20-spiroxal-1,4-dien-3-on; 6,7-Methylen-20-spiroxa-1,4-dien-3,21-dion; 6,7-Methylen-l9-nor-20-spiroxa-1,4-dien-3,21-dions 6,7-Methylen-20-spiroxa-1,4-dien-11ß-ol-)-on; 6,7-Methylen-9a-fluor-20-spiroxa-1,4-dien-llß-ol-3-on; 6,7-Methylen-20-spiroxa-1,4-dien-11ß-ol-3,21-dien; 6,7-Methylen-9α-fluor-20-spiroxa-1,4-dien-11ß-ol-3,21-dien und dergl., erhalten wird.
Wenn nach dem hier beschriebenen Verfahren ein 6,7-Methylen-20-spirox-4-en-(oder 1,4-dien)-3-on-steroid mit einer 11ß-Hydroxygruppe erhalten wird, so kann diese Verbindung in das entsprechende ll-Keton übergeführt werden, indem man sie mit einem Oxydationsmittel, wie einem Chromtrioxyd/Pyridinkomplex, umsetzt. Die Umsetzung wird gewöhnlich durchgeführt, indem man eine Lösung des llß-Hydroxysteroids in Pyridin dem Komplex, der durch Zugabe von Chromtrioxyd zu einem ueberschuß an Pyridin gebildet ist, zugibt und die Oxydation etwa 15 Stunden bei etwa Raumtemperatur ablaufen läßt. Das so gebildete il-Keto-steroid wird zweckmäßig von dem Reaktionsgemisch gewonnen, indem man das Reaktionsgemisch in Wasser gießt, das wäßrige Gemisch mit einem mit Wasser nicht-jnichbaren Lösung mittel, wie äther, Äthylacetat und dergl., extrahiert, die organische Schicht mit verdünnter wäßriger Säure und dann mit Wasser wäscht, trocknet und zur Trockne eindampft. Der Rückstand wird durch Umkristallisieren aus einem organischen Lösungsmittel, wie Petroläther, gereinigt, wobei man das entsprechende Steroid d.h. das 6,7-Methylen-20-spirox-4-en-(oder 1,4-dien)-3,11-dion, beispielsweise 6,7-Methylen-20-spirox-4-en-3,11-dion; 6,7-Methylen-20-spirox-4-en-3,11,21-trion; 6,7-Methylen-9α-fluor-20-spirox-4-en-3,11-dion; 6,7-Methylen-9α-fluor-20-spirox-4-en-3,11,21-trion; 6,7-Methylen-20-spiroxa-1,4-dien-3,11-dion; 6,7-Methylen-20-spiroxa-1,4-dien-3,11,21-trion; 6,7-Methylen-9α-fluor-20-spiroxa-1 ,4-dien-3,11-dion; 6,7-Methylen-9a-rluor-20-spiroxa-1,4-dien-3,11,21-trion und dergl., erhält.
Wenn nach den hier beschriebenen Verfahren ein 6,7-Methylen-20-spirox-4-en-(oder i,4-dien)-3-on-steroid, das in der 21-Stellung nur Wasserstoff enthält, beispielsweise 6,7-Methyle-20-spirox-4-en-3-on; 6,7 -M6thylen-20-spirox-4-en-3,11-dion und dergl., erhalten wird, so kann diese Verbindung durch Umsetzen mit einem Oxydationsmittel, wie t-Butylchromat, in das entsprechende 21-Keton übergeführt werden.
Das t-Butylchromat wird zweckmäßig hergestellt, indem man Chromtrioxyd bei etwa Raumtemperatur mit Butanol umsetzt.
Die Oxydation wird gewöhnlich durchgeführt, indem man eine Lösung von t-Butylchromat in wasserfreiem Tetrachlorkohlenstoff, die Essigsäureanhydrid und Essigsäure enthält, einer Lösung des 6,7-Methylen-20-spirox-4-en-(oder i,4-dien)-3-on in Chloroform zusetzt und das so erhaltene Gemisch, vorzugsweise unter Rückfluß, erhitzt. Unter diesen Bedingungen ist die Oxydation zu dem C-21-Keton in etwa 5 Stunden praktisch beendet. Das erhaltene 21-Keto-steroid wird zweckmäßig gewannen, indem man dem Reaktionsgemisch ein Reduktionsmittel, wie eine wäßrige Oxalsäure, zusetzt, um überschüssiges t-Butylchromat zu reduzieren, und das Gemisch dann mit Tetrachlorkohlenstoff extrahiert. Die organische Schicht wird dann gewaschen, getrocknet und eingedampft, und der Rückstand wird zweckmäßig durch Chromatographie gereinigt, wobei das entsprechende Steroid, d.h. das 6,7-Methylen-20-spirox-4-en-(oder 1,4-dien)-3,21-dion, beispielsweise 6,7-Methylen-20-spirox-4-en-3,21-dion; 6,7-Methylen-20-spirox-4-en-3,11,21-trio 6,7-Methylen-9α-fluor-20-spirox-4-en-3,21-dion; 6,7-Methylen-9α-fluor-20-spirox-4-en-3.11,21-trion; 6,7-Methylen-20-spiroxa-1 ,4-dien-3,21-dion; 6,7-Methylen-20-spiroxa-1,4-dien-3,11,21-trion; 6,7-Methylen-9a-fluor-20-spiroxa-1,4-dien-3,2íf-dion; 6,7-Methylen-9a-rluor-20-spiroxa-1,4-dien-3,1t,21-trlon und dergl., erhalten wird.
Einzelheiten der Synthese dieser Ausgangsmateriallen sind im folgenden als Herstellungen t bis 12 beschrieben.
Herstellung 1 Einem gut trockenen Gemisch von 1j8 g einer 56,37%-igen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl (0,04246 Mol) und 9,81 g (0,04246 Mol + 5% Überschuß) Trimethylsulfoxonium-Jodid, das unter einer Stickstoffatmosphäre gehalten und auf eine Temperatur von etwa 10°C gekühlt ist, werden langsam 50 ml trockenes Dimethylsulfoxyd zugesetzt, so daß kein zu starkes Schäumen erfolgt. Das gebildete Gemisch wird etwa 2 1/2 Stunden, oder bis das gesamte Natriumhydrid umgesetzt ist, bei einer Temperatur von etwa 20°C gerührt. Dem so gebildeten, Dimethyloxosulfoniumethylid enthaltenden Reaktionsgemisch wird unter Wasserausschluß und unter einer Stickstoffatrnosphäre rasch unter Rühren bei Raumtemperatur eine Lösung von 3,0 g (0,0947 Mol) 20-Spiroya-4,6-dien-3-on in 5 ml Dimethylsulfoxyd zugesetzt. Die Umsetzung wird über Nacht bei Raumtemperatur ablaufen gelassen, und das Reaktionsgemisch wird dann etwa 100 ml eines Gemisches von Eis und Wasser zugesetzt. Das so erhaltene wäßrige Gemisch wird zweimal mit Je 100 ml ether extrahiert, und die vereinigten Extrakte werden dreimal mit Je 25 ml Wasser gewaschen. Der gewaschene Extrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der erhaltene gelbe Schaum, etwa 3,9 g, wird in Petroläther suspendiert, und durch Zugabe von Benzol wird die Auflösung bewirkt. Die erhaltene Lösung wird an einer Aluminiumoxydsäule (30 Gewichtsteile Aluminiumoxyd Je Gewichtsteil rohes Reaktionsprodukt), naßgefüllt mit Petroläther, chromatographiert. Die Säule wird mit einem Gemisch von ether und Petroläther (10:90) eluiert, bis das Mineralöl eluiert ist. Dann wird der Anteil an Xther in dem Eluierungsmittel um Jeweils 10% erhöht, bis die Zusammensetzung fither:Petroläther 60:40 beträgt. Durch Eindampfen des 60:40-Eluats wird 6a,7a-Methylen-20-spirox-4-en-3-on in der Form eines Öls erhalten. Dann werden zur Eluierung zunehmende Konzentrationen an fither bis zu 100 Äther verwendet. Durch Eindampfen des mit 100 fither erhaltenen Eluats wird praktisch reines 6ß,7ß-Methylen-20-spirox-4-en-3-on in der Form eines kristallinen Materials erhalten. Jede Fraktion des Chromatogramms wird mit diesem Material angeimpft. Die-Jenigen Fraktionen, die teilweise oder vollständig kristallisieren, werden vereinigt, wobei etwa 900 mg 6ß,7ß-Methylen-20-spirox-4-en-3-on erhalten werden. Durch Umkristallisieren einmal aus ether, zweimal aus Hexan und dann aus Methanol erhält man analytisch reines 6ß,7ß-Methylen-20-spirox-4-en-3-on, F 153 - iSST.
Wenn in dem obigen Verfahren als Ausgangssteroid 20-Spiroxa-4,6-dien-3,21-dion (anstelle von 20-Spiroxa-4,6-dien-3-on) zusammen mit einer etwa äquimolaren Menge an Dimethyl-oxosulfoniummethylid verwendet wird, so erhält man 6ß,7ß-Methylen-20-spirox-4-en-3,21-dion und 6a,7a-Methylen-20-spirox-4-en-3, 21-dion.- Herstellung 2 Ein Gemisch von 309 mg (0,00131 Mol) 2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinon, 14,4 ml trockenem Dioxan und 309 mg (0,0010 Mol) 6a,7a-Methylen-20-spirox-4-en-3-on wird unter einer Stickstoffatmosphäre etwa 3 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt und mit etwa 15 ml Xthylacetat verdünnt. Die Xthylacetatschicht wird abgetrennt und alternierend mit 1,On wäßrigem Natriumhydroxyd und Wasser gewaschen, bis die Natriumhydroxydwaschlösung klar bleibt. Dann wird die gewaschene Lösung über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei etwa 335 mg eines roten Öls erhalten werden. Das Produkt wird unter Verwendung einer Silicagelsäule (30:1W). naß-gepackt mit Petroläther, chromatographiert. Die Säule wird mit fither/Petroläther, zuerst 10:90, dann 20:80 und schließlich 30:70, eluiert. Durch Eindampfen des mit dem Gemisch 30:70 erhaltenen Eluats wird ein kristallines Material erhalten, das durch Umkristallisieren aus Xther/Petrolä'her, dann aus Xther und dann aus Athylacetat, das eine geringe Menge Petroläther enthält, etwa 71 mg praktisch reines 6α,7α-Methylen-20-spiroxa-1,4-dien-3-on ergibt.
Nach dem obigen Verfahren, Jedoch unter Verwendung von 6ß,7ß-Methylen-20-spirox-4-en-3-on als Ausgangssteroid anstelle des 6a ,7a-Methylen-20-spirox-4-en-3-ons erhält man 6ß ,7ß-Methylen-20-splroxa-1,4-dien-3-on.
In gleicher Weise erhält man, wenn als Ausgangssteroid 6a,7a-Methylen-20-spirox-4-en-3,21-dion oder 6ß,7ß-Methylen-20-spirox-4-en-3,21-dion verwendet wird, 6a,7a-Methylen-20-spiroxa-1,4-dien-3,21-dion bzw. 6ß,7ß-Methylen-20-spiroxa-1, 4-dien-3, 21-dion.
Herstellung 3 Eine Lösung von 400 mg 6a,7a-Methylen-20-spirox-4-en-llß-ol-3-on in 4 ml Pyridin wird dem durch Zugabe von 400 mg Chromtrioxyd zu 4 ml Pyridin gebildeten Komplex zugesetzt. Das Gemisch wird bis zur gründlichen Vermischung durchgewirbelt und dann über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen, und das wäßrige Gemisch wird mit äther und dann zweimal mit Äthylacetat; extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit verdünnter wäßriger Schwefelsäure bei etwa ÖT und dann mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen. Die organische Schicht wird getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft, und das zunückbleibende Material wird durch Umkristallisieren aus Petroläther gereinigt, wobei das 6α,7α-Methylen-20-spirox-4-en-3,11-dion erhalten wird.
Nach dem obigen Verfahren erhält man bei Verwendung von 6ß,7ß-Methylen-20-spirox-4-en-liß-ol-3-on als Ausgangssteroid das 6ß,7ß-Methylen-20-spirox-4-en-3,11-dion.
In gleicher Weise erhält man, wenn als Ausgangssteroid 6a,7a-Methylen-20-spirox-4-en-11ß-ol-3,21-dion oder 6ß,7ß-Methylen-20-spirox-4-en-llß-ol-3, 21 -dion verwendet. wird, das 6a,7a-Methylen-20-spirox--en-3,iJ21-trion bzw. 6ß,7ß-Methylen-20-spirox-4-en-3,11,21-trion.
Herstellung 4 Einem gut trockenen Gemisch von 0,4 g einer 56,37%-igen Dispersion von Natriumhydrid -in Mineralöl (0,00947 Mol) und 2,18 g (0,00947 Mol + 5% Uberschuß) Trimethylsulfoxoniumjodid werden unter einer Stickstoffatmosphäre und nach Kühlen auf etwa 10°C langsam 50 ml trockenes Dimethylsulfoxyd zugesetzt, so daß kein zu starkes Schäumen erfolgt. Das so gebildete Gemisch wird bei einer Temperatur von etwa 20°C etwa 2 1/2 Stunden, oder bis das gesamte Natriumhydrid umgesetzt ist, gerührt. Dem so gebildeten, Dimethyl-oxo-sulfoniummethylid enthaltenden Reaktionsgemisch wird unter Wasserausschluß und unter einer Stickstoffatmosphäre rasch unter Rühren bei Raumtemperatur eine Lösung von 3,0 g (0,00947 Mol) 19-Nor- 20-spiroxa-4,6-dlen-7-on in 5 ml Dimethylsulfoxyd zugesetzt.
Die Umsetzung wird über Nacht bei Raumtemperatur ablaufen gelassen, und das Reaktionsgemisch wird dann zu etwa 100 ml eines Gemisches von Eis und Wasser zugesetzt. Das so gebildete wäßrige Gemisch wird zweimal mit Je 100 ml äther extrahiert, und die vereinigten Extrakte werden dreimal mit Je 25 ml Wasser gewaschen. Die gewaschenen Extrakte werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der gebildete gelbe Schaum, etwa 3,9 g, wird in Petroläther suspendiert, und durch Zugabe von Benzol wird die Auflösung bewirkt. Die erhaltene Lösung wird auf einer Aluminiumoxydsäule (30 Gewichsteile Aluminiumoxyd Je Gewichtsteil rohes Reaktionsprodukt), naß-gepackt mit Petroläther, chromatographiert. Die Säule wird mit einem Gemisch von Äther und Petroläther 10:90 eluiert, bis das Mineralöl eluiert ist.
Dann wird der Mengenanteil Äther ifl dem Eluierungsmittel um Je 10 erhöht, bis das Eluierungsmittel zu 100% aus Ether besteht. Aus den Mittelfraktionen erhält man 6a,7a-Methylen-i9-nor-20-spirox-4-en-3-on und aus den Mutterlaugen 6ß,7ß-Methylen-19-nor-20-spirox-4-en-3-on.
Nach dem obigen Verfahren erhält man bei Verwendung von l9-Nor-O-spiroxa-4,6-dien-3,21-dion statt des 19-Nor-20-spiroxa-4,6-dien-3-ons als Ausgangssteroid 6ß,7ß-Methylen-19-nor-20-spirox-4-en-3,21-dion und 6a, 7a-Methylen-l9-nor-20-spirox-4-en-3,21-dion.
Herstellung 5 Einem gut trockenen Gemisch von 1,8 g einer 56,37%-igen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl (0,04246 Mol) und 9,81 g (0,04246 Mol + 5% Uberschuß) Trimethylsulfoxonium-Jodid werden unter einer Stickstoffatmosphäre und nach Kühlen auf eine Temperatur von etwa 10 50 ml trockenes Dimethylsulfoxyd mit solcher Geschwindigkeit zugesetzt, daß keine zu starke Schaumbildung erfolgt. Das so erhaltene Gemisch wird etwa 2 1/2 Stunden, oder bis das gesamte Natriumhydrid umgesetzt ist, bei einer Temperatur von etwa 205 gerührt. Dem so gebildeten, Dimethyloxo-sulfoniummethylld enthaltenden Reaktionsgemisch wird unter Wasserausschluß und unter einer Stickstoffatmosphäre rasch unter Rühren bei Raumtemperatur eine Lösung von 3,0 g (0,00947 Mol) 9a-Fluor-20-spiroxa-4,6-dien-llß-ol-3-on in 5 ml Dimethylsulfoxyd zugesetzt. Die Umsetzung wird über Nacht bei Raumtemperatur ablaufen gelassen, und das Reaktionsgemisch wird dann zu etwa 100 ml eines Gemisches von Eis und Wasser zugesetzt: Das;so gebildete wäßrige Gemisch wird zweimal mit Je 100 ml äther extrahiert, und die vereinigten Extrakte werden dreimal mit Je 25 ml Wasser gewaschen; Der gewaschene Extrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der so erhaltene gelbe Schaum, etwa 4 g, wird in Petroläther suspendiert, und durch Zugabe von Benzol wird die Auflösung bewirkt. Die gebildete Lösung wird auf einer Aluminiumoxydsäule chromatographiert. Man erhält 6ß,7ß-Methylen-9α-fluor-20-spirox-4-en-11ß-ol-3-on und 6α7α-Methylen-9α-fluor-20-spirox-4-en-11ß-ol-3-on.
Nach dem obigen Verfahren erhält man bei Verwendung von 9a-Fluor-20-spiroxa-4,6-dien-11ß-ol-3,21-dion als Ausgangssteroid statt des 9α-Fluor-20-spiroxa-4,6-dien-11ß-ol-3-ons zusammen mit einer etwa äquimolaren Menge an Dimethyl-oxosulfoniummethylid 6ß,7ß-Methylen-9α-fluor-20-spirox-4-enllß-ol-3,21-dion und 6a,7a-Methylen-9a-fluor-20-spirox-4-en-11ß-ol-3,21-dion.
Herstellung 6 Einem gut trockenen Gemisch von 1,8 g einer 56,)7X-igen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl (0,0426 Mol) und 9,81 ffi (0,04246 Mol + 5% Überschuß) Trimethylsulfoxoniumjodid werden langsam unter einer Stickstoffatmosphäre und nach Kühlen auf eine Temperatur von etwa lOT 50 ml trockenes Dimethylsulfoxyd so rasch zugesetzt, daß kein zu starkes Schäumen erfolgt. Das erhaltene Gemisch wird etwa 2 1/2 Stunden, oder bis das gesamte Natriumhydrid umgesetzt ist, bei einer Temperatur von etwa 20S gerührt. Dem so gebildeten, Dimethyl-oxo-sulfoniummethylid enthaltenden Reaktionsgemisch wird unter Wasserausschluß unter einer Stickstoffatmosphäre rasch unter Rühren bei Raumtemperatur eine Lösung von 3,0 g (0,00947 Mol) 20-Spiroxa-4,6-dien-11ß-ol-3-on in 5 ml Dimethylsulfoxyd zugesetzt. Die Umsetzung wird über Nacht bei Raumtemperatur ablaufen gelassen, und das Reaktionsgemisch wird dann zu etwa 100 ml eines Gemisches von Eis und Wasser zugesetzt. Das so gebildete wäßrige Gemisch wird zweimal mit Je 100 ml äther extrahiert, und die vereinigten Extrakte werden dreimal mit je 25 ml Wasser gewaschen. Der gewaschene Extrakt wird über waaserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne engedampft. Der erhaltene gelbe Schaum, etwa 4 g, wird in Petroläther suspendiert, und die Auflösung wird durch Zugabe von Benzol bewirkt. Die erhaltene Lösung wird auf einer Aluminiumoxydsäule chromatographiert. Man erhält 6ß,7ß-Methylen-20-spirox-4-en-11ß-ol-3-on und 6a,7a-Methylen-20-spirox-4-en-11ß-ol-3-on.
Nach dem obigen Verfahren bei Verwendung von 20-Spiroxa-4,6-dien-ilß-ol-3,21-dion statt des 20-Spiroxa-4,6-dien-11ß-ol-3-ons als Ausgangssteroid zusammen mit einer etwa äquimolaren Menge an Dimethyl-oxo-sulfoniummethylid erhält man 6ß,7ß-Methylen-20-spirox-4-en-11ß-ol-3,21-dion und 6α,7α-Methylen-20-spirox-4-en-llß-o1-3,21-dion.
Herstellung 7 Ein Gemisch von 309 mg (0,00131 Mol) 2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinon, 14,4 ml trockenem Dioxan und 309 mg (0,0010 Mol) 6a,7a-ethylen-3a-fluor-20-spirox-4-en-l ol-3-on wird etwa 3 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Reaktbnsgemisch wird gekühlt und mit etwa 15 ml Ethylacetat verdünnt, und die Äthylacetatschicht wird abgetrennt und alternierend mit 1,0n wäßriger Natriumhydroxydlö.ung und Wasser gewaschen, bis die Natriumhydroxydwaschlösung klar bleibt. Die gewaschene Lösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält etwa 335 mg eines roten Öls, das durch Chromatographie an einer Silicagelsäule gereinigt wird. Man erhält 6a,7a-Methylen-9a-fluor-20-spiroxa-1,4-dien-11ß-ol-3-on.
Nach dem obigen Verfahren, Jedoch unter Verwendung von 6ß,7ß-Methylen-9a-fluor-20-spirox-4-en-llß-ol-3-on äls Ausgangssteroid statt des 6α,7α-Methylen-9α-fluor-20-spirox-4-en-1lß-ol-3-ons erhält man 6ßJ7ß-Methylen-9a-fluor-20-spiroxa-1 ,4-dien-11ß-ol-3-on.
In gleicher Weise erhält man bei Verwendung von 6a,7a-Methylen-9α-fluor-20-spirox-4-en-11ß-ol-3,21-dion oder 6ß,7ß-Methyren-9z-fluor-20-spirox-4-en-llß-ol-3,21-dion als Ausgangssteroid 6α,7α-Methylen-9α-fluor-20-spiroxa-1,4-dien-liß-ol-3,21-dion bzw. 6ß,7ß-Methylen-9a-fluor-20-spiroxa-1,4-dien-11ß-ol-3,21-dion.
Herstellung 8 Ein Gemisch von 309 mg (0,00131 Mol) 2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinon, 14,4 ml trockenem Dioxan uiid 309 mg (0,0010 Mol) 6a,7a-Methylen-20-spirox-4-en-llß-ol-3-on wird etwa 3 3 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre auf nückflußtemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt und mit etwa 15 ml Äthylacetat verdünnt, und die thylacetatschicht wird abgetrennt und alternierend mit 1,0n wäßriger Natriumhydroxydlösung und Wasser gewaschen, bis die Natriumhydroxydlösung klar bleibt. Die gewaschene Lösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei etwa 335 mg eines roten Öls erhalten werden, das durch Chromatographie an einer Silicalgelsäule gereinigt wird. Man erhält 6α,7α-Methylen-20-spiroxa-1,4-dien-llß-ol-3-on.
Nach dem obigen Verfahren, jedoch unter Verwendung von 6l3,7ß-Methylen-20-spirox-4-en-llß-ol-3-on als Ausgangssteroid statt des 6α,7α-Methylen-20-spirox-4-en-11ß-ol-3-on erhält man 6ß,7ß-Methylen-20-spiroxa-1,4-dien-llß-ol-)-on.
In gleicher Weise erhält man bei Verwendung. von 6a,7a-Methylen-20-spirox-4-en-1'1ß-ol-3,2t-dion oder 6ß,7ß-Methylen-20-spirox-4-en-llß-ol-3,21-dion als Ausgangssteroiden 6g,7a-Methylen-20-spiroxa-1,4-dien-11ß-ol-3,21-dion bzw. 6ß,7ß-Methylen-20-spiroxa-1,4-dien-llß-ol-3,21-dion.
Herstellung 9 Eine Lösung von 400 mg 6α,7α-Methylen-9α-fluor-20-spirox-4-en-liß-ol-3-on in 4 ml Pyridin wird dem durch Zugabe von 400 mg Chromtrioxyd zu 4 ml Pyridin gebildeten Komplex zugesetzt. Das Gemisch wird durchgewirbelt, bis eine gründliche Durchmischung erzielt ist, und dann über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser gegossen, und die wäßrige Schicht wird mit Ather und dann zweimal mit Athylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit verdünnter wäßriger Schwefelsäure bei etwa OC und dann mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen. Die organische Schicht wird getrocknet; das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft, urid der Rückstand wird durch Kristallisation aus Ether gereinigt. Man erhält 6a,7a-Methylen-9a-fluor-20-spirox-4-en-3, 11-dion.
Nach dem obigen Verfahren, Jedoch unter Verwendung von 6ß,7ß-Methylen-9α-fluor-20-spirox-4-en-11ß-ol-3-on als Ausgangssteroid erhält man 6ß,7ß-Methylen-9α-fluor-20-spirox-4-en-3,11-dion.
In gleicher Weise erhält man bei Verwendung von 6a,7a-Methylen-9α-fluor-20-spirox-4-en-11ß-ol-3,21-dion oder 6ß,7ß-Methylen-9α-fluor-20-spirox-4-en-11ß-ol-3,21-dion als Ausgangssteroiden 6α,7α-Methylen-9α-fluor-20-spirox-4-@n-3,11,21-trion bzw.
6ß,7ß-Methylen-9ta-fluor-20-spirox-4-en-3,11,21-trion.
Herstellung 10 Eine Lösung von 400 mg 6a,7a-Methylen-20-spiroxa-1,4-dien-11ß-ol-3-on in 4 ml Pyridin wird dem durch Zugabe von 400 mg Chromtrioxyd zu 4 ml Pyridin gebildeten Komplex zugesetzt.
Das Reaktion gemisch wird nach dem in "Herstellung 9" beschriebenen Verfahren aufgearbeitet. Man erhält 6a,ta-Methylen-20-spiroxa-1,4-dien-3,11-dion.
In gleicher Weise erhält man bei Verwendung von 6ß,7ß-Methylen-20-spiroxa-1,4-dien-11ß-ol-3-on als Ausgangssteroid 6ß,7ß-Methylen-20-spiroxa-1,4-dien-3,11-dion.
In gleicher Weise erhält man bei Verwendung von 6a,7a-Methylen-20-spiroxa-1,4-dien-11ß-ol-3,21-dion oder 6ß,7ß-Methylen-20-spiroxa-1,4-dien-11ß-ol-3,21-dion als Ausgangssteroiden 6α,7α-Methylen-20-spiroxa-1,4-dien-3,11,21-trion bzw. 6ß,7ß-Methylen-20-spiroxa-1,4-dien-3,11,21-trlon.
Herstellung 11 Eine Lösung von 400 mg 6α,7α-Methylen-9α-fluor-20-spiroxa-1,4-dien-11ß-ol-3-on in 4 ml Pyridin wird zu dem durch Zugabe von 400 mg Chromtrioxyd zu 4 ml Pyridin gebildeten Komplex zugesetzt. Das Gemisch wird durchgewirbelt, bis eine grUildliche Durchmischung erfolgt ist, und dann über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser gegossen, und das wäßrige Gemisch wird mit Äther und dann zweimal mit Athylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit verdünnter wäßriger Schwefelsäure bei etwa 0< und dann mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen. Dann wird die organische Schicht getrocknet; das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft, und der Rückstand wird durch Kristallisieren aus miSthylahe gereinigt Man erhält 6a,7a-Methylen-9a-fluor-20-spiroxa-1,4-dien-3,11-dion.
Nach dem obigen Verfahren, jedoch unter Verwendung von 6ß,7ß-Methylen-9a-fluor-20-spiroxa-1,4-dien-llß-ol-3-on als Ausgangssteroid erhält man 6ß,7ß-Methylen-9a-fluor-20-spiroxa-1,4-dien-3,11-dion.
In gleicher Weise erhält man bei Verwendung von 6a,7aeMethylen-9a-fluor-20-spiroxa-1,4-dien-llB-ol-3,21-dion oder 6ß,7ß-Methylen-9a-fluor-20-spiroxa-1,4-dien-11ß-ol-D,21-dion als Ausgangssteroiden 6a,7a-Methylen-9a-fluor-20-spiroxa-l,:4-dien-3,11,21-trion bzw. 6ß,7ß-Methylen-9afluor-20-spiroxa-1,4-dien-3,11,21-trion.
Herstellung 12 Etwa 7,8 g Chromtrioxyd werden anteiisweise unter Rühren zu 18,7 ml t-Butanol zugesetzt, während die Temperatur bei etwa 25T gehalten wird. Die so gebildete Lösung wird in 50 ml Tetrachlorkohlenstoff gegossen. Die beiden Schichten werden getrennt, und die organische Schicht wird getrocknet und dann auf etwa 40 ml eingeengt, wobei eine Lösung von t-Butylchromat erhalten wird.
Etwa 35 ml dieser Lösung, 8 ml Esssigsäure und 4 ml Essigsäure-anhydrid werden einer Lösung von 2 g 6ß,7ß-Methylen-20-spirox-4-en-3-on (hergestellt wie in "Herstellung 1" beschrieben) zugesetzt, und das erhaltene Gemisch wird etwa 5 Stunden am Rückfluß erhitzt.
Dem Reaktionsgemisch wird eine gesättigte wäßrige Oxalsäurelösung zugesetzt, bis die rötliche Farbe verblaßt, und das Gemisch wird dann mit Tetrachlorkohlenstoff extrahiert. Die organische Schicht wird gründlich mit Wasser gewaschen und getrocknet, und das Lösungsmittel wird abgedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie unci anschlieMenues Ümkristallisieren aus wäßrigem Methanol gereinigt. Man erhält etwa 500 mg praktisch reines 6ß,7ß-Methylen-20-spirox-4-en-3,21-dion, F 173 - 176T.
Nach dem obigen Verfahren, jedoch unter Verwendung von etwa 450 mg 6ß,7ß-Methylen-20-spiroxa-1,4-dien-3-on als Ausgangsmaterial, erhält man etwa 150 mg 6ß,7ß-Methylen-20-spiroxa-1,4-dien-3,21-dion, F 204 - 206T.
Beispiel 1 Zu 177 mg 6ß,7ß-Methylen-20-spirox-4-en-3,21-dion, in 4 ml Äthanol gelöst, werden 4,5 ml einer O,lm wäßrigen Lösung von Natriumhydroxyd zugesetzt. Das Gemisch wird auf Rückrlußtemperatur erwärmt und 4 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Athanol wird im Vakuum von dem Reaktionsgemisch abgedampft, und das zurückbleibende wäßrige Gemisch wird mit weiterem Wasser verdünnt. Das so erhaltene Gemisch wird mit Chloroform und dann mit Ather extrahiert, und die zurückbleibende wäßrige Lösung (die das Natriumsalz des hydrolysierten Lactons enthält) wird gefriergetrocknet. Man erhält das Natrium-3' - (3-oxo-17ßhydroxy-6ß,7ß-methyleil-androst-4-en-17a-yl)-propionat in praktisch quantitativer Ausbeute, F 241 - 244°C unter Zersetzung.
Nach dem obigen Verfahren, Jedoch unter Verwendung von O,lm wäßriger Kaliumhydroxydlösung statt der wäßrigen Natriumhydroxydlösung erhält man in praktisch quantitativer Ausbeute Kalium-3t-(3-oXo-17ß-hydroxy-6ß,7ß-methylen-androst-4-en-17ayl)-propionat.
In gleicher Weise erhält man, wenn als Ausgangssteroid 6ß,7ß-Methylen-20-spiroxa-1,4-dien-3,21-dion verwendet wird, Natrium-3'-(3-oxo-17ß-hydroxy-6ß,7ß-methylen-androsta-1,4-dien-17α-yl)-propionat, F 185 - 193S (Zers.), und Kalium-3'-(3-oxo-17ßhydroxy-6ß,7ß-methylen-androsta-1,4-dien-17a-yl)-propionat.
In gleicher Weise erhält man aus 6ß,ß-MIethylen-20-spirox-4-en-3,11,21-trion das Natrium- oder Kaliumsalz der 3o-(3,11-Dioxo-17ß-hydroxy-6ß,7ß-methylen-androst-4-en-17α-yl)-propionsäure und aus 6ß,7ß-Methylen-20-spirox-4-en-llß-ol-3,21-dion das Natrium- oder- Kaliumsalz der 3'-(3-Oo-11ß,17ß-dihydroxy-6ß,7ß-methylen-androst-4-en-17a-yl)-propionsäure.
Beispiel 2 Zu 177 mg 6ß,7ß-Methylen-20-spiroxa-1,4-dien-3,11, 2i -trion, in 4 ml Athanol gelöst, werden 4,5 ml einer O,lm wäßrigen Natriumhydroxydlösung zugesetzt. Das alkalische Gemisch wird auf Rückflußtemperatur erwärmt und etwa 4 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das äthanol wird im Vakuum von dem Reaktionsgemisch abgedampRt, und das zurückbleibende Gemisch wird mit weiterem Wasser verdünnt. Das so erhaltene Gemisch wird mit Chloroform und dann mit Äther extrahiert, und die zurückbleibende wäßrige Lösung (die das Natriumsalz des hydrolysierten Lactons enthält) wird gefriergetrocknet. Man erhält Natrium-3t-(3,11-dioxc-17ß-hydroxy-6ß,7ß-methylen-androsta-1,4-dien-17o-yl)-propionat in praktisch quantitativer Ausbeute.
Nach dem obigen Verfahren, jedoch unter Verwendung einer O,im wäßrigen Kaliumhydroxydlösung statt der wäßrigen Natriumhydroxydlösung, erhält man in praktisch quantitativer Ausbeute Kalium-3'-(3,11-dioxo-17ß-hydroxy-6ß,7ß-methylenandrosta-1,4-dien-17a-yl)-propionat.
In gleicher Weise erhält man aus 6ß,7D-Methylen-20-spiroa-1,4-dien-11ß-ol-3,21-dion Natrium-3'-(3-oxo-11ß,17ß-dihydroxy-6ß,7ß-methylen-androsta-1,4-dien-17α-yl)-propionat und Kalium-31-(3-oXo-llß,17ß-dthydroxy-6ß,7ß-methylen-androsta-1,4-dien-17a-yl) -propionat.
In gleicher Weise erhält man aus 6ß,7ß-Methylen-9a-fluor-20-spiroxa-1,4-dien-3,11,21-trion das Natrium- oder Kaliumsalz der 3t-(3,11-Dioxo-9a-fluor-17ß-hydroxy-6ß,7ß-metnylenandrosta-1,4-dien-17α-yl)-propionsäure und aus 6ß,7ß-Methylen-9a-rluor-20-spiroxa-1,4-dien-llß-ol-3,21-dion das Natrium- oder Kaliumsalz der 3'-(3-Oxo-9α-fluor-11ß,17ß-dihydroxy-6ß,7ß-methylen-androsta-1,4-dien-17a-yl)-propionsäure.
Beispiel 3 Nach den Verfahren der Beispiele 1 und 2, Jedoch unter Verwendung der folgenden Ausgangssteroide: 1) 6α,7α-Methylen-20-spirox-4-en-3,21-dion 2) 6α,7α-Methylen-20-spiroxa-1,4-dien-3,21-dion; 3). 6a,7a-Methylen-20-spirox-4-en-3,11,21-trion; 4) 6α,7α-Methylen-20-spirox-4-en-11ß-ol-3,21-dion; 5) 6α,7α-Methylen-20-spiroxa-1,4-dien-3,11,21-trion; 6) 6α,7α-Methylen-20-spiroxa-1,4-dien-11ß-ol-3,21-dion; 7) 6a,7a-Methylen-9z-fluor-20-spirox-4-en-3,21-dion; 8) 6α,7α-Methylen-9α-fluor-20-spiroxa-1,4-dien-3,21-dion; 9) 6α,7α-Methylen-9α-fluor-20-spirox-4-en-3,11,21-trion; 10) 6a,7a-Methylen-9a-fluor-20-spirot-4-en-llß-ol-3,21-dion; 11) 6α,7α-Methylen-9α-fluor-20-spiroxa-1,4-dien-3,11,21-trion; 12) 6α,7α-Methylen-9α-fluor-20-spiroxa-1,4-dien-11ß-ol-3,21-dion; erhält man die Natrium- und Kaliumsalze der folgenden Propionsäurederivate, wobei die Numerierung der Produkte derjenigen der Ausgangssteroide entspricht: 1) 3w-(;3-Oxo-l7ß-hydroxy-6av7a-methylen-androst-4-en-l7a yl) -prop.onsaure; 2) 3e-(3-Oxo-17ß-hydroxy-6a,7a-methylen-androsta-1,4-dien-17a-yl)-propionsäure; 3) 3'-(3,11-Dioxo-17ß-hydroxy-6α,7α-methylen-androst-4-en-17α-yl)-propionsäure; 4) 3'-(3-Oxo-11ß,17ß-dihydroxy-6α,7α-methylen-androst-4-en 17α-yl)-propionsäure; 5) 3'-(3,11-Dioxo-17ß-hydroxy-6α,7α-methylen-androsta-1,4-dien-17α-yl)-propionsäure; 6) 3'-(3-Oxo-11ß,17ß-dihydroxy-6α,7α-methylen-androsta-1,4-dien-17α-yl)-propionsäure; 7) 3'-(3-Oxo-17ß-hydroxy-6α,7α-methylen-9α-fluor-androst-4-en-17α-yl)-propionsäure; 8) 3'-(3-Oxo-17ß-hydroxy-6α,7α-methylen-9α-fluor-androsta-1,4-dien-17α-yl)-propionsäure; 9) 3'-(3,11-Dioxo-17ß-hydroxy-6α,7α-methylen-9α-fluorandrost-4-en-17α-yl)-propionsäure; 10) 3'-(3-Oxo-11ß,17ß-dihydroxy-6α,7α-methylen-9α-fluorandrost-4-en-17α-yl)-propionsäure; 11) 3'-(3,11-Dioxo-17ß-hydroxy-6α,7α-methylen-9α-fluorandrosta-1,4-dien-17α-yl)-propionsäure; 12) 3'-(3-Oxo-11ß,17ß-dihydroxy-6α,7α-methylen-9α-fluorandrosta-1,4-dien-17α-yl)-propionsäure.

Claims

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung eines 3'-(3-Oxo-17ß-hydroxy-6,7-methylen-androst-4-en-17a-yl) -propionats der allgemeinen Formel: in der R Wasserstoff oder Methyl ist; X Wasserstoff oder Fluor ist; Y für zwei Wasserstoffatome oder für ein Wasserstoffatom oder eine ß-Hydroxygruppe oder für eine Ketogruppe steht; die gestrichelte Linie zwischen den Kohlenstoffatomen 1 und 2 anzeigt, daß hier eine Doppelbindung anwesend sein kann; und M das Kation eines alkalischen Hydrolysierungsmittels ist, sowie des entsprechenden freien Propionsurederivats, d a d u r c h g e k e n n -z e i c h n e t , daß man das entsprechende Steroidlacton, d.h. 6,7-Methylen-20-spirox-4-en-),21-dion der allgemeinen Formel: in der R, X, Y und die gestrlche te Linie zeischen eilen Kohlenstoffatomen 1 und 2 die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem alkalischen Hydrolysierungsmittel umsetzt und gegebenenfalls das alkalische Hydrolyseprodukt durch Ansäuern in das entsprechende freie Propionsäurederivat überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, d a d u r c h ge k e n n -z e i c h n e t , daß man als Ausgangssteroid-lacton 6v7-Methylen-20-spirox-4-en-3,21-dion verwendet und als Hydrolyseprodukt 3'-(3-Oxo-17ß-hydroxy-6,7-methylenandrost-4-en-17a-yl)-propionsäure oder ein Salz davon gewinnt.

3. Verfahren nach Anspruch 1, d a d u r c h g e k e n n -z e i c h n e t , daß man als Ausgangssteroid-lacton 6,7-Methylen-20-spirox-4-en-3,2-dion und als alkalisches Hydrolysierungsmittel ein Alkalihydroxyd verwendet und als Hydrolyseprodukt das entsprechende Alkalisalz der 3t-(3-Oxo-17ß-hydroxy-6,7-methylen-androst-4-en-17a-yl)-propionsäure und als Ansäuerungsprodukt die 3t-(3-Oxo-17ß-hydroxy-6,7-methylen-androst-4-en-17c-yl)-propionsäure gewinnt.

4. Verfahren nach Anspruch 1, d a d u r c h g e k e n n -z e i c h n e t , daß man als Ausgangssteroid-lacton 6ß,7ß-Methylen-20-spirox-4-en-3,21-dion und als alkalisches Hydrolysierungsmittel Natriumhydroxyd in wäßrigem Äthanol verwendet und als Hydrolyseprodukt das Natriumsalz der 3t-(3-Oxo-17ß-hydroxy-6ß,7ß-methylen-androst-4-en-17a-yl)-propionsäure und als Ansäuerungsprodukt die 3'-(3-9xo-17ß-hydroxy-6ß,7ß-methylen-androst-4-en-17a-yl)-propionsäure gewinnt.

5. Verfahren nach Anspruch 1, d a d u r c h g e k e n n -z e i c h n e t , daß man als Ausgangssteroid-lacton 6,7-Methylen-20-spiroxa-1,4-dien-3,21 dion verwendet t und als Hydrolyseprodukt 3'-(3-Oxo-17ß-hydroxy-6,7-methylenandrosta-1,4-dien-17α-yl)-propionsäure oder ein Salz davon gewinnt.

6. Verfahren nach Anspruch 1, d a d u r c h g e k e n n -z e i c h n e t , daß man als Ausgangssteroid-lacton 6,7-Methylen-20-spiroxa-1,4-dien-3,21-dion und als alkalisches }Iydrolysierungsmittel ein Alkalihydroxyd verwendet und als Hydrolyseprodukt das entsprechende Alkalisalz der 3t-(3-0yo--17ß-hydroxy-6,7-methylen-androsta-1,4-dien-17ayl)-propionsäure und als Ansäuerungsprodukt des letzteren die 32-(3-Oxo-17B-hydroxy-6,7-methylen-androsta-1,4-dien-17α-yl)-propionsäure gewinnt.

7. Verfahren nach Anspruch 1, d a d u r c h g e k e n n -z e i c h n e t , daß man als Ausgangssteroid-lacton 6ß,7ß-Methylen-20-spiroxa-1,4-dien-3,21-dion und als alkalisches Hydrolysierungsmittel Natriumhydroxyd in wäßrigem Äthanol verwendet und als Hydrolyseprodukt das Natriumsalz der 3'-(3-Oxo-17ß-hydroxy-6ß,7ß-methylen-androsta-1,4-dien-17a-yl)-propionsäure und als Ansäuerungsprodukt der letzteren die 3'-(3-Oxo-17ß-hydroxy-6ß,7ß-methylen-androsta-1,4-dien-17α-yl)-propionsäure gewinnt.

8. Verfähren nach Anspruch 1, d a d u r c h g e k e n n -z e i c h n e t , daß man als Ausgangssteroid-lacton 6ß,7ß-Methylen-20-spiroxa-1,4-dien-3,21-dion und als alkalisches Hydrolysierungsmittel Kaliumhydroxyd in wäßrigem Äthanol verwendet und als Hydrolyseprodukt das Kaliumsalz der 3f-(3-Oxo-17ß-hydroxy-6ß,7B-methylen-androsta-1,4-dien-17a-yl)-propionsäure gewinnt.

9. Verfahren nach Anspruch 1, d a d u r c h g e k e n n -z e i c h n e t , daß man als Ausgangssteroid-lacton 6,7-Methylen-20-spiroxa-1,4-dien-3,11,21-trion verwendet und als Hydrolyseprodukt 3'-(3,1 @-Dioxo-17ß-hydroxy-6,7-methylen-androsta-1,4-dien-17α-yl)-propionsäure gewinnt.

10. 31-(3-Oxo-17ß-hydroxy-6,7-methylen-androst-4-en-17a-yl)-propionsäure der allgemeinen Formel: in der R Wasserstoff oder Methyl ist; X Wasserstoff oder Fluor ist; Y für zwei Wasserstoffatome oder für ein Wasserstoffatom und eine ß-Hydroxygruppe oder für eine Ketogruppe steht; Z Wasserstoff oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz bildendes Kation ist und die gestrichelte Linie zwischen den Kohlenstoffatomen 1 und 2 anzeigt, daß hier eine Doppelbindung anwesend sein kann.

11. Propionsäurederivat gemäß Anspruch 10, nämlich 32-(3-oxo-17ß-hydroxy-6,7-methylen-androst-4-en-17a-yl)-proplonsäure und deren pharmazeutisch annehmbare Salze.

12. Natrium-3'-(3-oxo-17ß-hydroxy-6ß,7ß-methylen-androst-4-en-17a-yl)-proplonat,

13. Propionsäurederivat gemäß Anspruch 10, nämlich 3a-(3-Oxo-17ß-hydroxy-6,7-methylen-androsta-1,4-dlen-17a-yl)-propionsäure und deren pharmazeutisch annehmbare Salze.

14. Natrium-3t-(3-oxo-17ß-hydroxy-6ß,7ß-methylen-androsta-1,4-dlen-17a-yl)-proplonat.

15. Kalium-3'-(3-oxo-17ß-hydroxy-6ß,7ß-methylen-androsta-1,4-dien-17a-yl)-propionåt.

16. Propionsäurederivat gemäß Anspruch 10, nämlich 3'-(3,11-DioXo-17ß-hydroxy-6,7-methylen-androsta-1,l+-dien-17a-yl)-propionsäure und deren pharmazeutisch annehmbare Salze.

17. Natrium-3'-(3,11-dioxo-17ß-hydroxy-6ß,7ß-methylenandrost-4-en-17a-yl) -propionat.

18. Aldosteron-inhibierendes Mittel für eine pharmazeutische Verwendung, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t daß es als Wirkstoff eine Verbindung gemä3 einem der Ansprüche 10 bis 17 zusammen mit einem pharmazeutischen Träger enthält.