DE2235646B2 - Kalium- oder natriumsalze der 3- (3-oxo-17 beta-hydroxy-6,7 beta-methylen- androst-4-en-(oder -androsta-1,4-dien-) -17 alpha-yl)-propionsaeure und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Kalium- oder natriumsalze der 3- (3-oxo-17 beta-hydroxy-6,7 beta-methylen- androst-4-en-(oder -androsta-1,4-dien-) -17 alpha-yl)-propionsaeure und verfahren zu ihrer herstellung

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DE2235646B2 DE19722235646 DE2235646A DE2235646B2 DE 2235646 B2 DE2235646 B2 DE 2235646B2 DE 19722235646 DE19722235646 DE 19722235646 DE 2235646 A DE2235646 A DE 2235646A DE 2235646 B2 DE2235646 B2 DE 2235646B2
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
    • C07J53/002—Carbocyclic rings fused
    • C07J53/004—3 membered carbocyclic rings
    • C07J53/007—3 membered carbocyclic rings in position 6-7

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Description

;- 0TH
Ov
mit einem niedrig-molekularen Alkanol und Natriumhydroxyd oder Kaliumhydrox-yd umsetze
in der M Natrium oder Kalium ist und die gestrichelte linie in der Stellung 1 anzeigt, daß ggfs. eine Doppelbindung anwesend ist
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel
CH2CH2CO2-M +
in der M Natrium oder Kalium ist und die gestrichelte Linie in der Stellung 1 anzeigt, daß ggfs. eine Doppelbindung anwesend ist, dadurch gekenn-Die Erfindung betrifft Kalium- oder Natriumsalze der
3(3 Oxo-17/?-hydroxy-6,7/?-methylen-androst-4-en-(oder -androsta-U-dien-) -17a-yl)-propionsäure gemäß Anspruch 1, sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
Diese neuen Verbindungen sind wirksame Aldoste ron-lnhibitoren. Sie blockieren die salz-rückhaltenden Wirkungen von Aldosteron und anderen salz-rückhaltenden Steroiden und können daher zur Erleichterung von Erkrankungen, wie kongestivem Herzversagen, Nephrose und Nierenzirrhose, bei denen die Aldosteronsekretion erhöht wird, verwendet werden.
Die Herstellung der Verbindung gemäß der Erfindung kann nach dem folgenden Reaktionsschema erfolgen:
O=T
HO. CH2CH2COO" MH
0Tl
HC CH3CH2COOM +
IO
Das Ausgangsmaterial für beide Verbindungen ist 6,7^-Methylen-20-spirox-3-on-4-en, Verbindung A. Diese Verbintiang wird unter Verwendung von t-Butylchroroat zu dem 6,7/?-Methylen-3.21-dion-20-spirox-4-en, Verbindung B, oxydiert Dieses Verfahren ist in Tetrahedron Letters No. 58, Seiten 5057 bis 5059,1970, beschrieben.
Anschließend an die Oxydation wird der Lactonring durch Hydrolyse in einem ein Alkalihydroxyd enthaltenden alkoholischen Medium geöffnet wobei das Gemisch 2 bis 10 Stunden bei Rückflußtemperatur gehalten wird Der Alkohol ist vorzugsweise ein niedrig-molekulares Alkanol mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und insbesondere Äthanol oder Methanol. Wenn als Quelle für das Alkalimetall Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd verwendet wird, so wird das gewünschte Natrium- oder Kaliumsalz direkt als das Endprodukt, die Verbindung 4-en, Ia, isoliert
Der andere auf dem Reaktionsschema gekennzeichnete Weg führt zu der 1,4-dien-Verbindung fb. Dieses Verfahren ist im wesentlichen das gleiche, abgesehen von einer weiteren Stufe, nämlich der Einführung der Doppelbindung in der 1-Stellung. Diese Umsetzung erfolgt unter Verwendung von 2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinon in einem inerten Lösungsmittel bei Rückflußtemperatur, wobei das 6,7jS-Methylen-3-on-20- $pirox-l,4-dien, Verbindung D, erhalten wird. Diese Verbindung D wird dann unter Verwendung von t-Butylchromat in der Stellung 21 oxydiert und der Ring wird geöffnet wie oben beschrieben. Verbindung Ib, das 1,4-dien, wird entweder als das Kalium- oder als das Natriumsalz, je nach dem für die Ringöffnung verwendeten Alkalihydroxyd, gewonnen.
Die Salzform der wie oben beschrieben hergestellten Steroide ist besonders wertvoll für die Therapie von Erkrankungen, die mit einer Salzrückhaltung verbunden sind, da sie löslich ist und leicht in einem sterilen Träger durch intravenöse oder subkutane Injektion verabreicht werden kann. Die Verbindungen können auch in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger gelöst und oral verabreicht werden.
Die hier beschriebenen Salze sind aber nicht nur leicht verabreichbar, sondern Versuche haben gezeigt, daß sie rasch absorbiert werden und im Standardrattenversuch innerhalb 1 Stunde nach oraler Verabreichung einen beträchtlichen Aldosteronantagonismus zeigen. Außerdem bleiben die Verbindungen bis zu 12 Stunden nach der Verabreichung beträchtlich aktiv.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben den Vorteil, daß ihre Wirkung rascher einsetzt als bei bekannten Aldosteron-lnhibitoren mit Lactonstruktur. Beispielsweise ergibt die orale Gabe von 74 mg/kg des 1,4-Diens des Anspruches 1 einen Blutdruckabfall in 12 Stunden, während die gleiche Dosis an Spironolacton erst einen Blutdruckabfall nach 24 Stunden ergibt.
Die Dosierung der hier beschriebenen Verbindungen kann beim Menschen zwischen 100 und 600 mg täglich liegen. Die Verabreichung erfolgt vorzugsweise intravenös, kann gewünschtenfalls aber auch intramuskulär erfolgen.
Das Ausgangsmaterial für die Synthese ist, wie erwähnt, 6,7j?-Methylen-20-spirox-3-on-4-en. Dieses Ausgangsmaterial ist in der Literatur, beispielsweise der BE-PS .7 30163, beschrieben. Dieses Material wird durch Umsetzen von Dimethyloxosulfoniummethylid mit 20-Spiroxa-4,6-dien-3-on hergestellt. Diese Umsetzung wird zweckmäßig in der Weise durchgeführt, daß man eine Mineralöldispersion von Natriumhydrid und Trimethylsulfoxoniumjodid mit Dimethylsulfoxyd vermischt, wobei in situ das Dimethyloxosulfoniummethylid gebildet wird. Dann wird dem Gemisch das 20-Spiroxa-4,6-dien-3-on in etwa äquimolarer Menge zugesetzt, und die Umsetzung wird bei Raumtemperatur 5 bis 15 Stunden fortschreiten gelassen.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung.
Herstellung der Ausgangsverbindung
6,7/?-Methylen-20-spirox-4-en-3-on
Einem vollständig trockenen Gemisch von 1,8 g einer 56,37%igen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl und 9,81 g Trimethylsulfoxoniumjodid, das unter einer Stickstoffatmosphäre gehalten und auf eine Temperatur von etwa 100C gekühlt ist, werden langsam 50 ml trockenes Dimethylsulfoxyd mit solcher Geschwindigkeit, daß kein zu starkes Schäumen erfolgt zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wird etwa 2'/2 Stunden oder bis das gesamte Natriumhydrid umgesetzt ist bei einer Temperatur von etwa 2O0C gerührt Dem so gebildeten Dimethyloxy-sulfoniummethylid-Reaktionsgemisch, das im wesentlichen wasserfrei ist und unter einer Stickstoffatmosphäre gehalten wird, wird rasch unter Rühren bei Zimmertemperatur eine Lösung von 3,0 g 20-Spiroxa-4,6-dien-3-on in 5 ml Dimethylsulfoxyd zugesetzt Die Umsetzung wird über Nacht bei Zimmer-Die 30 temperatur fortschreiten gelassen, und das Reaktionsgemisch wird dann zu etwa 100 ml eines Gemisches von Eis und Wasser zugesetzt Das so gebildete wäßrige Gemisch wird zweimal mit je 100 ml Äther extrahiert, und die vereinigten Extrakte werden dreimal mit je 25 ml Wasser gewaschen. Dann wird der Extrakt über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft Der erhaltene gelbe Schaum, etwa 3,5 g, wird in Petroläther suspendiert, und die Auflösung wird unter Zugabe von Benzol bewirkt Die erhaltene Lösung wird auf einer Aluminiumoxydsäule (Verhältnis 30 Gew.-Teile Aluminiumoxyd zu 1 Gew.-Teil rohes Reaktionsprodukt), naß gepackt mit Petroläther (wet-packed with petroleum ether), chromatographiert Die Säule wird mit einem Gemisch von Äther zu Petroläther 10 :90 eluiert bis Mineralöl ?luiert ist. Dann wird der Mengenanteil an Äther in dem Eluierungsmittel um jeweils 10% erhöht, bis das Verhältnis Äther zu Petroläther 60 :40 beträgt Durch Eindampfen des mit dem Verhältnis 60 :40 erhaltenen Eluats wird 6λ,7λ-Methylen-20-spirox-4-en-3-on in der Form eines Öls erhalten. Dann werden zunehmende Konzentrationen an Äther bis zu 100% Äther verwendet um die Säule zu eluieren. Die Eindampfung des mit 100% Äther erhaltenen Fluats ergibt praktisch reines bßJß-Melhylen-20-spirox-4-en-3-on als kristallines Material. Jede Fraktion des Chromatogramms wird mit diesem Material beimpft. Die Fraktionen, die teilweise oder vollständig kristallisieren, werden vereinigt, wobei 900 mg 6j3,70-Methylen-2O-spirox-4-en-3-on erhalten werden. Durch Umkristallisieren einmal aus Äther, zweimal aus Hexan und dann aus Methanol erhält man analytisch reines 6,7/J-Methylen-20-spirox-4-en-3-on, F 153 bis 155° C.
Nach dem oben beschriebenen Verfahren, jedoch unter Verwendung von 20-Spiroxa-4,6-dien-3,21-dion als Ausgangssteroid (anstelle von 20-Spiroxa-4,6-dien-3-on) zusammen mit einer etwa äquimolaren Menge an Dimethyl-oxo-sulfonium-methylid erhält man 6ß,7ß-
35 55
60
Methylen-20-spirox-4-en-3,21-dion und 6a,7«-Methylen-20-spirox-4-en-3,2 1 -dion.
Beispiel 1
6,70-Methylen-2O-spirox-l,4-dien-3-on
1 g 6,7/?-Methylen-2Q-spirox-4-eji-3-on wird zu 1 g 2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinon in 10 ml Benzol zugesetzt Das Gemisch wird 3 Stunden unter Stickstoff am Rückfluß gekocht Der Niederschlag wird abfiltriert und verworfen. Das Ritrat wird durch eine mit 100 :1 basischen Aluminiumoxyd gefüllte chromatographische Säule geführt Das Produkt wird mit 10 bis 20% Äther in Benzol eluiert Man erhält 450 mg 6,7ß-Methylen-20-spirox-1,4-dien-3-on, F122 bis 124° C ,
20
Beispiel 2
6,70-Methylen-2O-spirox-4-en-3,21 -dion,
6,7/?-Methylen-20-spirox-l,4-dien-3,21-dion
7,8 g Chromtrioxyd werden anteilsweise bei 25°C unter Rühren zu 18,7 ml t-Butanol zugesetzt Die Lösung wird in 50 ml Tetrachlorkohlenstoff gegossen. Es trennen sich zwei Schichten voneinander. Die organische Schicht wird getrocknet und auf etwa 40 ml eingeengt wobei eine Lösung von t-Butylchromat erhalten wird.
2 g 6,7/J-MethyIen-20-spirox-4-en-3-on werden in 30 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst Dieser Lösung werden 35 ml der t-Butylchromatlösung, 8 ml Essigsäure und 4 ml Eisessiganhydrid zugesetzt Das Gemisch wird 5 Stunden am Rückfluß gekocht
Dann wird das Reaktionsprodukt aufgearbeitet, indem man ihm eine gesättigte Lösung von Oxalsäure zusetzt, bis die rötliche Farbe abnimmt Das Gemisch wird dann mit Tetrachlorkohlenstoff extrahiert Die organische Schicht wird gründlich mit Wasser gewaschen und getrocknet und das Lösungsmittel wird abgedampft Nach Reinigung erhält man 600 mg rohes Produkt Zur Analyse wird eine Probe aus Methanol/ Wasser umkristallisiert Das Produkt wird identifiziert als 6,7^-Methylen-20-spirox-4-en-3^1-dion, F 173 bis 176°G
In der gleichen Weise werden aus 450 mg des wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellten Ausgangsmaterials, 6,7/?-Methylen-20-spiΓox-l,4-d^en-3-on, 150 mg 6,7/J-Methylen-20-spirox-l,4-dien-3,21-dion, F 204 bis 206°C, hergestellt
Beispiel 3
Natrium-3-(3-oxo-17/?-hydroxy-6,7j?-methylen-androst-4-en-17a-yl)-propionsäure
KaIium-3-(3-oxo-l 7/?-hydroxy-6,7/?-methylen-androst-4-en-17a-yl)-propionsäure
Zu 177 mg6,7ß-Methylen-20-spirox-4-en-3^1-dion, in 4 ml Äthanol gelöst werden 4,5 ml einer 0,1m Lösung von Natriumhydroxyd zugesetzt Das Gemisch wird zum Rückfluß erhitzt und 4 Stunden am Rückfluß gekocht Das Äthanol wird im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird mit weiterem Wasser verdünnt. Dieses Gemisch wird mit Chloroform und dann mit Äther extrahiert Die das Natriumsalz enthaltende wäßrige Lösung wird gefriergetrocknet. Das Produkt Natrium-3-(3-oxo-l 7/?-hydroxy-6,7/f-methylen-androst-4-en-17ayl)-propionsäure, F 241 bis 244°C (Zers.), wird in quantitativer Ausbeute erhalten.
Das Kaliumsalz wird in gleicher Weise unter Verwendung von Kaliumhydroxyd hergestellt und wird in quantitativer Ausbeute erhalten.
In analoger Weise werden Natrium-3-(3-oxo-170-hy-
droxy-ßJjS-methylen-androst-1,4-dien-17a-yl)-propionsäure und Kalium-3-(3-oxo-17/?-hydroxy-6,7j9-methylen-androst-1,4-dien-17a-yl)-propionsäure in quantitativen Ausbeuten hergestellt

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    . 1. Verbindung der Fortiel
    OH
    H3C
    H3C
    zeichnet, daß man eine Verbindung der Formel
DE19722235646 1971-07-21 1972-07-20 Kalium- oder Natriumsalze der 3- (3-Oxo-17 ß-hydroxy-6,7 ß-methylen- androst-4-en-(oder -androsta-l,4-dien) -17 ct-yl)-propionsaure und Verfahren zu ihrer Herstellung Expired DE2235646C3 (de)

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DK132895C (da) 1976-07-26
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