DE1908341A1 - Verfahren zur Einfuehrung einer delta?(11)-Doppelbindung in OEstron und verwandte Verbindungen - Google Patents
Verfahren zur Einfuehrung einer delta?(11)-Doppelbindung in OEstron und verwandte VerbindungenInfo
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Description
PATENTANWÄLTE
DR. I. MAAS
DR. w: PFEIFFER
DR F. VOITHENLEITNER
8 MÜNCHEN 23
UNGERERSTR. 25 - TEL. 39 02 35
UNGERERSTR. 25 - TEL. 39 02 35
79 508
Eli Lilly and Company9 Indianapolis;, Indiana
Verfahren zur Einführung einsr ^, ' ^Doppelbindung in
östron und verwandte Verbindungen
Die Erfindung bezieht sieh auf ein Verfahren zur Einführung
■'
©iner /S^^ ■'-Doppelbindung in Östron und verwandte Verbin
dungen O
Bestrebungen zur Einführung einer ^, ^ -Doppelbindung
in Steroide gehen bis auf die ersten Versuche ττοη Kendall
at al»zurück, daraus durch Hydratisierung oder Oxydation Verbladungen der Cortieosteronreihe mit Sauerstoffunktion in
Stellung 11 herausteilen (Turner et alo9Jo -Biol^ Chem* 162P
571 {1946)8 166? 545 (1946) und spätere Veröffentlichungen),
Die Entwicklung der wohlfeileren PermentationsTerfahren zur
Einführung Ton Sauerstoff in Stellung 11 beendete praktisch Untersuchungen9 die sieh mit ehemischen Verfahren zur Einführung iron Sauerstoff am C1 -j-Kohlenstoffatom befaßten, ein=
schließlich τοη Verfahren unter Vex'wendung einer Verbindung
mit einer £y^ ^-DoppelbindungP PermentatiTe Verfahren zur
Einführung ^fon C1^Sauerstoff sind jedoch für Steroide mit
einem benssoiden Ring A, die aäu der östronreihe gehören s
nioht vorteilhaft,, wie für die Pregnane ο Wie die USA-Patent
schrift 3 151 134 sseigt,befaßt man sich seit neuem wieder mit
909837/1561
ehemiseh©n Verfahren zur Einführung einer J^ '-Doppelbindung in Östron, Athinylöstradiol und verwandte Verbin«
düngen. Nach dieser Patentschrift wird ein CMnan als Reagens
zur Erzeugung der Doppelbindung rerwendet- B«?i dieser He=
aktion wird eine Mischung aus A9*11 ^- und A steroiden
erhaltenη
Die Erfindung bezweckt ein verbessertes Verfahren zur Einführung einer ^N~ -Doppelbindung in ein Steroid mit einem
benaemoiden Ring A in besseren Ausbeuten, als sie bisher er
sielt werden konnten; und ohne jede Beimisehung eines ^
Steroids als Nebenprodukte
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung
von Verbindungen der Formel
worin R ein Wasserstoffatom oder einen G^C^Alkylrest und Z
die Gruppe 0 oder PH2R
ΟςΟ Η
bedeutets worin Re ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxy=
gruppe ist, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung
der Formel
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worin R und Z wie oben definiert sind9 mit einem Adamantanol
und einer Mineralsäure in einem inerten unpolaren Lösungsmittel umsetzt,,
Die C1= bis C =Alky!gruppen9 die R in den vorstehenden
Formeln bedeuten kann8 sind Methyl, Äthyl, n-Propyl oder
Ieopropylr
Beispiele für Verbindungen, die unter Formel I fallen, sind:
,9(11)
9(11),
-Östron
-Me thoxyö s t?on
19 'Norpregna-1 P3«5 (10) ς 9( 11 ).-tetraen-3-ol-20-=on
3=Methoxy=i9=aorpregna=1,3?5(10),9(11)=
19-Hoppregna=1t3t5(10)i9(i1)-tetraen-3i21-diol-20-on.
Die Ausgangsstoffe; die zur Herstellung der vorstehend
genannten Verbindungen sowie anderer Verbindungen dieser Klasse geeignet 3ind9 sind entweder allgemein bekannt oder
lassen sich nach üblichen Verfahren aus leicht zugänglichen Stoffen gewinnen-
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Das erfindungsgemäße Verfahren wird folgendermaßen durchgeführt s Ein Steroid mit einem be^enoiden Ring A der Formel II
wird in einem inerten unpolaren Lösungsmittels sum Beispiel
aliphatischen,, cyclischen oder acyclischen Kohlenwassera tof~
fens gelöste Die Lösung wird mit einer Mineralsäure versetzt,
und die Mischung wird in inerter Atmosphäre bei einer Temperatur im Bereich τοη -25 bis 0 0C gerührt« Dann wird rasch
ein Adamantane!s zum Beispiel 1~Adamantanol9 3~Methyl~
1=adamantanolρ 3,5"Dimethyl=1=adamantanol oder 3f5?7~
Trimethyl-i-adamantanol unter Rühren zu der erhaltenen
Mischung zugesetzte Die Umsetzung, die zur 3ildung der A9^11^»Doppelbindung führt, verläuft außerordentlich
rasch- Kurs naoh beendeter Zugabe des Adamantanole wird die
Reaktion abgebrochen, indem die Heaktionsmischung unter
Rühren auf gestoßenes Eis gegossen wird» Das &eaktions=
produkt, eine Verbindung der Formel I, die eine £?*· /
Doppelbindung enthält, wird aus der wässrigen Mischung mit
Chloroforms Methylendichlorid oder einem anderen geeigne=
ten, mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel extrahiertr
Der Extrakt wird abgetrennt und getrocknet und durch Ein-= dampfen vom Lösungsmittel befreitο Das Adamantan, ein
Nebenprodukt der Umsetzung, wird aus dem festen Rückstand durch Verreiben mit einem inerten aliphatischen Kohlenwasserstoff entfernt. Die Steroidrerbindung bleibt zurück und wird gereinigt? beispielsweise durch Umkristallisieren, Chromatographieren oder andere geeignete Maßnahmen «
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens können die üblichen Mineralsäuren verwendet werden, beispielsweise Schwefelsäure9 Fluorsulf->nsäure9 Salzsäure, Phosphorsäure
und ähnliche Säuren, sowie die starken organischen
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Säurenο Aliphatische Kohlenwasserstoffe, die als diaper»
gierende Medien für die Umsetzung geeignet sind, sind bei= spielsweise n-Pentan', n=Hexan und Cyclohexane Diese ali=
phatischen Kohlenwasserstoffe sind unter der Sammelbe= zeichnung Petroläther erhaltliehs, von denen verschiedene
Fraktionen (A-G) entweder reine aliphatische acyclische
oder cyclische Kohlenwasserstoffe oder Mischungen daraus ent halten=
Ein besonderer Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens
liegt darin9 daß sich in dem rohen ^eaktionsprodukt kein
Derivat durch das Kernresonanzspektrum oder eine andere empfindliehe analytische Methode nachweisen läßt«
Gerade die Anwesenheit dieses schwer abtrennbaren Nebenprodukts beeinträchtigt die Brauchbarkeit bekannter Ver~
fahren zur Herstellung von ^ ^ '-Derivaten aus Östron und
verwandten Verbindungen„ Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren wurden so hohe Ausbeuten an ^ Verbindung wie
60 fa erhielt9 wenn als Mineralsäure Fluorsrtalfonsäure verwendet wurdec
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlichen Verlbindungen
sind zur Herstellung τοη i9~Norsteroiden mit einer
Sauerstoffunktion in Stellung 11 vorteilhaft» Beispielsweise ist in der USA-Patentschrift 3 207 753 ein Verfahren
zur Herstellung von Verbindungen der Pregnan- und Androstanreihe
beschriebens bei dem als Ausgangsstoffe ^X '-Verbindungen verwendet werden8 die epoxydiert und durch Öffnung
des Epoxyrings in ein 11-Hydroxyderivat übergeführt werdeno
Die Verbindungen, die nach dem Verfahren der USA-Patentschrift 3 207 753 hergestellt werden können9 können beispiels·=
weise aur HypophvseninMbierung8 antiandrogenen Therapie und
Oholesterinspiegelsenkung verwendet werden. Insbesondere
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ist in der genannten Patentschrift angegeben, daß 19=Nor-9ß*iOa=testosteroHi
(Retrotestosteron)9 das naeh dem in
dieser Patentschrift beschriebenen Verfahren hergestellt v/erden kann, ein Anabolieum mit einem vorteilhaften Verhältnis
ron anabolischer und androgener Wirkung ist=
Durch die folgenden Beispiele, die bevorzugte Ausführungs=
formen darstellen wird die Erfindung näher erläutert..
Eine Mischung aus 1395 g QstronB 3798 ml 18 m Schwefelsäure
LiM 200 ml n~Pentan wird in einer Stickst iffat=
mosphäre bei etwa =10°G unter Rühren innerhalb von 5 Mi=
nuten mit S925 g 1-Adamantanol versetztπ Das Rühren wird
weitere 10 Minuten fortgesetzt,, worauf die Mischung auf
200 g gestoßenes Eis gegossen wird- Die wässrige Schicht
wird mit Chloroform extrahiert-. Her Ofeloroformextrakt wird
abgetrennt;, mit 10 ^-iger NatriumMearbonatlösung gewaschen und getroekneta Nach Eindampfen das Chloroforms
im Vakuum bleibt ein fester Rückstand zurück, der duröh die
Umsetzung entstandenes ^ ^ ^-Östron unä Adamantan @at=>
hältο Das Adamantaa wird dureh Verreiben mit mehreren Volumen=
teilen warmen n-Fsntans esitfernt«, Naeh Umkristallisieren des
verbleibenden Rückstands aus Aeeton wird ^, ^ '-Östron
erhalten9 das bei etv/a 254 = 258 0C schmilzt·=
EtOH
^ 263 ma ( £ = 18 200)
max - '
Bei Dünnschichtehromatographis unter Verwendung eines
Systems aus Benz ?! und Methanol (19 : 1) wandern £x
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östron und Östran mit ähnlicher Geschwindigkeit, beim
Besprühen mit einer sauren Cobaltobhloridlösung und an=
schließendem Erwärmen wird jedoch mit der £yK '
bindung eine grüste Farbe und mit Östron selbst eine rosa
Farbe erzeugt«
B e i s ρ i e 1 2
Eine auf =20 6C gekühlte Lösung von 5 g Östron in 125 ml
n-Pentan wird unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre
mit 25 ml Fluorsulfonsäure und anschließend innerhalb ron
5 Minuten anteilweise mit 5 g 1 <= Adamantanol vgj-sdaste Nach
beendeter Zugabe des Adamantanole wird die &eaktionsmi= *
Bchung weitere 10 Minuten lang gerührt„ worauf die Pentan=
schicht abgegossen wirdo Bas verbleibende dicke rote Öl
wird in 200 ml einer Sis=¥asser-Mischung gegossenο Das ent=
standene fyK ^-östron wird mit Hethylendichlorid extrahiert«. Der Methylendiehloridextrakt wird mit 10 $
wässriger Nat-riumliejiröonatlöBung gewaschen un.d getrocknet und
liefert nach Entfernung des Methylendißhlorids im Vakuum
9(11)
Tie Arbeitsweise *-~cn Beispiel i wird mit der Ausnahme
wiederholt; daß austeile °on Schwefelsäure konzentrierte
Phosphorsäure verwendet wird-
fh der in ien vorhergehenden Beispielen beschriebenen
Arbeitsw?is? worden folgende Verbindungen hergestellt:
909837/1561
(11) j-Methoxyöstron aus 3-Methoxybstroa
19-Norpregna~1 93t 5(10) ,9(11 )<=tetraeE~3=ol~20=-on aus
19«Norpregna-1,3 β 5(10)=trien-3-ol-20-on
on aus 19-Norpregna-1e395(10)-trien-3j21-diol
20-nn-.
909837/ 1561
Claims (1)
- P_ a t a a tans ρ r ü σ herfahren zur Herstellung einer Verbindung der FormelR ein Wasserstoff atom oder eine C^ -C,-Alley !gruppe und Z die Gruppe 0 oder CH9R"I 'C=O Hworin R' ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe istj dadnroh g@kenKseiehnet9 daß man eine Serbinduag de2° Forraei909837/1561= 40v/orin R iiad 2 wie oben definiert sind, mit einem Adanian= tanol und einer Mineralsäure in ei&eni inerten uapolaren Lösungsmittel umsetzt*!erfahren saeh Anepriaeh 17 äaüureh gekennseiühnet, daß man als Mineralsäure Fluo^sulfonsäureο Yai'fahrsn nach Anspruch 19 daöur-üh gelcenngeiohnet, daß man als iaertes iiapelares Lösungsmittel einen gesättigten Kohlenwasserstoffo Terfahren na eh Anspruch 1, dadurch gelcsri &seionnet9 daß man Öetron mit Pluorsuifonaäure in n=P@ntan su ^ ■östron umsetzt809837/15S1
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Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1531349B1 (de) * | 1967-09-21 | 1969-10-16 | Weber Oelhydraulik | Tragbares hydraulisches Hebegeraet,vorzugsweise zum Heben und Senken von Gestellen od.dgl. zwecks Verladens auf einem Lastkraftwagen |
| DE3011143A1 (de) * | 1980-03-22 | 1981-10-01 | Thomas Dean 6000 Frankfurt Trabbic | Hydraulische, von hand betaetigbare hilfsvorrichtung |
| WO1995027724A1 (en) * | 1994-04-08 | 1995-10-19 | American Home Products Corporation | An equilin double bond isomer from the acid isomerization of equilin |
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| US3151134A (en) * | 1961-10-03 | 1964-09-29 | Syntex Corp | Delta9(11)-dehydro-estrone, estradiol, derivatives thereof and process for preparation |
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| US3385872A (en) * | 1966-08-29 | 1968-05-28 | Syntex Corp | Process for the preparation of 3-hydroxy-19-nor-delta1, 3, 5(10), 9(11)-tetraene steroids |
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- 1969-02-21 FR FR6904486A patent/FR2002352A1/fr not_active Withdrawn
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| WO1995027724A1 (en) * | 1994-04-08 | 1995-10-19 | American Home Products Corporation | An equilin double bond isomer from the acid isomerization of equilin |
| US5552395A (en) * | 1994-04-08 | 1996-09-03 | American Home Products Corporation | Δ9(11)-dehydro-8-isoestrone used to treat alzheimer's disease |
Also Published As
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|---|---|
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| US3471528A (en) | 1969-10-07 |
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