DE1055529B

DE1055529B - Verfahren zur Herstellung von 2, 2-Dimethylandrostan-17beta-ol-3-onen

Info

Publication number: DE1055529B
Application number: DES52710A
Authority: DE
Inventors: Dr Howard J Ringold; Dr George Rosenkranz
Original assignee: Syntex SA
Current assignee: Syntex SA
Priority date: 1956-03-14
Filing date: 1957-03-13
Publication date: 1959-04-23

Description

Verfahren zur Herstellung von 2,2-Dimethylandrostan-17ß-ol-3-onen Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer androgener Hormone der Androstanreihe, nämlich der 2,2-Dimethylandrostan-17ß-3-one, die in 17a-Stellung ein Wasserstoffatom oder eine niedrige Alkylgruppe enthalten, bzw. der entsprechenden 17ß-Ester. Die neuen Verbindungen unterscheiden sich dadurch wesentlich von den Verbindungen, die keine 2,2-ständige Dimethylgruppe enthalten, daß sie ein höheres androgenanabolisches Verhältnis aufweisen. Sie besitzen auch eine Hemmwirkung gegenüber Brustkrebs.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von 2,2-Dimethylandrostan-17ß-ol-3-onen, die in 17a-Stellung ein Wasserstoffatom oder eine niedrige Alkylgruppe enthalten, ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein Androstan-17ß-ol-3-on, das in 17a-Stellung ein Wasserstoffatom oder eine niedrige Alkylgruppe enthält, in Gegenwart eines Kalium-tert.-alkoholats, vorzugsweise Kaliumtert.-butylat, mit einem Überschuß an Methyljodid behandelt, und anschließend gegebenenfalls eine nicht tertiäre 17ß-ständige Hydroxylgruppe in an sich bekannter Weise verestert.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen besitzen die folgende Konstitution: R steht hierbei für Wasserstoff oder einen niedrigen Alkylrest mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, wie eine Methyl-, Äthyl-, Butylgruppe usw., und R1 für Wasserstoff oder den Rest einer Säure, wie sie üblicherweise zur Veresterung von Steroidalkoholen verwendet wird, wobei jedoch wenigstens einer der Reste R und R1 für Wasserstoff steht. Die Säurereste leiten sich im allgemeinen von Kohlenwasserstoffcarbonsäuren mit weniger als 12 C-Atomen ab, wie Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Hexylsäure, Caprylsäure, Hydrocinnamonsäure, Cyclopentylpropionsäure oder Benzoesäure.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch das folgende Schema dargestellt werden:

OH ORl

CH3J C

(und eventuell anschließende CH3-@/

Veresterung)

O@

H H

R und R1 sind dabei wie oben definiert.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird durchgeführt, indem man die Ausgangsverbindung, bei welcher es sich, wie angegeben, um Androstan-17ß-ol-3-on oder um ein 17a-(niedriges Alkyl)-Androstan-17ß-ol-3-on handeln kann, in einem organischen Lösungsmittel, wie tert.-Butanol, mit einem Kalium-tert.-alkoholat, beispielsweise Kalium-tert.-butylat, vermischt und das Gemisch während kurzer Zeit, etwa einer halben Stunde, unter Stickstoffatmosphäre rührt. Darauf setzt man einen Überschuß an Methyljodid zu und rührt das Reaktionsgemisch während einer längeren Zeit, z. B. in der Größenordnung von 4 Stunden, weiter. Darauf fügt man Wasser zu, neutralisiert die Lösung mit Säure und entfernt das organische Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck. Der Rückstand wird durch Filtrieren gesammelt und gereinigt, wobei man das entsprechende 2,2-Dimethylarldrostan-17ß-ol-3-on oder das entsprechende 17a-niedrige Alkylderivat desselben erhält. Durch übliche Veresterungsmethoden, beispielsweise durch Umsetzung mit Essigsäureanhydrid oder anderen Säureanhydriden oder -chloriden der obenerwähnten Art erhält man die entsprechenden 17-Acylate. _ Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch die folgenden Beispiele näher veranschaulicht.
Beispiel 1 Eine Suspension von 5 g Dihydrotestosteron in 40 ccm tert.-Butanol wurde vermischt mit 3 molaren Äquivalenten Kalium-tert.-butoxyd in 60 ccm tert.-Butanol und das Gemisch unter Stickstoffatmosphäre während 30 Minuten gerührt. Man fügte 6 molare Äquivalente Methyljodid zu und rührte während weiteren 4 Stunden. Dann fügte man Wasser zu, neutralisierte die Lösung mit Essigsäure und entfernte das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck. Der Rückstand wurde durch Filtrieren abgetrennt, getrocknet und chromatographiert in einer Säule von mit Äthylacetat gewaschener Tonerde, wobei man 2,5 g 2,2-Dimethylandrostan-17ß-ol-3-on erhielt, Schmelzpunkt 134 bis 135°C; [a]D + 72°.
Durch Verestern mit Acetanhydrid in üblicher Weise erhielt man das 17-Acetat von 2,2-Dimethyl-androstan-17ß-ol-3-on mit einem Schmelzpunkt von 138 bis 140°C. In gleicher Weise wurden auch das Propionat, dasButyrat, das Cyclopentylpropionat und das Benzoat hergestellt. Beispiel 2 5 g 17-Methyl-dihydrotestosteron wurden, wie im Beispiel 1 beschrieben, behandelt, wobei man 2,2,17-Trimethyl-androstan-17ß-ol-3-on erhielt, Schmelzpunkt 117 bis 120°C; [a]D -E- 53°.
In gleicher Weise erhielt -man das entsprechende 17a-PropVldihydrotestosteron.

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von 2,2-Dimethylandrostan-17ß-ol-3-onen, die in 17a-Stellung ein Wasserstoffatom oder eine niedrige Alkylgruppe enthalten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Androstan-17ß-ol-3-on, das in 17a-Stellung ein Wasserstoffatom oder eine niedrige Alkylgruppe enthält, in Gegenwart eines Kalium-tert.-alkohölates, vorzugsweise Kaliumtert.-butylat, mit einem Überschuß an Methyljodid behandelt und anschließend gegebenenfalls eine nicht tertiäre 17ß-Hydroxylgruppe in an sich bekannter Weise verestert.