DE1643050C3 - 15 beta, 16 beta-Methylensteroide, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende Mittel - Google Patents
15 beta, 16 beta-Methylensteroide, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende MittelInfo
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(D
worin R1 Wasserstoff oder den Acylrest einer in
der Steroidchemie gebräuchlichen Carbonsäure mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen und R2 Wasserstoff
oder eine gesättigte oder ungesättigte niedere Alkylgruppe bedeuten, durch Reduktion eines
aromatischen Α-Ringes und gewünschtenfalls anschließende Veresterung oder Oxydation und
Alkylierung einer sekundären 17/f-Hydroxygruppe
und gewünschtenfalls gefolgt von einer Acylierung einer ursprünglich vorhandenen oder durch nachträgliche
Alkylierung erhaltenen tertiären 17/i-Hydroxygruppe
gemäß Hauptpatent 1593 501, dadurch gekennzeichnet, daß man an Stelle von 13-Methylsteroiden entsprechende
13-Äthylsteroide der allgemeinen Formel
\ OH
(ID
H1CO
in der R3 Wasserstoff oder eine gesättigte niedere
Alkylgruppe darstellt, als Ausgangsmaterial verwendet.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel
2. Verbindungen der allgemeinen Formel
Indem Hauptpatent 1593 501 werden 15,;,16,;-Methylen-4-östrene
beschrieben. Ihre Herstellung erfolgt
durch chemische oder elektrolytische Reduktion entsprechender l,3,5(10)-östratriene. Die genannten
15/i,16p'-Methylensteroide besitzen wertvolle therapeutische
Eigenschaften.
Es wurde nun gefunden, daß man zu weiteren neuen und ebenfalls wertvollen 15/>\16/V-Methylensteroiden
gelangt, wenn man das Verfahren der Hauptpatemanmeldung auf entsprechende 18-Methylsteroide überträgt.
Die Erfindung betrifft also neue lSz-Mo^'-Mh
steroide der allgemeinen Formel
steroide der allgemeinen Formel
worin R1 Wasserstoff oder den Acylrest einer in der
Steroidchemie gebräuchlichen Carbonsäure mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen und R2 Wasserstoff
oder eine gesättigte oder ungesättigte niedere Alkylgruppe bedeutet.
35
worin R, Wasserstoff oder den Acylrest einer in der Steroidchemie gebräuchlichen Carbonsäure mit bis
zu 15 Kohlenstoffatomen und R2 Wasserstoff oder eine gesättigte oder ungesättigte niedere Alkylgruppe bedeuten.
Außerdem betrifft die Erfindung ein Verfahren gemäß Hauptpatent 1593 501 zur Herstellung neuer
15/?,16/i-Methylensteroide der allgemeinen Formel 1
durch Reduktion eir;es aromatischen Α-Ringes und gewünschtenfalls anschließende Veresterung oder Oxydation
und Alkylierung einer sekundären 17/i-Hydroxygruppe und gewünschtenfalls gefolgt von einer
Acylierung einer ursprünglich vorhandenen oder durch nachträgliche Alkylierung erhaltenen tertiären
Hydroxygruppe gemäß Hauptpatent 15 93 501, dadurch gekennzeichnet, daß man an Stelle von 13-Methylsteroiden
entsprechende 13-Äthylsteroide der allgemeinen Formel
OH
(H)
H3CO
in der R, Wasserstoff oder eine gesättigte niedere Alkylgruppe darstellt, als Ausgangsmaterial verwendet.
Als Acylreste kommen alle die in Frage, die sich von solchen Säuren ableiten, die in der Steroidchemie
gebräuchlicherweise für Veresterungen angewandt werden und die bis zu 15 Kohiensloffalome enthalten,
insbesondere niedere und mittlere aliphatische Carbonsäuren. Weiterhin können die Säuren auch ungesättigt,
verzweigt, mehrbasisch oder in üblicher Weise, z. B. durch Hydroxyl-, Aminogruppen oder
Halogeiiatome, substituiert sein. Geeignet sind auch
cycloaliphatische Säuren, die ebenfalls in üblicher Weise substituiert sein können. Als bevorzugte Säuren
zur Ausbildung des Acylrestes Ri seien beispielsweise
genannt: Essigsäure, Propionsäure, Capronsäure, önanthsäure, Undecylsäure, Trimethylessigsäure, Halogenessigsäuren,
Cyclopentylpropionsäure, Phenylpropionsäuro,
Phenylessigsäure, Phenoxyessigsäure, Dialkylaminoessigsäuren, Piperidinoessigsäure, Bernsteinsäure
oder Benzoesäure.
Die Veresterung kann nach den bekannten Methoden durchgeführt werden. Speziell genannt seien
der Umsatz mit Säureanhydrid bzw. -halogenid in Gegenwart saurer oder basischer Reagenzien oder
der Umsatz mit der gewünschten Säure in Gegenwart von Trifluoressigsäureanhydrid.
Zur Reduktion des aromatischen Α-Ringes eignet sich neben der allgemein bekannten chemischen
Reduktion mit Lithium in flüssigem Ammoniak nach Birch auch die elektrolytische Reduktion in geeigneten
organischen Lösungsmitteln und in Gegenwart von Eleklrolytsalzen.
Als Lösungsmittel bei der Elektrolyse dienen vorzugsweise primäre, sekundäre oder tertiäre Alkylamine,
auch aliphatische Amine mit mehreren Aminogruppen. Besonders geeignet sind Methylamin, Äthylamin
und Äthylendiamin. In manchen Fällen ist der Zusatz anderer inerter Lösungsmittel, beispielsweise
von Äthern, wie Tetrahydrofuran, vorteilhaft, um die Löslichkeit des eingesetzten Steroids zu erhöhen.
Als Elektrolytsalze dienen solche Salze, die in den verwendeten Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen
gut dissoziieren. Besonders geeignet sind Alkali- und Erdalkalihalogenide.
Die durch chemische oder elektrolytische Reduktion erhaltenen l2-5llO)-3-Methyläther werden dann mit
starken Säuren zu den entsprechenden 19-Nor- I4-3-Ketosteroiden
hydrolysiert.
Die Umwandlung der 1 Tu- Wasserstoff- 17/ihydroxylgruppierung
in die gegebenenfalls gewünschte 17a-Alkyl-17/?-hydroxylgruppierung kann beispielsweise
nach den Arbeitsvorschriften der deutschen Patentschrift 11 17 573 erfolgen, in dem man zunächst
die 3stündige Ketogruppe, vorzugsweise durch Ketalisierung, schützt, anschließend die 17ständige Hydroxygruppe,
vorzugsweise mit Cyclohexanon in Gegenwart von Aluminiumisopropylat, oxydiert, das
erhaltene 17-Keton in an sich bekannter Weise grignardiert und anschließend den Ketalschutz wieder
entfernt. Die Alkylierung kann außer mit Alkylmagnesiumhalogeniden
nach Grignard auch mit entsprechenden Lithiumalkylen vorgenommen werden.
Die Äthinylierung des 17-Ketons läßt sich noch vorteilhafter nach dem Verfahren der deutschen
Patentschrift 1096354 durchrühren. Nach dieser Methode
läßt man auf das 17-Keton in einem geeigneten
Lösungsmittel Acetylen und ein Alkalimetall in Gegenwart eines tertiären Alkohols unter erhöhtem Druck
einwirken. Bei dieser Reduktion ist ein Schutz der ^-ungesättigten 3-Ketogruppe nicht erforderlich.
Geeignete Lösungsmittel sind z. B. Äther, wie Diäthyläther. Tetrahydrofuran und Dioxan. Als tertiäre
Alkohole sind beispielsweise tert.-Butyl- und lert.-Asnylalkohoi geeignet
Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen zeichnen sich durch eine überlegene anabole Wirksamkeit
und gleichzeitig durch eine besonders günstige Dissoziation der erwünschten anabolen zur unerwünschten
androgenen Wirkung aus.
ίο Die Wirkstoffe sollen in Kombination mit den in
der galenischen Pharmazie bekannten und üblichen Trägerstoffen zur Herstellung anabol wirksamer,
insbesondere parenteral, aber auch oral anwendbarer Arzneimittel dienen. Die Ester unter den erfindungsgemäßen
Wirkstoffen, in denen sich der Esterrest von einer höheren Fettsäure ableitet, sind auf Grund
ihrei protrahierten Wirkung insbesondere geeignet zur Herstellung entsprechender Depot-Präparate.
Die neuen Arzneimittel sind bei allen Indikationen anwendbar, bei denen eine Förderung des Eiweißanbaus
darch Anabolika erforderlich ist. Beispielsweise seien folgende Indikationsgebiete genannt: Rekonvaleszenz,
reduzierter Allgemeinzustand, konsumierende Erkrankungen, kachektische Zustände, Untergewicht.
Erschöpfung, Strahlentherapie, Anämie, Langzeitbehandlung mit Kortikoiden, Osteoporose,
chronische Nierenerkrankungen usw.
Die als Ausgangsmaterial des vorliegenden Verfahrens dienenden 3-Methyläther des 18-Methyl-15tf,
16/i-methylen-l,3,5(10)-östratrien-3,17/i-diols können
z. B. auf folgendem Wege hergestellt werden:
18,5 g 3 - Methoxy -18 - methyl -1,3,5( 10) - östratrien-17-on
(C. Rufer, H. Hos m öl, E.Schröder, K. K i c s I i c h und H. G i b i a n, Liebigs Ann. Chem.
702, 141—148 [1967]) werden in 400 mi destilliertem
Äthylenglycol gelöst, die Lösung wird mit 200 ing p-Toluolsulfonsäure versetzt und 6 Stunden im Vakuum
unter langsamem Abdestillieren erhitzt. Danach wird in Eiswasser gegeben, mit verdünnter
NH4OH-LoSUiIg neutralisiert und vom Niederschlag
abfiltriert. Der Filterrückstand wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Umkristallisieren
aus Diisopropyläther erhält man 21,5 g 3-Methoxy-17-äthylendioxy-18-methyl-l,3,5(10)-östratrien
vom Schmelzpunkt 84,5—860C.
21,5 g 3 - Methoxy -17- äthylendioxy - 18 - methyll,3,5(10)-östratrien
werden in 200 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst, die Lösung wird mit 25,1 g Pyridinhydrobromidperbromid
(88%ig) versetzt und 30 Minuten bei Raumtemperatur geröhrt. Man gibt die
Reaktionsmischung in Eiswasser, neutralisiert mit Natriumbicarbonat, filtriert den Niederschlag ab und
wäscht mit Wasser. Der Filterrückstand wird getrocknet und aus Diisopropyläther umkristallisiert.
Man erhält lou-Brom-S-methoxy-n-äthylendioxy-lS-methyl-l,3,5(10)-östratrien
vom Schmelzpunkt 150,5 bis 152° C.
2,6i g 16« - Brom - 3 - methoxy -17 - äthylendioxy-18-methyI-l,3,5(10)-östratrien
werden in 120ml destilliertem
Xylol mit 3,6 g Kalium-tert.-butylat 3 Tage unter Rühren und Stickstoff zum Sieden erhitzt.
Danach wird mit Äther verdünnt, mit Wasser gewaschen, die organische Phase über Natriumsulfat
getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird nach Chromatographie über Kieselgel aus Diisopropyläther
umkristallisiert; man erhält 1,37 g 3-Methoxy-17 - äthylendioxy -18 - methyl -1,3,5( 10), 15 - öst ratetraen
vom Schmelzpunkt 73—74° C.
385 mg 3 - Methoxy -17- äthylendioxy - 18 - methyl-1,3,5(10(,
15-östratetraen werden in 15 ml destilliertem
Aceton mit 1,5 ml Wasser und 30.iig p-Toluolsulfonsäure
unter Stickstoff Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann verdünnt man mit Essigester, wäscht
die organische Phase mit Wasser neutral, trocknet über Natriumsulfat und dampft ein. Der Rückstand
wird über präparativer Schichtchromatoyaphie getrennt,
man erhält 160 mg 3-Mcthoxy-18-methyl-1,3,5(10), 15 - östratctraen - 17 - on vom Schmelzpunkt
151—153°C.
Die Suspension von 704 mg Trimethylsulfoxoniumjodid
in ΙΟτηΙ absolutem Dimethylsulfoxid wird mit
160 mg Natriumhydrid-Öl-Suspension (50%ig) bei Raumtemperatur unter Stickstoff bis zum Ende der "5
Wasserstoffentwickluü nerührt und danach mit 800 mg 3 - Melhoxy -Ί8- methyl - ',3,5(1O), 15 - östratelraen-17-on
versetzt und 1 Stunde nachgeriihrl. Nach anschließender Eiswasserfällung wird der Niederschlag
abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Man erhält 870 mg 3 - Methoxy - I- methyl - 15/J, 16/.' - mclhylen-l,3,5(10)-östratrien-l7-on
vom Schmelzpunkt 124—126°C (aus Diisopropylalhcr).
Die Lösung von 100 mg 3-Methoxy-18-melhyl-15^,16/;-methyien-l,3,5(10)-östratrien-17-on
in 5 m! absolutem Tetrahydrofuran wird mit 50 mg Lithiumaluminiumhydrid
versetzt und 1 Stunde bei 40' C gerührt. Man zersetz! vorsichtig i;ntcr Eiskühlung
mit Essigestcr, fiigl vorsichtig Wasser und
schließlich 2n-Schwefelsäurc zu. trennt die organische
Phase ab und wäscht mit Wasser neutral. Nach Trocknen und Eindampfen wird das rohe 3-Methoxy-18-methyl-15/;.
16/,'- melhylen - 1,3.5(10)-östratrienl7/.'-ol
aus Diisopropylathcr umkristallisicrt. Ausbeute: 90 mg: Schmelzpunkt: 124-125'C.
Bei - öO C gibt man zu 100 ml flüssigem Ammoniak
eine Lösung von 1,2 g 3-Mcthoxy-18-methyl-15/,',16/<methylen-l,3,5(10)-östratrien-17//-ol
in 100ml absolutem Tetrahydrofuran. Dann trägt man 1 g Lithium in kleinen Stücken ein und läßt 2 Stunden bei -60 C
rühren, tropft Äthanol zu, läßt das Ammoniak verdampfen,
nimmt in Essigcsler auf und wäscht mit Wasser neutral. Die organische Phase wird getrocknet
und eingedampft und das rohe 3-Mcthoxy-!8-mcthyl-15/;,
16// - methylen - 2,5( 10) - östradien -17/,' - öl (1,25 g)
in 30 ml Methanol mit 12 ml 3n-HCl 15 Minuten
zum Sieden erhitzt. Anschließend gibt man den Ansatz in Eiswasser, filtriert den Niederschlag ab,
wäscht mit Wasser und trocknet. Nach Reinigung durch Schichtchromatographie erhält man 600 mg
17//-Hydroxy- lS-methyl-lS/Uo/Z-methylen^-östren-3-on
mit dem Schmelzpunkt 199 202' C (aus Diisopropylathcr).
600mg !7/;-Hydroxy-18-mcthyl-15/,\16/;-methylcn- ho
4-östren-3-on werden in 2 ml Pyridin und I ml Essigsüureanhydrid gelöst und 20 Stunden bei Raumtemperatur
stehengelassen. Dann gibt man den Ansatz in Eiswasscr. filtriert den Niederschlag ab, wäscht
mit Wasser nach und trocknet. Das rohe H/.'-Acctoxyl8-mcthyl-15;.l6/;-mcthylen-4-östrcn-3-on
(560 mg) wird aus Diisopropylälhcr umkristallisicrt. Die reine Substanz schmilzt bei 104.5 106.5 C.
700 mg 17/;-Hydroxy-!8-methyl-i5/;,16/;-rncthylen-4-östren-3-on
werden in 3 ml Pyridin und 1.5 m! önanthsäureanhydrid gelöst und 16 Stunden bei
Raumtemperatur gerührt. Die Eiswasserfüllurii! ergibt
1,3 g Rohprodukt, das durch Chromatographie gereinigt wird. Man erhält 600 mg 17/,-Hcptanoyloxy-18
- methyl - 15/Λ16/.* - methylen -A- öslren - 3 - on als
schwachgclblichcsUI.F.95—97 C; UV:.,^ = 17500.
Zu einer gerührten Lösung von 3 g 17,,-Hydroxy-18-rncthy!-T5/;,16/;-methylcn-4-östren-3-on
in 400 ml Aceton werden bei 0 bis IOC 2.6 ml 8 n-Chromsi'urelösung(Jones-Reagenz)
langsam zugetropft. Man rührt noch 3 Minuten nach, gibt den Ansatz in Eiswasser und filtriert den Niederschlag ab. Man erhält 1.8 g
18-Methyl-15/i,16/i-methylen-4-östren-3,17-dion als
Rohprodukt.
In einen 0,5-1-RollautokIav werden 100 ml absolutes
Tetrahydrofuran, 1,1g Kalium und 13.2 ml tert.-Butanol eingefüllt. Der Autoklav wird geschlossen.
mit Stickstoff gespült und unter 2 atü Stickstoff über Nacht gerollt. Man leitet dann durch ein Tauchrohr
Acetylen ein, bis sich ein Gesamtdruck von 4.5 atü einstellt, und rollt weitere 2 Stunden. Dann werden
1,5 g 18 - Methylen - 15/f,16/f - methylen - 4 - östren-3,17-dion
in 50 ml Tetrahydrofuran zugegeben und weitere 2 Stunden gerollt. Man läßt dann den Druck
ab, überführt den Autoklavinhalt in eine Saugflasche, die etwa 50 ml 4n-Schwefelsäure enthält, saugt vom
ausgefallenen Kaliumsalz ab und dampft das Filtrat ein. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen
und mit Wasser neutralgewaschen. Das nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhaltene
Rohprodukt wird durch Chromatographie gereinigt. Man erhält 0,5 g H/i-Hydroxy-ie-methyl-l 7<i-äthinyl-15//,16/i-methylcn-4-östrcn-3-on.
F. 138—1400C: UV: r230 = 17400.
20mg n/i-Hydroxy-lS-methyl-n^lo/i-mcihylen-4-östren-3-on
werden in 0,8 ml absolutem Pyridin gelöst und zu der Lösung 0,4 ml Propionsäureanhydrid
zugesetzt. Man läßt 20 Stunden bei Raumtemperatur stehen, gibt den Ansatz in Eiswasser und extrahiert
das Rohprodukt mit Äther. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Das Rohprodukt wird durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt; man erhält
23 mg 17/i - Propionyloxy -18 - methyl - 15/ί,16/V - methylen-4-östren-3-on
als öl. UV: ^230 =17400.
Zu der Lösung von 250 mg 17/i-Hydroxy-18-methyl-15/i,16//-methylen-4-östren-3-on
in 2,5 ml absolutem Benzol und 1,25 ml absolutem Pyridin gibt man bei 00C 0,25 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid tropfenweise
zu. Danach rührt man 16 Stunden bei Raumtemperatur, fügt I ml absolutes Methanol zu und
gibt nach 3stündigem Rühren bei Raumtemperatur den Ansatz in Eiswasser. Man extrahiert mit Äther,
wäscht mit Wasser neutral, trocknet über Natriumsulfat und dampft ein. Nach Chromatographie über
Silicagel erhält man 220 mg 17/)-(3'-Cyclopentyl-propionyloxy)
-18 - methyl -15//, 16/; - methylen - 4 - östren-3-oii
als nicht kristallisicrbares öl. UV: /,„,. = 17500
Claims (1)
- Patentansprüche:1. Weiterentwicklung des Verfahrens
Hauptpatent 15 93 501 zur HerstellungneuerIS/iJo/Z-Methylensteroide der allgemeinen Formel3. 17/i-Acetoxy- 18-methyl- lS/.'.lo/.'-4-östren-3-on.4. 17/;-Hydroxy-18-methyl-17fi-äthinyl-15,;, 16;. methylen-^östrenO-on.5. Arzneimittel auf Basis von Wirkstoffen »emäß Anspruch 2 bis 4.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK434468AA DK119429B (da) | 1967-10-20 | 1968-09-10 | Analogifremgangsmåde til fremstilling af 17β-hydroxy-18-methyl-15β, 16β-methylen-4-østren-3-oner. |
| SE14139/68A SE342616B (de) | 1967-10-20 | 1968-10-18 |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DESC041463 | 1966-11-10 | ||
| DESC041463 | 1967-10-20 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1643050A1 DE1643050A1 (de) | 1971-09-30 |
| DE1643050B2 DE1643050B2 (de) | 1975-07-10 |
| DE1643050C3 true DE1643050C3 (de) | 1976-03-11 |
Family
ID=
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