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Verfahren zur Herstellung von 17oc-Acyloxy-21-hydroxy-steroiden
17-Monoestern von 17oc, 21-Dihydroxysteroiden wurden bisher nicht beschrieben.
Es ist bekannt, dass die Veresterung von 17oc, 2l-dihydroxylierten Steroiden stets zur Bildung von 21-Estern oder, wenn die Veresterung unter drastischen Bedingungen durchgeführt wird, zu 17oc, 21- Diestern führt. In Gegenwart einer 11-Hydroxygruppe liefert die milde Veresterung nur den 21-Mono- ester, während unter drastischen Bedingungen vorzugsweise einen 1l, 17oc, 21-Triester ergibt. Im allgemeinen kann irgendwelche Hydroxygruppe im Steroidmolekül mit den Acylierungsmitteln zur Reaktion gebracht werden, wobei man immer Estergemische erhält.
Es wurde nun eine allgemeine Methode gefunden, die gestattet, die l7-Monoester von 17cx, 2l-Dihyedroxy- steroiden selektiv herzustellen. Solche Verbindungen sind durch die folgende, allgemeine Formel gekennzeichnet
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dioxysteroide der allgemeinen Formel :
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in der S und R die obengenannte Bedeutung haben und RI einen 1-3 Kohlenstoffatome enthaltenden Kohlenwasserstoffrest, vorzugsweise Methyl oder Äthyl bedeutet, mit einer organischen oder einer Mineralsäure behandelt.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann ganz allgemein auf l'-substituierte 17a, 21-Alkoxymethylen- dioxy-20-ketopregnane angewendet werden, wobei die Ausgangsverbindungen in 3-Stellung eine Sauerstoffunktion, sowie als weitere Substituenten Hydroxy-, Keto-, Halogen-, Äther- oder Methylgruppen, den 2-, 4-, 6-, 7-, 9-, 11- und/oder 16-Stellungen vorhanden sein können ; bevorzugte Verbindungen enthalten eine Sauerstoffunktion sowohl in 3- als auch in ll-Stellung und gegebenenfalls ein Halogenatom,
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Zur Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens wird die Ausgangsverbindung mit einer organischen oder Mineralsäure in einem organischen Lösungsmittel behandelt.
Als Mineralsäuren die bei der Umsetzung verwendet werden können, kommen beispielsweise Schwefelsäure, Phosphorsäure, Borsäure, Perchlorsäure und vorzugsweise Salzsäure, als organische Säuren Ameisensäure, Essigsäure, Bernsteinsäure und vorzugsweise Oxalsäure in Betracht.
Das organische Lösungsmittel ist vorzugsweise ein Alkohol, wie Methanol, Äthanol, Propanol, Cyclohexanol, Benzylalkohol u. ähnl. Man kann auch andere Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Äther oder gegebenenfalls halogenhaltige Kohlenwasserstoffe verwenden ; ferner kann dieselbe Säure sowohl als Verdünnungsmittel als auch als Umsetzungsbestandteil verwendet werden.
Die saure Hydrolyse des l'-substituierten 17oc, 21- (1'-Alkoxy)-methylendioxysteroids kann bei einer Temperatur zwischen 0 C und 100 C, vorzugsweise zwischen 20 C und 80 C durchgeführt werden.
Die Reaktionszeit kann von der Umsetzungstemperatur sowie auch von der besonderen Art der Ausgangsverbindung abhängen ; im allgemeinen bei einer Temperatur von 20 C bis 80 C ist die Reaktion nach einigen Minuten, höchstens nach wenigen Stunden, vollständig. Das einzige Reaktionsprodukt der sauren Hydrolyse eines l'-substituierten 17oL, 21- (r-Alkoxy)-methylidendioxysteroids ist im allgemeinen die entsprechende 17x-Acyloxy-21-hydroxyverbindung, die beispielsweise durch Eindampfen des Verdünnungsmittels, vorzugsweise beim Unterdruck, und Umkristallisieren aus geeigneten Lösungsmitteln oder durch Chromatographie an einem geeigneten Absorptionsmittel isoliert werden kann.
Wenn man als Ausgangsstoff insbesondere ein 17e < :, 21-0rthoacetat verwendet, können manchmal, neben dem 17-Monoester, Spuren des entsprechenden 21-Monoesters entstehen, die aus dem Reaktionsgemisch durch einfache Filtrierung leicht abgeschieden werden können.
Die Struktur der erfindungsgemäss erhaltenen 17 ! X-Acyloxy-21-hydroxysteroide wurde auf Grund der Infrarotspektren nachgewiesen und durch Umwandlung zu den entsprechenden 17 & ., 21-DiacyIoxyverbin- dungen bestätigt. Die so erhaltenen 17oc, 21-Diester sind mit den durch direkte, Veresterung in 17- und 21-Stellung erhaltenen Verbindungen identisch.
Wegen der Anwesenheit einer freien Hydroxygruppe in 21-Stellung, sind die neuen 170C-Acyloxy-
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gestagene Hormone sehr wirksam sind, erhält.
Ferner kann die 21-Hydroxygruppe durch ein Wasserstoffatom ersetzt werden, indem man das 17xAcyloxy-21-hydroxysteroid zuerst mit p-Toluolsulfonsäure zum 21-Tosylat umsetzt und dann dieses mit Jodwasserstoff zu dem entsprechenden 17α-Acyloxy-21-desoxysteroid, wie z. B. 17x-Acyloxyprogesteron, behandelt. Die Herstellung der Ester des 17cx-Hydroxyprogesteron ist oft durch direkte Veresterung schwierig, insbesondere wenn man in 17-Stellung die Acylgruppe einer höheren Fettsäure, wie z. B.
Valeriansäure, Capronsäure, Önanthsäure, Caprilsäure u. ähnl. einführen soll.
Die 21-Hydroxygruppe der 17oc-Acyloxy-21-hydroxysteroide kann üblicherweise verestert werden. Die Veresterung in 21-Stellung in Gegenwart einer vorgebildeten 17oc-Acyloxygruppe gestattet, gemischte 171i., 21-Diester zu erhalten. Durch Acetylierung können z. B. Cortisol-17-valerianat und Prednisolon- 17-valerianat zu Cortisol-17-valerianat-21-acetat und Prednisolon-17-valerianat-21-acetat umgewandelt werden. Die gemischten Diester-Steroidhormone besitzen eine erhöhte Löslichkeit in den zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen üblichen Salbengrundlagen.
Ausser der Nützlichkeit als Zwischenverbindungen zur Herstellung von physiologisch wirksamen Steroidverbindungen, zeigen einige erfindungsgemässe 17x-Acyloxy-21-hydroxysteroide besonders wertvolle homonale Eigenschaften. Z. B. stellen die 17-Monoester, insbesondere das 17-Valerianat, des Cortisons, Cortisols, Prednisons und Prednisolons sehr wirksame, entzündungshemmende Verbindungen dar. Ferner weisen die 17-Monoester, insbesondere das 17-Acetat, 17-Valerianat, 17-Capronat und 17-Bernstein-
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hervorragende gestagene Wirkung auf.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1: 1,5G 17α21-(1'-Methoxy)-n-pentylidendioxy-#1,4-pregnadien-3,11,20-trion werden in 40 cm3 Methanol gelöst und die so erhaltene Lösung wird bei 35-40 C 10 min mit 30 cm3 methanolischem Chlorwasserstoff behandelt. Man dampft im Vakuum ein und kristallisiert aus wenig, wässerigem Methanol um. So erhält man mit quantitativer Ausbeute Prednison-17-valerianat ; F. 198-201'C, [GC] 20 = +69 (Dioxan). Durch übliche Acetylierung der so erhaltenen Verbindung wird das Prednison-17-valerianat-
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handelt. Nach 30minutigem Stehen bei Raumtemperatur dampft man die Mischung im Vakuum ein und kristallisiert aus wässerigem Methanol um.
So erhält man Prednisolon-17-valerianat ; F. 210-2130 C ;
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Methanol werden mit 5 cm3 n-Oxalsäurelösung 1-2 min bei 40 C behandelt. Nach Verdampfung des Lösungsmittels wird der Rückstand in wässerigem Methanol aufgenommen. So erhält man 0, 5 g Cortison- 21-acetat. Die Mutterlauge wird eingedampft und mit einer Mischung von Aceton-Hexan aufgenommen.
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Das IR-Spektrum des Cortison-17-monoacetats zeigt die charakteristischen Banden des Acetats bei 1738 und 1237 cm-1 (in hochgereinigtem Paraffinöl, bekannt unter der Handelsbezeichnung ,,Nujol"); ferner bestätigt die Verschiebung der Banden des Carbonyls und des 20-Ketons zu den höheren Frequenzen
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behandelt. Durch Eindampfen und Aufnehmen mit verdünntem Methanol erhält man 36 mg 9oc-Fluorprednisolon-21-acetat.
Die Mutterlauge wird eingedampft und der Rückstand aus einer Mischung von Aceton-Hexan umkristallisiert. So erhält man 150 mg 9α-Fluor-prednisolon-17-acetat; F. 232-2350 C,
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einige Minuten behandelt. Nach Eindampfen des Lösungsmittels im Vakuum liefert der in wässerigem Methanol aufgenommene Rückstand das Triamcinolon-17-valerianat.
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