-
Verfahren zur Herstellung von 16,20-Diketo-17 a-oxysteroiden der Pregnanreihe
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 16,20-Diketo-17a-oxysteroiden
aus entsprechenden d l8-20-Ketosteroiden der Pregnanreihe. Diese neuen Verbindungen
besitzen die folgende Teilstrukturformel:
Bekanntlich kann man die pharmakologische oder physiologische Wirksamkeit der Hormone
der Nebennierenrinde durch gewisse strukturelle Änderungen in dem Molekül, z. B.
durch Einführung einer Doppelbindung in 1(2)-Stellung des Steroidkernes oder durch
Halogenierung in 9-Stellung, modifizieren oder erhöhen.
-
Es wurde nun gefunden, daß die Einführung einer Ketonfunktion in die
16-Stellung von 17a-Oxy-20-ketopregnanen zu neuen Verbindungen führt, die eine erhöhte
Wirksamkeit gegen Entzündungen aufweisen, ohne in nennenswertem Maße unerwünschte
Nebenwirkungen, wie z. B. N atriumretention, zu verursachen. Ferner sind die verfahrensgemäß
herstellbaren Verbindungen für die Behandlung allergischer Zustände von Wert; sie
stellen außerdem wichtige Zwischenprodukte für die Synthese physiologisch aktiver
16-Ketopregnene oder -pregnadiene dar. Die neuen Verbindungen lassen sich erfindungsgemäß
herstellen, indem man ein A'6-20-Ketosteroid in bekannter Weise mit Osmiumtetroxyd
und einer Peroxydverbindung nach dem folgenden Formelschema umsetzt
Geeignete Ausgangsstoffe sind 41-, 44- oder d9(11)-Steroide oder Verbindungen mit
Substituenten, wie die Keto-, Hydroxyl-, veresterte Hydroxyl-, Chlor-, Brom-, Fluor-
und bzw. oder Methylgruppe an den kernständigen Kohlenstoffatomen oder in der 21-Stellung.
Doppelbindungen in dem Molekül (soweit es sich nicht um die Ale-Bindung handelt),
die in gehinderten Teilen des Moleküls, z. B. in der d 9(11)_Stellung, vorhanden
sind oder die mit einer Carbonylgruppe konjugiert sind, sind unter den Verfahrensbedingungen
inert. Andere Doppelbindungen können jedoch mit dem aus Osmiumtetroxyd und Wasserstoffperoxyd
bestehenden System reagieren und sollen daher vor der Umsetzung chemisch geschützt
werden, um unerwünschte Nebenreaktionen zu verhindern.
-
Als Peroxydverbindung wird Wasserstoffperoxyd bevorzugt; andere geeignete
Peroxyde sind Alkylperoxyde, wie tert. Butylhydroperoxyd, oder Persäuren, wie Peressigsäure,
Perbenzoesäure
oder Perphthalsäure. Die Oxydation wird in einem unter den Umsetzungsbedingungen
inerten Lösungsmittel durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind tertiäre aliphatische
Alkohole, wie tert. Butanol und tert. Amylalkohol, halogenierte Kohlenwasserstoffe,
wie Tetrachlorkohlenstoff, Äthylendichlorid, Methylenchlorid, Äthyläther, Benzol,
Dioxan, Äthylacetat u. dgl.
-
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren wendet man nur verhältnismäßig
geringe Prozentgehalte an Osmium tetroxyd, bezogen auf die Gesamtmenge des Steroids,
an. Zur Erzielung der besten Ergebnisse arbeitet man mit etwa 0,01 bis 0,25 Mol,
vorzugsweise etwa 0,1 Mol Osmiumtetroxyd je Mol der Pregnanverbindung. Ein Überschuß
an Peroxydverbindung ist jedoch zweckmäßig. Gewöhnlich arbeitet man zur Erzielung
der besten Ergebnisse mit einem 100°/sigen Überschuß, bezogen auf das als Reaktionsteilnehmer
eingesetzte Steroid, obwohl man auch zufriedenstellende Ergebnisse mit etwa 10-
bis 200°/jgen Überschüssen erzielt.
-
Vorzugsweise-setzt man langsam eine Osmiumtetroxydlösung zu einem
Gemisch von Pregnanverbindung und Wasserstoffperoxyd zu. Die 16,20-Diketo-17a-oxypregnanverbindungentsteht
j edoch auchin guterAusbeute nach einem anderen Verfahren, indem man das Wasserstoffperoxyd
zu der Lösung von Osmiumtetroxyd und dem Steroid zusetzt.
-
Bei den bevorzugten Reaktionstemperaturen von etwa 20 bis 45°C erhält
man die besten Ausbeuten an der 16,20-Diketo-17a-oxypregnanverbindung in etwa 1
bis 48 Stunden, vorzugsweise in 3 bis 10 Stunden; man kann jedoch die Reaktion auch
über erheblich längere Zeiträume erstrecken, da dies die Umsetzung nicht nachteilig
zu beeinflussen scheint.
-
:Nach Beendigung der Umsetzung behandelt man das Gemisch gewöhnlich
kurze Zeit mit einer geringen Menge eines Reduktionsmittels, wie Natriumsulfit oder
Schwefelwasserstoff, worauf man das 16,20-Diketo-17a-oyxsteroid nach an sich bekannten
Verfahren, z. B. durch Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel und Kristallisation
aus dem Lösungsmittel oder aus einem Lösungsmittelgemisch mit oder ohne- chromatographische
Reinigung, in praktisch reiner Form gewinnt. .
-
Zur Erzielung der besten Ausbeuten sollen die als Ausgangsstoffe verwendeten
Steroide, soweit sie eine 21-ständige Hydroxylgruppe enthalten, an dieser Stelle
vorzugsweise verestert werden, insbesondere mit einer organischen Carbonsäure.
-
Von besonderer Bedeutung sind die im Ring A in 1(2)-und bzw. oder
4(5)-Stellung ungesättigten 16,20-Diketo-17a-oxysteroide mit funktionellen Substituenten,
wie sie in der nachstehenden Strukturformel I angegeben sind: auch andere organische
Säuren, wie Benzoesäure, Oxalsäure oder Phenylessigsäure, und anorganische Säuren,
wie Schwefelsäure und Phosphorsäure, zur Bildung dieser Estergruppe verwenden kann.
-
Bei der Synthese von in anderen Teilen des :Moleküls funktionell substituierten
oder ungesättigten 16,20-Diketo-17a-oxypregnanen kann man den funktionellen 16-Keto-17a-oxyrest
in der Endstufe der Synthese in die entsprechende 416-Verbindung einführen, oder
man kann ihn bereits in einer früheren Verfahrensstufe in das Molekül einführen.
Ebenso kann man auch nach Wunsch andere funktionelle Gruppen, wie 1(2)- und bzw.
oder 4(5)-ständige Doppelbindungen, 11-ständige sauerstoffhaltige. Gruppen, 9-ständige
Halogensubstituenten, 21-ständige Hydroxylgruppen oder 21-ständige Esterfunktionen
durch an sich bekannte Reaktionen in die 16-Keto-17a-oxyverbindung einführen. Bei
der Synthese des physiologisch wirksamen 9a-Fluor-41,4-pregnadien-11ß,17a,21-triol-3,16,20-trion-21-acetats
kann man z. B. 9a-Fluor-41#4,16- pregnatrien - 11ß,21 - diol - 3,20 - dion-21-acetat
als Zwischenprodukt verwenden, in welchem Falle man die gewünschte Verbindung unmittelbar
nach dem hier beschriebenen Verfahren erhält. Wenn man andererseits die Umsetzung
mit Osmiumtetroxyd und Wasserstoffperoxyd mit 9a-Fluor-44#16-pregnadien-llß,-21-diol-3,20-dion-21-acetat
oder mit 44#16-Pregnadienllß,21-diol-3,20-dion-21-acetat ausführt, so wird die gewünschte
Verbindung nicht unmittelbar erhalten, läßt sich aber leicht aus dem 16-Keto-17a-oxyprodukt
durch Einführung einer 1(2)-ständigen Doppelbindung und des 9a-ständigen Fluorsubstituenten
herstellen.
-
Nach einer zweiten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens
kann man die 16,20-Diketo-17a-oxysteroide in bekannter Weise durch -Oxydation von
entsprechenden 16a,17a-Dioxy 20-ketosteroiden herstellen. Hierbei verwendet man
vorzugsweise Chromtrioxyd als Oxydationsmittel; man kann jedoch auch mit anderen
Oxydationsmitteln, wie Natriumbichromat, N-Bromsuccinimid und N-Bromacetamid, arbeiten.
Bei diesem Verfahren wirkt das Oxydationsmittel nicht nur auf die 16-ständige Hydroxylgruppe,
sondern auch auf andere oxydierbaxe Gruppen in dem Molekül, weshalb diese anderen
Funktionen vor der Oxydation, z. B. durch Veresterung, geschützt werden müssen.
Nach diesem Verfahren wurde z. B. d 4-Pregnen-17a,21-diol-3,11,16,20-tetron-21-acetat
(16-Ketocortisonacetat) aus d4-Pregnen-16a,17a,21-triol-3,11,20-trion-21-acetat
(16-Oxycortisonacetat) hergestellt. Die Oxydation mit Chromtrioxyd wird vorzugsweise
in einem inerten Lösungsmittel, wie Essigsäure oder Pyridin, bei etwa 20 bis 35°C
durchgeführt. Bei diesen Temperaturen erhält man die besten Ausbeuten an 16-Ketonen
in etwa 5 bis 20 Stunden, gewöhnlich in etwa 5 bis 15 Stunden. Bei höheren Temperaturen
läßt sich die Reaktion natürlich beschleunigen.
-
Die neuen, physiologisch aktiven 16,20-Diketo-17a-oxysteroide können
peroral als Tabletten oder Kapseln als gegen Entzündungen wirksame Mittel oder örtlich
in Form von Lösungen oder Cremes angewandt werden.
-
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung des erfindungsgemäßen
Verfahrens. Beispiel 1 a) 9a-Fluor-d 4,16-pregnadien-11ß,21-diol-3,20-dion-21-acetat
1 g 9a-Fluor-44-pregnen-11ß,17a,21-triol-3,20-dion-21-acetat wird unter Stickstoff
in 25 ccm Methanol und 5 ccm Dimethylformamid gelöst. Die Lösung wird mit einer
Aufschlämmung von 1,35 g Semicarbazid-Hydröeblorid und 0,74 g Natriumbicarbonat
in 3 ccm Wasser
in welcher X einen sauerstoffhaltigen Substituenten, Y Halogen und R eine Hydroxylgruppe
oder eine veresterte Hydroxylgruppe bedeutet; der Acylrest ist vorzugsweise der
einer niederen aliphatischen Carbonsäure, wie Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure,
obwohl man
versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 31/2 Stunden bei
Rückflußtemperatur und dann 16 Stunden bei 40 bis 45'C gerührt. Das hierbei entstehende
3,20-Disemicarbazonderivat des Ausgangsmaterials wird durch Kühlen und Zusatz von
200 ccm gesättigter Kochsalzlösung ausgefällt. Es wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen
und getrocknet.
-
1 g dieses 3,20-Disemicarbazons, 20 ccm Essigsäure und 1 ccm Essigsäureanhydridwerden
unterStickstoff 1 Stunde am Rückflußkühler erhitzt. Man erhält eine Lösung des 3,20-Disemicarbazons
von 9a-Fluor-44#16-pregnadienllß,21-diol-3,20-dion-21-acetat. Ohne diesen Stoff
zu isolieren, wird das Reaktionsgemisch im Vakuum auf 10 ccm eingeengt und mit 5
ccm Wasser und 3 ccm Brenztraubensäure versetzt. Man läßt das Gemisch etwa 24 Stunden
bei Raumtemperatur stehen, setzt dann Wasser zu und zieht das Gemisch mit Chloroform
aus. Der Chloroformauszug wird mit Wasser und Kaliumbicarbonatlösung gewaschen und
über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Chloroformlösung wird an etwa 25 g neutralem
Aluminiumoxyd chromatographiert, und 9a-Fluor-,d 416-pregnadien-11ß,21-diol-3,20-dion-21-acetat
wird durch Eindampfen der mit Benzol und Chloroform eluierten Fraktionen gewonnen.
-
b) d4-Pregnen-11ß,17a,21-triol-3,16,20-trion-21-acetat Eine Lösung
von 116 mg 44#16-Pregnadien-11ß,21-diol-3,20-dion-21-acetat in 3 ccm, tert. Butanol
wird unter Rühren mit 1,63 ccm einer 0,37molaren Lösung von Wasserstoffperoxyd in
tert. Butanol und g mg Osmiumtetroxyd in 1 ccm tert. Butanol versetzt. Der Zusatz
erfolgt tropfenweise. Man läßt das Gemisch 48 Stunden bei Raumtemperatur reagieren,
worauf man Wasser zusetzt und das Gemisch mit Chloroform auszieht. Der Chloroformauszug
wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand in 10 ccm Methanol gelöst. Die Methanollösung
wird mit 100 mg Natriumsulfit in 2 ccm Wasser versetzt und das Gemisch 30 Minuten
am Rückflußkühler erhitzt. Nach dem Kühlen und Zusatz von weiterem Wasser wird das
Gemisch mit Chloroform ausgezogen. Das Chloroform wird wieder abdestilliert und
der Rückstand bei Raumtemperatur 5 Stunden mit 0,5 ccm Essigsäureanhydrid in 1 ccm
Pyridin umgesetzt. Dann versetzt man das rückacetylierte Reaktionsgemisch mit 10
ccm Wasser und zieht das Steroid mit Chloroform aus. Der Chloroformauszug wird an
etwa 3 g neutralem Aluminiumoxyd chromatographiert. Durch Eluieren der Säure mit
einem Gemisch von Benzol und Chloroform und Eindampfen der Eluate erhält man d4-Pregnen-11ß,17a,21-triol-3,16,20-trion
21-acetat; F. = 185 bis 187°C.
-
c) 44-Pregnen-llß,17a,21-triol-3,16,20-trion Eine Lösung von 100 mg
44-Pregnen-11ß,17a,21-triol-3,16,20-trion-21-acetat in 40 ccm 90°/oigem Methanol
wird bei 20°C unter Rühren mit 2 ccm konzentrierter Salzsäure versetzt. Man läßt
das Gemisch 6 Stunden bei 25°C stehen und versetzt dann mit 150 ccm Wasser. Die
Suspension wird gekühlt und das kristalline d 4-Pregnen-11ß,17a,21-triol-3,16,20-trion
abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. F. = 172 bis 174°C.
Beispiel 2 a) 9a-Fluor-44,16-pregnadien-21-ol-3,11,20-trion-21-acetat Eine Lösung
von 0,5 g 9a-Fluor-d 4-pregnen-17a,21-diol-3,11,20-trion-21-acetat in 10 ccm Methanol
und 3 ccm Dimethylacetamid wird unter Stickstoff mit einer Lösung von 0,8 g Semicarbazid-Hydrochlorid
und 0,4 g Natriumbicarbonat in 1 ccm Wasser gemischt. Das Reaktionsgemisch wird
3 Stunden auf Rückflußtemperatur und 10 Stunden auf 40°C erhitzt. Das so erhaltene
3,20-Disemicarbazonderivat des Ausgangsmaterials wird durch Zusatz von Wasser und
Kühlen im Eisbad ausgefällt, abfiltriert und getrocknet.
-
Das Disemicarbazon wird 1 Stunde in einer inerten Atmosphäre mit 10
ccm Essigsäure und 1 ccm Essigsäureanhydrid am Rückflußkühler erhitzt. Dann wird
das Reaktionsgemisch auf etwa das halbe Volumen eingeengt und mit Wasser und 2 ccm
Brenztraubensäure versetzt. Nach 15 Stunden langem Stehen bei 25°C setzt man weiteres
Wasser zu und zieht das Gemisch mit Benzol aus. Der Benzolauszug wird mit Wasser
und Natriumbicarbonatlösung gewaschen und getrocknet. Beim Chromatographieren an
12 g neutralem Aluminiumoxyd erhält man in den mit Benzol eluierten Fraktionen 9a-Fluor-44#16-pregnadien-21-ol-3,11,20-trion-21-acetat.
-
b) 44-Pregnen-17a,21-diol-3,11,16,20-tetron-21-acetat Eine -Lösung
von 200 mg 44#16-Pregnadien-21-ol-3,11,20-trion-21-acetat in 10 ccm tert.Butanol
wird mit 5 Tropfen Pyridin und einer Lösung von 5 mg Osmiumtetroxyd in 5 ccm tert.
Butanol versetzt. Dann setzt man langsam im Verlauf von 45 Minuten eine 0,4molare
Lösung von Wasserstoffperoxyd in tert. Butanol zu. Das Gemisch wird dann weitere
30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf setzt man 300 mg N atriumsulfit in
15 ccm Wasser zu und rührt das Gemisch etwa 10 Minuten. Dann engt man im Vakuum
auf etwa ein Drittel des Volumens ein und zieht mit Chloroform aus. Der Chloroformauszug
wird mit Wasser gewaschen und getrocknet und dann an 5 g neutralem Aluminiumoxyd
chromatographiert. Beim Eluieren der Säule mit einem Gemisch von Benzol und Chloroform
findet man in dem Eluat 4 4-Pregnen-17a,21-diol-3,11,16,20-tetron-21-acetat, welches
durch Eindampfen im Vakuum gewonnen werden kann. F. = 178 bis 180°C.
-
Beispiel 3 9a-Fluor-d 4-pregnen-11ß,17a,21-triol-3,16,20-trion-21-tert.
butylacetat Das nach Beispiel 1 hergestellte 9a-Fluor-44#16-pregnadien-11ß,21-diol-3,20-dion-21-acetat
wird nach Beispiel 1, c) durch Umsetzung mit methanolischer Salzsäure bei Raumtemperatur
in den entsprechenden freien Alkohol übergeführt. Aus diesem freien Alkohol erhält
man 9a-Fluor-d 4 ,16-pregnadien-11ß,21-diol-3,20-dion-21-tert.-butylacetat durch
Umsetzung der erstgenannten Verbindung mit einem Überschuß von tert. Butylacetylchlorid
-in Gegenwart von Pyridin bei Raumtemperatur.
-
Eine Lösung von 121 mg 9a-Fluor-44-16-pregnadien-11ß,21-diol-3,20-dion-21-tert.butylacetat
in 3 ccm tert.Butanol wird unter Rühren mit 1,63 ccm einer 0,37molaren Lösung von
Wasserstoffperoxyd in tert. Butanol versetzt. Dann setzt man zu dem Steroid tropfenweise
im Verlauf von etwa 30 Minuten eine Lösung von 8 mg Osmiumtetroxyd in 1 ccm tert.
Butanol zu. Man läßt das Reaktionsgemisch 38 Stunden bei Raumtemperatur stehen,
versetzt dann mit Wasser und zieht das Steroid nach Beispiel 1, b) mit Chloroform
aus. Nach der Gewinnungsmethode des Beispiels 1, b) erhält man auf diese Weise 9a-Fluor-d
4-pregnen-11ß,17a,21-triol-3,16,20-trion-21-tert. butylacetat ; F. = 190 bis
191'C.
-
Beispiel 4 4 4-Pregnen-17a,21-diol-3,11,16,20-tetron-21-acetat Eine
Lösung von 105 mg d4-Pregnen-16a,17a,21-triol-3,11,20-trion-21-acetat (hergestellt
nach dem in J. Chem. Soc., 4382 1955], beschriebenen Verfahren) in 2 ccm
Essigsäure
wird mit einer Lösung von 16,7 mg Chromtrioxyd in 0,1 ccm Essigsäure versetzt. Das
Reaktionsgemisch wird 16 Stunden bei 25° C stehengelassen, worauf man Wasser zusetzt
und das Steroid mit Chloroform extrahiert. Durch Papierstreifenchromatographie unter
Verwendung des Systems Benzol-Formamid erkennt man, daß das Hauptprodukt der Umsetzung
d4-Pregnen-17a,21-diol-3,11,16,20-tetron-21-acetat ist. Das praktisch reine Material
wird durch Chromatographie des Chloroformextraktes an neutralem Aluminiumoxyd gewonnen.
Das 16-Keton wird aus den Benzol-Chloroform-Eluaten isoliert und besitzt einen Schmelzpunkt
von 178 bis 180° C.
-
Beispiel 5 9a-Fluor-d 1,4-pregnadien-11ß,17a,21-triol-3,16,20-trion-21-acetat
Ein Gemisch von 210 mg 9a-Fluor-d 1.4,1s-pregnatrien-1lß,21-diol-3,20-dion-21-acetat
und 14 mg Osmiumtetroxyd in 10 ccm tert.Amylalkohol wird langsam mit 8 ccm einer
0,2molaren Lösung von Wasserstoffperoxyd in tert.Amylalkohol versetzt. Das Reaktionsgemisch
wird 10 Stunden bei etwa 30° C gerührt. Hierauf setzt man Wasser zu und extrahiert
das Gemisch zweimal mit je 10 ccm Chloroform. Das Chloroform wird abdestilliert
und der Rückstand in 15 ccm Methanol gelöst. Durch die Methanollösung leitet man
15 Minuten einen Überschuß von gasförmigem Schwefelwasserstoff. Dann versetzt man
mit Wasser und extrahiert das Gemisch mit frischem Chloroform.
-
Die Chloroformextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet und auf 5 g Aluminiumoxyd aufgegossen. Durch Eluieren des Aluminiumoxyds
mit einem Gemisch von Benzol und Chloroform und Abdestillieren der organischen Lösungsmittel
im Vakuum erhält man praktisch reines 9a-Fluor-dl#4-pregnadien-11ß,17a,21-triol-3,16,20-trion-21-acetat;
F. = 183 bis 185° C.
-
Das für diesen Versuch verwendete 9a-Fluor-d1,4,1spregnatrien-11ß,21-diol-3,20-dion-21-acetat
wird aus 9a-Fluor-d 1#4-pregnadien-l lß,17a,21-triol-3,20-dion-21-acetat durch Bildung
des 3,20-Bis-semicarbazonderivats, Dehydratisierung mit Essigsäure und Rückverwandlung
des Semicarbazons nach Beispiel l hergestellt.
-
In ähnlicher Weise erhält man 9a-Chlor-d1#4-pregna dien-11ß,17a,21-triol-3,16,20-trion-21-benzoat,9a-Fluordl-4-pregnadien-17a,21-diol-3,11,16,20-tetron
und 9a-Fluor-d1,4-pregnadien-11ß,17a-diol-3,16-20-trion durch Umsetzung der entsprechenden
All-Verbindungen mit Osmiumtetroxyd und Wasserstoffperoxyd. Beispiel 6 12a-Fluor-d
1#4-pregnadien-11ß,17a,21-triol-3,16,20-trion-21-acetat Eine Lösung von 300 mg 12a
Fluor-d 1.4,1s-pregnatrienllß,21-diol-3,20-dion-acetat in 15 ccm tert.Amylalkohol
wird mit 2 ccm Pyridin und 7 mg Osmiumtetroxyd in 7 ccm, tert.Amylalkohol versetzt.
Zu diesem Gemisch fügt man tropfenweise im Verlauf von 2 Stunden 10 ccm einer 0,035molaren
Lösung von Wasserstoffperoxyd in tert.Amylalkohol hinzu. Das Reaktionsgemisch wird
dann weitere 40 Minuten bei 25° C gerührt, worauf man 20 Minuten durch die Lösung
gasförmigen Schwefelwasserstoff hindurchleitet.
-
Das Gemisch wird zweimal mit je 10 ccm Chloroform extrahiert, und
die Chloroformextrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der
Extrakt wird im Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt und an 7 g neutralem Aluminiumoxyd
chromatographiert. Die Säule wird mit einem Gemisch von Benzol und Chloroform eluiert,
und durch Eindampfen der Eluate zur Trockne erhält man als Rückstand 12a-Fluord
1 ,4-pregnadien-l lß,17a,21-triol-3,16,20-trion-21-acetat.
-
In ähnlicher Weise lassen sich 12a-Chlor-d 4-pregnen-17a,21-cHol-3,11,16,20-tetron-21-acetat,
12a-Fluor-d4-pregnen -11ß,17a,21- triol - 3,16,20 -trion-21-tert.butylacetat und
12a-Fluor-,d 1,4-pregnadien-17a,21-diol-3,11,16, 20-tetron aus den entsprechenden
d 1s-Verbindungen darstellen. Im Falle der freien 21 -Alkohole führt man die Oxydation
vorzugsweise mit einem 21-Acetat durch und spaltet dann die Estergruppe nach dem
Verfahren des Beispiels 1, c) ab. Die als Ausgangsstoffe eingesetzten d 1s-Steroide
werden nach dem Verfahren des Beispiels 1, a) aus den entsprechenden 17a-Oxysteroiden
hergestellt.