DE1126385B - Verfahren zur Herstellung therapeutisch wirksamer Steroidverbindungen - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung therapeutisch wirksamer Steroidverbindungen Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung therapeutisch wirksamer Steroidverbindungen der allgemeinen Formel in der R = H, ß-0 H oder Ketosauerstoff und R' Wasserstoff oder der Acylrest einer Carbonsäure ist.
• Diese Verbindungen werden erfindungsgemäß dadurch erhalten, daß man ein Steroid der allgemeinen Formel in der Ac der Acylrest einer Carbonsäure ist, nach an sich bekannten Methoden mit Osmiumtetroxyd und einem Oxydationsmittel oxydativ hydrooxyliert, gegebenenfalls die llß-ständige Hydroxylgruppe des erhaltenen 2-Fluor-6x-methyl-1 lß,17a,21-trioxy-4-pregnen-3,20-dion-21-acylats oxydiert und gegebenfalls die 21-ständige Acyloxygruppe hydrolysiert.
• Der erfindungsgemäß eingesetzte Ausgangsstoff, d. h. ein 2-Fluor-6x-methyl-11ß,21-dioxy-4,17(20)-pregnadien-3-on-21-acylat, kann aus 6x-Methyl-1lß,21-dioxy-4,17(20)-[cis]-pregnadien-3-on (S p e r o et a1., J. Am. Chem. Soc., 78, 6213 [1956]) hergestellt werden. Man setzt diese Verbindung zunächst in Gegenwart eines alkalischen Kondensationskatalysators, wie eines Alkalialkoholats, zu einem Alkalimetallenolat eines 2-Alkoxyoxalyl-6a-methyl-11ß,21-dioxy-4,17(20)-[cis]-pregnadien-3-ons, um das in dieser Form oder als freies Enol mit Perchlorylfluorid (C103F) behandelt wird. Das erhaltene 2-Fluor-2-alkoxyoxalyl-6oc-methylllß,21-dioxy-4,17(20)-[cis]-pregnadien-3-on wird mit einer Base in 2-Fluor-6a-methyl-11ß,21-dioxy-4,17(20)-[cis]-pregnadien-3-on umgewandelt, dessen 21 -ständige Hydroxylgruppe anschließend verestert wird.
• Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird ein 2-Fluor-6x-methyl-l1ß,21-dioxy-4,17(20)-pregnadien-3-on-21-acylat mit Osmiumtetroxyd und einem Oxydationsmittel, wie Wasserstoffperoxyd, einer Persäure, einem Alkylperoxyd, einem Aminoxydperoxyd, einem Aryljodoxyd, z. B. Phenyliodosoacetat, nach dem Verfahren der USA.-Patentschriften 2769825 und 2769823 oder nach der in J. Am. Chem. Soc., 77, 4436, (1955) beschriebenen Arbeitsweise behandelt. Das erhaltene 2-Fluor-6x-methyl-1 lß,17a,21-trioxy-4-pregnen-3,20-dion-21-acylat kann anschließend mit einem Oxydationsmittel, wie Chromsäure, einem N-Halogenamid oder -imid, zur entsprechenden 11-Ketoverbindung oxydiert und/oder zum freien 21-Alkohol hydrolysiert werden.
• Die erfindungsgemäß herstellbaren 2-Fluorverbindungen besitzen ausgeprägte therapeutische Wirksamkeit und sind bezüglich ihrer Wirkung auf den Mineral-und Wasserstoffwechsel den natürlichen Nebennierenrindenhormonen, wie Hydrocortison und Cortison, sowie anderen bekannten Steroidverbindungen ohne Fluorsubstituenten in 2-Stellung überlegen. Auf Grund ihrer guten entzündungswidrigen Wirkung und ihrer geringen Salz- und Wasserretention sind sie besonders wertvoll bei der Behandlung von Entzündungserscheinungen, die in Verbindung mit chronischer, kongestiver Herzschwäche, Lebercirrhose, Nierensyndromen sowie Eklampsie und Präeklampsie auftreten.
• Die neuen 2-Fluorverbindungen gemäß der Erfindung können gegebenenfalls unter Verwendung der hierfür üblichen Träger und Verdünnungsmittel oral, parenteral oder örtlich angewendet werden. Dabei kann die Zumischung anderer, die Wirkung der Steroidverbindungen ergänzender oder verstärkender Arzneimittel, z. B. von Antibiotika und Sulfonamiden, von Vorteil sein. Sie können ferner durch Einführung eines 9a-Halogen- oder 21-Fluorsübstituenten oder durch Umwandlung in Verbindungen, die in 21-Stellung keinen Substituenten tragen, in weitere pharmazeutisch wertvolle Substanzen übergeführt werden.
• Das folgende Beispiel erläutert das erfindungsgemäße Verfahren. Beispiel Zur Herstellung , des Ausgangsstoffes, 2-Fluor-6x -methyl- l lß,21-dioxy-4,17(20)- [cis] -pregnadien-3-on-21-acetat, wurde eine Lösung von 7,73 g 6ca-Methyl- l 1ß,21- dioxy-4,17(20) - [cis] -pregnadien- 3 - onacetat (Spero et a1.,. J. Am. Chem. Soc., 78, 6213 [1956]) in 100 ml tert.Butylalkohol unter Rühren und unter Stickstoff auf 60°C erwärmt. Dann unterbrach man das Erwärmen und setzte 5,45 ml Äthyloxylat und 6,67 ml einer Lösung von 1,6 g Natriummethylat in Methanol zu. Nach 1/2stündigem Rühren wurden 100 ml Äther zugefügt. Der entstandene gelbe Niederschlag wurde abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet. Man erhielt 10,20 g.
• Der Niederschlag wurde in 120 ml Methanol gelöst und die Lösung auf 0°C gekühlt. Der Lösung wurde unter Rühren und unter Stickstoff eine eisgekühlte Lösung von 3,54 g Perchlorylfluorid (C 103F) in 100 ml Methanol zugesetzt, wobei man die Reaktionstemperatur auf -5 bis -15°C hielt. Nach Zugabe des gesamten Perchlorylfluorids wurde noch 1/2 Stunde gerührt. Dann wurden 7,35 ml 25 °/oiges Natriummethylat zugesetzt. Nachdem man bei der gleichen Temperatur noch 45 Minuten gerührt hatte, wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit 11 Eiswasser vermischt, der ausgefallene weiße Niederschlag wurde mit Wasser verrieben und anschließend im Vakuum-Exsikkator getrocknet. Man erhielt 6,1 g Produkt, das in Methylenchlorid gelöst und auf 250 g Magnesiumsilikat gegossen wurde. Die Säule wurde mit Anteilen von jeweils 125 ml Lösungsmittel der folgenden Zusammensetzungen entwickelt: 8mal mit Hexankohlenwasserstoffen -I- 7 °/o Aceton, 4mal mit Hexankohlenwasserstoffen -f- 100/0 Aceton, 5mal mit Hexankohlenwasserstoffen -I- 20 °/o Aceton, 1mal mit Aceton.
• Die Fraktionen 13 bis 17 eluierten 4,537 g 2-Fluor-6a-methyl-1 lß,21-dioxy-4,17(20)-[cis]-pregnadien-3-on; F. = 145 bis 155'C. Die Umkristallisation aus Äthylacetat erhöhte den Schmelzpunkt auf 166 bis 168'C. Eine nochmals umkristallisierte Probe schmolz bei 188 bis 189°C und ergab folgende Analysenwerte:

  Czz Hai F 0s

  Berechnet ... C 72,86, H 8,62, F 5,24;

  gefunden ... C 72,73, H 8,61, F 5,14.

  Eine Lösung von 3,338 g 2-Fluor-6a-methyl-I 1ß, 21-dioxy-4,17(20)-[cis]-pregnadien-3-on in etwa 20 ml Pyridin und 28 ml Essigsäureanhydrid wurde etwa 16 Stunden auf Zimmertemperatur gehalten. Die Lösung wurde sodann in Wasser gegossen. Es fiel ein amorpher Stoff aus, der aus tert.Butylalkohol umkristallisiert, 2-Fluor-6a-methyl-1 1ß, 21-dioxy-4,17(20)-[cis]-pregnadien-3-on-21-acetat vom Schmelzpunkt 147 bis 156°C ergab. a) 2-Fluor-6oc-methyl-llß,17a,21-trioxy-4-pregnen-3,20-dion-21-acetat Eine Lösungvon l,84 g 2-Fluor-6x-methyl-1 lß,21-dioxy-4,17(20)-[cis]-pregnadien-3-on-21-acetat in 70m1 tert.Butylalkohol und 2,15 ml Pyridin wurde mit 2,77 g Osmiumtetroxyd in 0,94 ml tert.Butylalkohol und 698 mg N-Methylmorpholinoxydperoxyd (USA.-Patentschrift 2769 823) in 6,05 ml tert.Butylalkohol gemischt und 16 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wurden 1 g Magnesiumsilikat, bekannt unter dem Handelsnamen »Magnesol«, und 17 ml einer 0,5 °/,igen wäßrigen Natriumhydrosulfitlösung zugesetzt. Das Gemisch wurde filtriert, mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wurde mit Wasser, mit verdünnter Salzsäure und mit einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Das zurückgebliebene Öl wurde in Methylenchlorid gelöst und über 130 g Magnesiumsilikat (bekannt unter dem Handelsnamen »Florisil«) chromatographiert. Das gewünschte Produkt wurde mit 15 und 20 °/a Aceton in Hexankohlenwasserstoffen (bekannt unter dem Handelsnamen »Skellysolve B«) eluiert. Die derart erhaltenen 1,305 g 2-Fluor-6x-methyl-llß,17a, 21-trioxy - 4 - pregnen - 3,20 - dion - 21 - acetat waren amorph und ließen sich nicht kristallisieren. 4ax = 242 mt,; am = 13 280. An Stelle des 21-Acetats können selbstverständlich auch andere 21-Ester des 2-Fluor-6a-methyl-l Iß,21-dioxy-4,17(20)-[cis]-pregnadien-3-ons als Ausgangsstoffe verwendet werden. b) 2-Fluor-6a-methyl-17a,21-dioxy-4-pregnen-3,11,20-trion-21-acetat Eine Lösung von 1 g Natriumbichromat-dihydrat in 20 ml Essigsäure wurde auf Zimmertemperatur gekühlt und anschließend mit einer Lösung von 1,45 g rohem 2-Fluor-6a-methyl-llß,17x,21-trioxy-4-pregnen 3,20-dion-21-acetat in 20 ml Essigsäure vermischt. Das Gemisch wurde 1 Stunde stehengelassen und anschließend mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde nacheinander mit wäßrigem Natriumsulfit, mit wäßrigem Natriumbicarbonat und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde aus Methanol umkristallisiert und ergab 0,4g 2-Fluor-6a-methyl-17a, 21-dioxy-4-pregnen-3, 11, 20-trion- 21-acetat, das bei 222 bis 225'C schmolz und bei 207'C sinterte; [a]D = 2l6° (Chloroform). Die Analyse ergab folgende Werte:

  C24H31F0s

  Berechnet ... C 66,34, H 7,19;

  gefunden ... C 66,94, H 7,24.

  c) 2-Fluor-6a-methyl-llß,17a,21-trioxy-4-pregnen-3,20-dion Aus einer Lösung von 438 mg 2-Fluor-6oc-methyl-1 Iß,17a,21-trioxy-4-pregnen-3,20-dion-2l-acetat in 4 ml Methanol wurde durch Einleiten von Stickstoff der Sauerstoff entfernt. In gleicher Weise befreite man eine Lösung von 404 mg Kaliumbicarbonat in 4 ml Wasser von Sauerstoff: Die beiden Lösungen wurden bei einer Temperatur zwischen 18 und 20°C unter Stickstoff vereinigt. Das Gemisch wurde sodann 5 Stunden bei Zimmertemperatur unter Stickstoff gerührt. Danach wurde mit Eisessig neutralisiert und die neutrale Lösung durch Destillation bei Zimmertemperatur unter vermindertem Druck eingeengt. Nach 16stündigem Stehen im Kühlschrank fiel 2-Fluor-6a-methyl-Ilß,17a,21-trioxy-4-pregnen-3,20-dion aus, das abfiltriert und getrocknet wurde. F. = 189 bis 196'C.

Claims (2)

1. PATENTANSPRÜCHE: 1. Verfahren zur Herstellung therapeutisch wirksamer Steroidverbindungen der allgemeinen Formel in der R = H, ß-0 H oder Ketosauerstoff und R' Wasserstoff oder der Acylrest einer Carbonsäure ist, dadurch gekennzeichnet, daß man nach an sich bekannten Methoden eine Verbindung der allgemeinen Formel in der Ac der Acylrest einer Carbonsäure ist, mit Osmiumtetroxyd und einem Oxydationsmittel oxydativ hydroxyliert, gegebenenfalls die llß-ständige Hydroxylgruppe des erhaltenen 2-Fluor-6a-methyl-I lß,17ca,21-trioxy-4-pregnen-3,20-dion-21-acylats oxydiert und gegebenenfalls die 21-ständige Acyloxygruppe hydrolysiert.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Oxydationsmittel N-Methylmorpholinoxydperoxyd verwendet.