DE1964356A1

DE1964356A1 - Verfahren zur Herstellung von Estern von Steroid-17-carbonsaeuren

Info

Publication number: DE1964356A1
Application number: DE19691964356
Authority: DE
Inventors: Meystre Dr Charles; Anner Dr Georg
Original assignee: Ciba Geigy AG; Ciba AG
Current assignee: Novartis AG; BASF Schweiz AG
Priority date: 1968-12-23
Filing date: 1969-12-23
Publication date: 1970-07-02
Also published as: US3636010A; BE743546A; BR6915477D0; FR2026919A1; NL6919212A

Description

CIBA AKTIENGESELLSCHAFT, BASEL (SCHWEIZ) Case 6632/Ε

- Deutschland"

Verfahren zur Herstellung von Estern von Steroid-• 17-carbonsäuren.

Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von Estern von Steroid-17ß-carbonsäuren und insbesondere von Estern von Steroid-17-carbonsäuren der Formel

(D

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, BAO ORIGINAL

worin R, eine β-Hydroxygruppe zusammen mit einem Wasserstoffatom oder eine Oxogruppe und Rp Wasserstoff oder eine freie . oder veresterte Hydroxygruppe bedeuten, und von deren 1-Dehydroderivaten.

Als Ester der genannten Steroid-17ß-carbonsäuren sind besonders diejenigen zu nennen, welche sich von niederaliphatischen Alkoholen, wie Methylalkohol, Aethylalkohol, Propylalkoholj Isopropylalkohol, den Butyl- oder Amylalkoho-" ■ len, von araliphatischen Alkoholen, insbesondere von monocyclischen arylniederaliphätischen Alkoholen, wie Benzylal-· ·■ kohol, oder von heterocyclischen Alkoholen, insbesondere von Tetrahydropyranol oder Tetrahydrofuranol, abstammen. Sie können aber auch von zweiwertigen Alkoholen, wie Aethylenglykol oder Propylengiykol, oder von Haiogenhydrinen abgeleitet sein, z.B. vom Aethylenchlorhydrin, oder von mehrwertigen Alkoholen, wie Glyzerin.

Eine veresterte Hydroxygruppe R₂ ist vor allem eine solche, die sich von organischen Carbonsäuren der aliphatischen, alicyclischen, aromatischen oder heterocyclischen Reihe ableiten, insbesondere von solchen mit 1-15 Kohlenstoffatomen, z.B. der Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, der Butterßäuren, Valeriansäuren, wie n-Valeriansäure, oder Trimethylesslgsäure, der Capronsäuren, wie β-Trimethyl-propionsäure oder Diäthylessigsäure, der Qenanth-* Capryl-, Pelargon-j

BAD ORIGINAL

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Caprin-, Undecylsäuren, z.B. der Undecylensäure, der .Laurin-, Myristin-, Palmitin- oder Stearinsäuren, z.B. der Oelsäure, Cyclopropan-, -butan-, -pentan- und -hexancarbonsäure, Cyclopropylmethancarbonsäure, Cyclobutylmethancarbonsaure, Cyclopentyläthancarbonsäure, Cyclohexylathancarbonsäure, der Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Phenylessigsäuren oder -propionsäuren, der Benzoesäure, Phenoxyalkansäuren, wie Phen- , oxyessigsäure, p-Chlor-phenoxyessigsäure, 2,4-Dichlor-phenoxyessigsäure, ^-tert.-Butylphenoxyessigsäure, 3-Phenoxypropionsäure, 4-Phenoxy-buttersäure, der Puran-2-carbonsäure, 5-tert.-Butyl-furan-2-carbonsäure, 5-Brom-furan-2-carbonsäure, der Nicotinsäure oder der Isonicotinsäure. Ferner kommen auch niederaliphatische und monocyclische aromatische Sulfonsäuren in Betracht, wie Methan-, Aethan-, Benzol- oder p-Toluolsulfonsäure,und auch anorganische Säuren, wie Schwefelsäure, Halogenwasserstoffsäure und insbesondere auch Phos- (

phorsäuren, z.B.'Ortho- oder Metaphosphorsäure.

Die neuen Steroid-17$-carbonsäureester der vorliegenden Anmeldung besitzen wertvolle Pharmakologieehe Eigenschaften. So weisen sie insbesondere eine ausgeprägte anti- % infiammatorische Wirkung auf, wie sieh im Tierversuch, z.B. im Granulomtest an der Hatte bei subkutaner und oraler Applikation in Dosen von 10 bis 30 mg/kg und bei lokaler Applika-.tion im Dosisbereich von ca. 0,1 bis 5 mg/kg,zeigt. Die neuen Verbindungen sind deshalb als den Corticoiden analoge anti-

^009827/2028 SADOR.G.NA.

inflammatorische Mittel verwendbar. Ausserdem zeigen sie insbesondere nach systemischer Applikation eine starke thymolytische Wirkung. Sie sind aber zudem auch Zwischenprodukte zur Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.

Besonders hervorzuheben ist der Δ ' -l6a-Methyl-

6a,9a-difluoro-llß,17oi-dihydroxy-3-oxo-androstadien-17ßcarbonsäure-methylester, der sowohl bei subkutaner wie oraler Applikation in Dosen von 10 bis 30 mg/kg im genannten Granülomtest an der Ratte eine ausgeprägte antiinflammatorische Wirkung zeigt. Bei lokaler Verabreichung besitzt die Verbindung im gleichen Test eine' gute antiinflammatorische Wirkung im Dosisbereich von 0,3 bis 1,0 mg/kg. Thymolytisch ist er ebenfalls an Ratte.n subkutan in Dosen von 3 bis 10 mg/kg und oral von 10 bis 30 mg/kg wirksam.

Die neuen Steroid-17ß-carbonsäureester der vorliegenden Anmeldung können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. Insbesondere werden sie nach einem Verfahren hergestellt, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Säure der obigen Formel I oder deren Salze oder entsprechende 1-Dehydroderivate verestert oder dass man in einem Ester von Carbonsäuren der Formel I, in welchen Rp eine freie Hydroxygruppe bedeutet, oder einem entsprechenden 1-Dehydroderivat die« se Hydroxygruppe verestert oder in einem Ester einer Garbonsäure der Formel

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bad

f—COOH

worin R die für Formel I gegebene Bedeutung besitzt, oder in einem I-Dehydro-Derivat davon, die yp_} lip-Epoxygruppe mit Fluorwasserstoff oder einem Fluorwasserstoff- übertragenden Mittel aufspaltet, und, wenn erwünscht, Verbindungen, welche in 1,2-Stellung gesättigt sind, in !,^-Stellung dehydriert oder in Verbindungen, welche in Ι,Η-Stellung eine Doppelbindung aufweisen, diese Doppelbindung absättigt und/oder eine llß-Hydroxygruppe in eine Oxogruppe überführt.

Die verfahrensgemässe Veresterung der genannten Steroid-17ß-carbonsäuren kann in an sich bekannter Yieise ausgeführt werden. Man geht z.B. von der freien Säure aus und setzt sie mit einem reaktiven funktionellen Derivat des betreffenden Alkohols, wie einem Alky!halogenid, z.B. einem Alkylbromid oder -Chlorid, oder einem Dialkylsulfat, wie Dimethylsulfat, in Gegenwart einer Base, wie Pyridin oder Natronlauge, um, oder man setzt direkt mit dem Alkohol unter Zusatz eines dehydratisierenden Mittels, wie Schwefelsäure oder Chlorv/aeserstoff oder Zinkchlorid, um* Besonders geeignet zur Darstellung des Methylesters ist die Umsetzung mit

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Diazomethan. Schliesslich kann auch die Säure in das entsprechende Säurechlorid oder -bromid übergeführt und dieses mit dem gewünschten Alkohol umgesetzt werden.

Geht man von- einem Metailsalz der genannten Säuren aus, insbesondere einem Alkalimetallsalz, so werden verfahrensgemäss die Ester durch Umsetzung mit einem Halogenkohlenwasserstoff, wie einem Alkylhalogenid, wie z.B. Methylbromid, Aethylchlorid oder BenzylChlorid, in an sich bekannter Weise "hergestellt.

Ebenfalls in an sich bekannter Weise kann die verfahr ensgemäs se Veresterung der 17a-Hydroxygruppe ausgeführt werden. Man behandelt zu diesem Zweck den als Ausgangsstoff zu verwendenden 17-Carbonsäureester mit einem reaktiven funktionellen Derivat der Säure, z.B. einer der oben genannten Säuren, wie einem Halogenid oder dem Anhydrid, vorteilhaft in Gegenwart von tertiären organischen Basen, wie Pyridin.

Die 9ß,11β-Epoxygruppe" in einer Verbindung der Formel (II) kann in an sich bekannter Weise aufgespalten werden. Man verwendet wasserfreien FluorwasserstoX'f, gegebenenfalls in einem indifferenten Losungsmittel, wie Chloroform, Tetrahydrofuran oder insbesondere Dimethylformamid oder auch wässrige Fluorwasserstoffsäure. Man kann auch Verbindungen verwenden, die Fluorwasserstoff abgeben, wie z.B. die Salze dieser Säure mit einer tertiären organischen Base, wie z.B. Pyridin oder Derivate der Fluorwasserstoffsäure. Ein besonders günstiges Verfahren ist im US-Patent Nr. J>.211.7S8 beschrieben und beansprucht, wonach man die Fluorwasserstoffsäure in Form eines

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% ORIGINAL

Adduktes mit einer Carbaminsäure oder Thiocarbaminsäure, insbesondere mit Harnstoff, zur Anwendung bringt.

Die verfahrensgemässe Einführung einer 1,2-Doppelbindung kann mikrobiologisch oder mit chemischen Mitteln ausgeführt werden. Im ersteren Falle verwendet man insbesondere Mikroorganismen der Art Corynebacterium simplex oder Septomyxa affinis, im Falle der chemischen Dehydrierung dehydrie- " rend wirkende Chinone, wie Dichlordicyanbenzochinon, z.B. in Kohlenwasserstoffen, wie Toluol oder Dioxan, oder Selendioxyd in tertiären Alkoholen, insbesondere in tertiärem Amylalkohol.

Zur verfahrensgemässen selektiven Absättigung einer

1 4
1,2-Doppelbindung in erhaltenen Δ ^J -Androstadien-lTß-carbonsaure-Estern kann man ebenfalls in an sich bekannter V/eise vorgehen, indem man sich z.B. der selektiven Hydrierung in homogener

Phase mit Tris-triphenylphosphin-Rhodiumchlorid-Katalysator bedient.

Die verfahrensgemässe Dehydrierung einer llß-Hydroxygruppe kann in ebenfalls an sich bekannter Weise,, z.B. mit Ver-

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bindimgen des sechswertigen Chroms, z.B. Chromtrioxyd in Pyridin, durchgeführt werden.

Von den Verfahrensprodukten sind insbesondere die Niederalkylester, wie z.B. die Methylester der Δ ' -ΐβα-Methyl-6a,9a-difluoro-lljß,17a-dihydroxy-3-oxo-androstadien-17-carbonsäure und die entsprechenden 11-Oxoverbindungen zu nennen.

Die als Ausgangsstoffe zu verwendenden Δ -Androsten-17ß-carbonsäuren der obigen Formel und ihre 1-Dehydroderivate und die Salze dieser Verbindungen sind ηβμ. Sie können in · ·· an sich bekannter Weise hergestellt werden. Nach einem bevorzugten Verfahren können sie dadurch hergestellt werden, dass man in Verbindungen der Formel

f-0O-0H₂0H

P
in welcher R.

und R₂ die für die Formel I gegebene Bedeutung besitzen, oder in entsprechenden 1-Dehydroderlvaten, die Pregnan-Seitenkette in r?ß-Steilung zur 17ß-Carboxylgruppe abbaut, und, wenn erwünscht, erhaltene Verbindungen, welche in 1,2-Stellung gesättigt sind, in 1,2-Stellung dehydriert oder in Verbindungen,

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welche in 1,2-Stellung eine Doppelbindung aufweisen, diese Doppelbindung absättigt und/oder eine 11β-Hydroxygruppe in eine Oxogruppe überführt.

Der Abbau der Pregnan-Seitenkette kann in an sieh bekannter Weise ausgeführt werden, z.B. vorzugsweise durch Oxydation mit Perjodsäure. Die Reaktion wird in einem gegenüber dem Oxydationsmittel inerten Lösungsmittel, insbesondere λ einem Aether, wie Dioxan, und gewöhnlich bei Raumtemperatur ausgeführt, wobei man im allgemeinen eine wässrige Lösung

von Perjodsäure verwendet. · · ■ · · ·· ■ ν

Die genannte Hydrierung oder Dehydrierung in 1,2-Stellung bzw. in 11-Stellung der erhaltenen Säuren können in der oben für die entsprechenden Ester angegebenen V/eise ausgeführt werden.

Zur Herstellung der. Salze wird z.B. eine Lösung

oder eine Suspension der Säure in Wasser oder einem Gemisch ' von V/asser und einem Alkohol mit der berechneten Menge der betreffenden Base, z.B. einem Alkalimetallhydroxyd, oder mit einem Carbonat oder Bicarbonat, z.B. Kaliumbicarbonat, behandelt und das Salz in an sich bekannter V/eise, z.B. durch Ausfällen mit einem geeigneten Lösungsmittel, durch Kristallisation beim Konzentrieren der erhaltenen Salzlösung oder durch Lyophilisation isoliert.

Die Steroid-17ß~carbonsäuren der obigen Formel II, ihre 1-Dehydroderivate, sowie ihre Salze sindausser als Aus-

009827/2028 bad original

- io-

gangsstoffe zur Herstellung der ge-iannten pharmakologisch wirksamen Ester selber von pharmakologisenera Interesse, indem sie eine antiinflammatorisehe Wirkung zeigen. Von den Salzen sind insbesondere die Alkalisalze hervorzuheben, in erster Linie das Natrium- und Kaliumsalz. Es kommen aber auch Erdalkalisalze, wie das Magnesium- oder Calciumsalz, oder Salze von Schwermetallen, z.B. das Eisen-, Zink-., Kupfer- oder das Mangansalz in Betracht. - .

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformeri des Verfahrens, bei denen man von einer auf irgendeiner Stufe als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fenienden Scnritte durchführt, oder bei denen ein Ausgangsstoff' unter den Reaktionsoedingungen gebildet wird.

Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Herstellung von pharmazeutischen Präparaten zur Anwendung in der Human- oder Veterinärmedizin, welche die neuen oben beschriebenen pharmakologisch wirksamen Stoffe der vorliegenden Anmeldung als aktive Substanzen zusammen mit einem pharmazeutischen Trägermaterial enthalten. Als Träger verwendet man organische oder anorganische Stoffe, die für die enterale, z.B. orale, parenterale oder topicale Gabe geeignet sind. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z.B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanz-

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liehe OeIe, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin und andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees^oder Kapseln, oder in flüssiger oder halbflüssiger Form als Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Salben oder Cremen,vorliegen. Gegebenenfalls sind diese pharmazeutischen Präparate sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotisehen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere thera-

• -

peutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die neuen Verbindungen können auch als Änsgangsprodukte für die Herstellung anderer wertvoller Verbindungen dienen.

Die Verbindungen der vorliegenden Anmeldung können auch als Futterzusatzmittel verwendet werden.

-Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen { näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.. .

009827/-2Ö28 sad original

Beispiel 1:

5 g Δ¹' -lea-Methyl-oa^a-difluoro-llß^a^ltrihydroxy-3j20-dioxo-pregnadien (Flumethason) werden in der Wärme in 200 ml Dioxan gelöst. Man kühlt dann die Lösung auf 20 ab und lässt unter Rühren innerhalb von 5 Minuten eine Lösung von 12,5 g Perjodsäure in 100 ml Wasser zutropfen. Man lässt die Lösung weitere 30 Minuten rühren, versetzt dann mit 100 ml Wasser und dampft das Dioxan im Vakuum ab. Man nutscht das ausgefallene kristalline Produkt ab, wäscht mit V/asser und trocknet das Produkt im Vakuumexsiccator. Es stellt

die Δ¹' -löa-Methyl-öa^ar-difluoro-llß^a-dihydroxy-^-oxoandrostadien-17-earbonsäure vom P. 333° (unter Zersetzung) dar. Die schon weitgehend reine Säure kann zur weiteren Reinigung aus Aceton limkristaliisiert oder in verdünnter Natronlauge gelöst und mit verdünnter Salzsäure umgefällt werden, wobei man ein Produkt.mit gleichem Schmelzpunkt erhält.

Beispiel 2:

1 4

4 g der nach Beispiel 1 erhaltenen Δ * -l6a-Methyl-6a, 93-difluoro-llß,17a-dihydroxy-3-oxo-androstadien-17-carbonsäure werden in wenig Wasser und Aceton suspendiert. Man gibt sodann zu dieser Suspension 900 mg Natriumbicarbonat ai und erhält eine klare Lgsunc. Man versetzt dieselbe mit Aetha-

^ßAD ORIGINAL

' - 13-

nol und engt im Vakuum ein, wobei das Natriumsalz der genannten Säure allmählich auskristallisiert. Es wird abgenutscht, mit etwas Aethanol gewaschen und im Exsiccator getrocknet.

1 4

Man erhalt so das kristalline Natriumsalz der Δ ' -Iba- Methyl-ba,9a-difluoro-llß,lya-dihydroxy-J-oxo-androstadien-17-carbonsäure! Es verkohlt, onne zu schmelzen, bei ca. 340-38Ο⁰. Es ist in Wasser leicht löslich.

• Beispiel 3?·

.2g der z.B. wie in Beispiel 1 hergestellten Δ ^J -l6a-Methyl-6a,9a-difluoro-llß,17a-dihydroxy-3-oxo-androstadien-17-carbonsäure werden in Aceton suspendiert und mit einem Ueberschuss einer ätherischen Diazomethanlösung versetzt, wobei eine klare Lösung entsteht. Man zerstört den Ueberschuss an Diazomethan durch Zugabe der berechneten Menge Essigsäure und dampft die Lösung im Vakuum ein. Man löst den Rückstand in Essigester, chromatographiert an 50 g Kieselgel und eluiert mit Essigester. Man kristallisiert den Rückstand aus den vereinigten Essigester-Eluaten aus Aceton-Isopropyläther um und erhält den reinen Methylester der Δ ^s -Iba-Mefchyl-6a, ^rja-a if luoro-llß, 17a-dihydrojcy-3-oxo~androstaa ien-17-carbonsüure. Es schmilzt zunächst bei 210°, erstarrt und schmilzt

ο
dann wieder bei 223 hλ λ λ

- 14 Beispiel 4;

f '

lh

mg des z.B. nach Beispiel 3 erhaltenen Δ ' l6a-Methyl-6a,9a-difluoro-llß,17a~dihydroxy-3-oxo-androstadien-17-carbonsäure-methylesters werden in 3*5 ml Pyridin gelöst und bei O mit einer auf .0 abgekühlten Lösung von 400 mg Chromtriöxyd in 3 ml Wasser und 3*5 ml Pyridin versetzt. Man lässt das Gemisch 20 Stunden bei 20 stehen. Die Lösung wird dann mit Eis und bei 0°. langsam mit einem Ueberschuss an Natriumbisulfitlösung versetzt. Man rührt hierauf das Gemisch 30 Minuten, wobei die Farbe von braun nach grün umschlägt. Man nutscht den kristallinen Niederschlag ab und wäscht mit Wasser. Man löst sodann das Nutschgut in heissem Essigester, kühlt die Lösung ab und extrahiert mit derselben das beim Filtrieren erhaltene wässrige FiItrat. Man wascht sodann die Essigesterlösung nacheinander mit Wasser, verdünnter Salzsäure, Wasser, verdünnter Kaliumbicarbonatlösung und nochmals mit Wasser, trocknet und dampft sie schliesslich im Vakuum ein.

Man kristallisiert den erhaltenen Rückstand aus Aceton-Isopropyläther-Gemisch um und erhält so den Δ ' -löa-Methyl-öa, 9a-difluoro-17a-hydroxy-3,ll-dioxo-androstadien-17-cart)onsäure-

me thy lest er- vom F. 285-207°·

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^8AD

Beispiel 5»

Man behandelt 5 g des Δ -

Ilßjl7a-21-trihydroxy-3,20-dioxo-pregnens wie in Beispiel 1 mit Perjodsäure und erhält so nach dem Trocknen im Exsiccator die Δ -loa-Methyl-oa^a-difluoro-llß,rfa-dihydroxy^-oxo-andro sten-17-carbonsäure vom F. 3ΟΟ-3Ο4 (unter Zersetzung).

Beispiel 6:

Man methyliert 2 g der z.B. nach den Angaben des

h
Beispiels 5 erhaltenen Δ -l6a-Methyl-6a,9a-difluoro-llß,17^adihydroxy-^-oxo-androsten-^-carbonsäure nach den Angaben des

4 Beispiels 3 und erhält so den reinen Methylester der Δ -16α-Methy l-oa^a-difluorc-llß, lTa-dihydroxy^-oxo-androsten-l? -carbonsäure vom F/ 222-224°.

Beispiel 7t

Man löst 430 mg des z.B. wie in Beispiel 6 erhaltenen Methylesters der Δ -l6a-Methyl-6a,9a-difluoro-llß_J17adihydroxy-3-oxo-androsten-17-carbonsäure in 3>5 ml Pyridin und versetzt bei 0° mit einer auf 0° abgekühlten Lösung von 430 mg Chromtrioxyd in 3 ml Wasser und 4 ml Pyridin. Man lässt

nden bei 20° stel

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.das Oemiseh 20 Stunden bei 20° stehen und versetzt hierauf mit

ORIGINAL INSPECTED

Eis und langsam mit einem Ueberschuss einer wässrigen Natriumbisulf itlösung. Man rührt das Gemisch noch 30 Minuten bei 0°, extrahiert mit Essigester, wäscht den Essigesterextrakt nacheinander mit Wasser, verdünnter Salzsäure, Wasser, verdünnter Kaliumbicarbonatlösung und wiederum mit Wasser, trocknet ihn und dampft im Vakuum ein. Man erhält einen Rückstand , den man aus Aceton-Isopropylather umkristallisiert, und erhält so den

reinen Methylester der Δ -loa-Methyl-oa^a-clifluoro-17a-hydroxy-3^ll-dioxo-androsten-17ß-carbonsäure vom P. 299~301 (unter Zersetzung).

Beispiel 8:

Pharmazeutisches Präparat in Form einer Salbe für die lokale Anwendung, enthaltend den Methylester der Δ '

17-carbonsäure als aktives Prinzip:

Zusammensetzung:

Vaselin 65,

Paraffinöl

Höhere Fettalkohole ■ 10,0$

Wachse

Polyoxyäthylen-Sorbitan-Derivate 4>5#

Sorbitan-Fettsäureester

Konservierungsmittel 0,2$

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Parfüm

Wasser ·

Methylester der Δ¹' -Γβα-Methyl-6a,9a-difluoro-llß,17a-dihydroxy-5-oxo-androstadien-17-carbonsäure

Zubereitung: Die Fette und die Emulgatoren werden zusammen geschmolzen, das Konservierungsmittel in Wasser gelöst und diese wässrige Lösung bei erhöhter Temperatur mit der Schmelze emulgiert. Während des Abkühlens der so gewonnenen ä Emulsion wird eine Suspension des aktiven Prinzips in einem Teil der Schmelze in die Emulsion eingearbeitet und sodann das Parfüm zugegeben.

ORIGINAL INSPECTED

f η ? R

£.—■ '-■> ti w

Claims

Patentansprüche: .

(l. y Verfahren zur Herstellung von Estern von Steroid-17-carbonsäuren der Formel

f—COOH

(D

worin R eine ß-Hydroxygruppe zusammen mit einem Wasserstoffatom oder eine Oxogruppe und R„ Wasserstoff oder eine freie oder veresterte Hydroxygruppe bedeuten, und von deren 1-Dehydroderivaten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Säure der obigen Formel oder deren Salze oder entsprechende 1-Dehydroderivate verestert, oder dass man in einem Ester von Carbonsäuren der Formel I oder einem 1-Dehydroderiv.at derselben, in welchen Rp eine freie Hydroxygruppe bedeutet, diese Hydroxygruppe verestert oder dass man in einem Ester einer Carbonsäureder Formel

COOK

(II)

worin Rp dieselbe Bedeutung wie in Formel I hat, oder in deren l.-Dehydro-Derlvaten die 9ßjHß-Epoxydgruppen mit Fluorwasserstoff oder einer Fluorwasserstoff angebenden Verbindung aufspalten, und, wenn erwünscht, Verbindungen, welche in 1,2-Stellung gesättigt sind, in 1,2-Stellung dehydriert oder in Verbindungen, welche in 1,2-Stellung eine Doppelbindung aufweisen, diese Doppelbindung absättigt und/oder eine llß-Hydroxygruppe in eine Oxogruppe überführt.

-■""■""- I

2, Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die freien Säuren mit einem reaktiven funktionellen Derivat des betreffenden Alkohols umsetzt.

3· Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man mit einem Alkylhalogenid umsetzt.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch t gekennzeichnet ₃ dass man mit einem Alkylbromid oder -chlorid ·^: umsetzt.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, da- _% durch gekennzeichnet, dass man mit einem Dialkylsulfat umsetzt. ·

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 2 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass man mit Dimethylsulfat umsetzt.

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7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart einer Base vornimmt. '

8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die freien Säuren mit dem betreffenden Alkohol in Gegenwart eines dehydratisierenden Mittels reagieren lässt.

9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die freien Säuren mit Diazomethan umsetzt.

10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Metallsalz der genannten Säuren mit einem Halogenkohlenwasserstoff umsetzt. . . · . . ■ . .

11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-oder 10, dadurch gekennzeichnet, dass'man mit einem Alkylhalogenid umsetzt.

12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, IQ oder 11, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Alkalimetallsalz verwendet.

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13· Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-12, dadurch gekennzeichnet, dass man mit niederaliphatisehen Alkoholen oder deren funktionellen Derivaten umsetzt.

14. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-12, dadurch gekennzeichnet, dass man mit monoeyclisehen arylniederaliphatischen Alkoholen oder deren funktionellen Derivaten umsetzt.

; ■ ' ■ ' , ■■■-.;. i

15. . Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-12, dadurch gekennzeichnet, dass man mit heterocyclischen Alkoholen oder deren funktionellen Derivaten umsetzt.

16. Verfahren nach*'einem oder mehreren der Ansprüche * 1-12, dadurch gekennzeichnet, dass man mit zwei- oder mehrwertigen-Alkoholen oder deren funktionellen Derivaten umsetzt.

■"■' ,'■' '■ ^; - "-Ζ ' < 17- Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-12^ dadurch gekennzeichnet, dass man mit Methylalkohol oder .deren funktionellen Derivaten umsetzt. .

Verfahren nach Anspruch L_P dadurch gekennzeichnet,

dass man eine freie 17c-Hydroxygruppe in den genannten Säureestern mit einem funktioneilen Derivat einer organischen Car-~ bonsäure der aliphatischen^-alieyclisclien^ aroma ti se. ion oderheterocyolisehen-Reihe mit !-IS Kohlenstoff atomen* veresterte-

ö ^c> ^%1 t *> f% *5 ^l

19. ·. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder dadurch gekennzeichnet, dass man mit einem funktioneilen · Derivat einer niederaliphatisehen Carbonsäure verestert.

20. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder l8 und. 19," dadurch gekennzeichnet, dass man mit einem Säureanhydrid in Gegenwart einer tertiären organischen Base verestert*

21. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-20, dadurch

" gekennzeichnet, dass man in 1,2-Stellung gesättigte Verbindungen auf mikrobiologischem Wege in 1,2-Stellung dehydriert.

22. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass man mit Mikroorganismen der Art Corynebaeterium simplex inkubiert. . _r . . -

• -

23· Verfahren nach einem der Ansprüche 1-20, dadurch gekennzeichnet, dass man in 1,2-Stellung gesättigte Verbindungen auf chemischem Wege dehydrierfc«

2^o Verfahren nach Anspruch 23s dadurch gekennzeichnet^ dass man zur Dehydrierung Selendioxyd in einem tertiären Al ¹CQ-

liol verwendete" - " ■ . - ■.."".-"■. " ■

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2-5· " Verfahren nach Anspruch 23 * dadurch gekennzeichnet, dass man ein dehydrierend wirkendes Chinon verwendet.

26. Verfahren nach Anspruch 25., dadurch gekennzeichnet, dass man Dichlordicyanobenzochinon verwendet.

27* Verfahren nach einem der Ansprüche 1-20, dadurch gekennzeichnet, dass man in Verbindungen, welche in 1,2- f . Stellung ungesättigt sind, die 1,2-Doppelbindung durch selektive Hydrierung in homogener Phase mit Tris-triphenylphosphin-Rhodiumchlorid-Katalysator absättigt.

"28. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-20, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen mit einer llß-Hydroxygruppe dieselbe mittels Verbindungen des sechs-" wertigen Chroms zur Oxogruppe oxydiert.

29· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Aufspaltung des 9ß*llß-~Epoxyds in Verbindungen der Formel (II) ein Addukt von Fluorwasserstoffsäure an Harnstoff verwendet. . ' ·

30. . Verfahren nach Anspruch 28₅ dadurch gekennzeichnet, ■ dass man Chromtrioxyd-Pyridin verwendet*

31. Ester von Steroid-17-Garbonsäuren der Formel

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f--COOH

(I)

•worin R.. eine Hydroxygruppe zusammen mit einem'Wasserst off atom oder eine Oxogruppe und PU Wasserstoff ode_vr eine freie oder veresterte Hydroxygruppe bedeuten, und von deren 1-Dehydroderivaten. ,

32. Verbindungen gemäss Anspruch 31, worin R_?eine mit einer organischen Carbonsäure der aliphatischen, alicyclischen, aromatischen oder heterocyclischen Reihe· mit I-I5 Kohlenstoffatomen veresterte Hydroxygruppe bedeutet.

33. Verbindungen gemäss Anspruch 3-1 *■ v/orin R_p eine mit einer niederaliphatischen Carbonsäure veresterte Hydroxygruppe bedeutet.

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34. "Niederaliphatische Ester von Verbindungen der Formel X gemäss Anspruch 31 und ihren 1-Dehydroderivaten. ■ -

35. Monocyclische Aryl-niederaliphatische Ester von Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 3O'und.einem der Ansprüche 31"3^ und ihren 1-Dehydroderivaten.

36. . Methylester von Verbindungen der Fqrmel I gemäss Anspruch J>0 und ihren 1-Dehydr.Qa.erivateti..- · · ? - ■

37. Der Methylester der Δ ' -iöa-Methyl-oa^a-difluorollß, I7a-dihydroxy~3-oxo-andröstadien-17ß-cärbonsäure."

38. Der Methylester der Δ■. * -löa-Methyl-oa^a-difluoro- ,

• ...■."■■' ■■■;■'.. : ,·. ■ - - f

~3i ll-dioxo~androstadien-17ß-carbonsäure,,

39» Der Methylester der Ä -

40«. Bsf Ffetliflesteir»

4i. Verfahren zur Herstellung von Steroid-17-carbonsäuren der Formel ·

f—COOH

¹CH.

(D

worin FL eine Hydroxygruppe zusammen mit einem Wasserstoffatom oder eine Oxogruppe und Rp Wasserstoff oder eine freie oder veresterte Hydroxygruppe bedeuten, und von ihren 1-De— hydroderivaten, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel "

-unu R^ die oben..'erwähnt©

Garbosjyigruppe"

bad original-

sind, in 1,2-Steilung dehydriert oder in Verbindungen,' die in 1,2-Stellung ungesättigt sind,· die 1,2-Doppelbindung selektiv absättigt und/oder eine 11β-Hydroxygruppe in eine Oxogruppe überführt, und/oder gegebenenfalls die erhaltenen Säuren in ihre Metallsalze überführt. ^-"""

i\'d. Verfahren nach Anspruch 41, dadurch gekennzeichnet, dass -man den Abbau der Pregnanseitenkette durch Behandlung

des Ausgangsstoffes mit Perjodsäure -bewirkt. . '

43. Verfahren nach einem der Ansprüche -41-42, dadurch gekennzeichnet, dass man die Oxydation mit Persäure bei Raumtemperatur ausführt.

44. Verfahren nach einem der Ansprüche 41.-43, dadurch gekennzeichnet, dass man die Oxydation mit Perjodsäure in Dioxan ausführt.

45. Verfahren nach einem der Ansprüche 41-44, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der im Anspruch 41 erwähnten Formel als Ausgangsstoffe verwendet/ in'welchen Rp eine mit einer organischen Garbonsäure der aliphatischen, « alicycIisehen, aromatischen oder heterocyclisehen Reihe mit I-I5 Kohlenstoffatomen veresterte Hydroxygruppe bedeutet.

009827/2028 V fiAD

46. '.Verfahren nach einem der Ansprüche 41-44, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der in Anspruch 41 erwähnten Formel als Ausgangsstoffe verwendet, in welchen PU eine mit einer niederaliphatischen Carbonsäure veresterte Hydroxygruppe darstellt. " .

Verbindungen der Formel

f--COOÄ

(D

worin R, eine Hydroxygruppe zusammen mit einem Wasserstoffatom oder eine Oxogruppe und JFL· Wasserstoff oder eine freie oder veresterte Hydroxygruppe bedeuten, ihre 1-Dehyderivate und Metallsalze dieser Säuren.

48. Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 47, in denen Rp eine mit einer organischen Garbonsäure der aliphatischen, alicyclischen, aromatischen oder heterocyclischen Reihe mit 1-15 Kohlenstoffatomen veresterte Hydroxygruppe bedeutet. .

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BAD ORiGlMAL

49· Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 47, in denen Rp eine mit einer niederaliphatischen Carbonsäure veresterte Hydroxygruppe darstellt.' .

50. Die Δ ' ^

3-oxo-androstadien-17ß-carbonsäure und ihre Salze.

51. Das Natriumsalz der im.Anspruch 50 genannten Säure.

4 *

52. Die Δ "-loa-Methyl-oa-ga-difluoro-llßilTa

3-Oxo-androstadien-17ß-carbonsaure und ihre Salze.

53. Die den Säuren der Ansprüche 50-52 entsprechenden 11-Oxoderiyate. ·

54. Pharmazeutische Präparate, enthaltend Ester von Steroid-17-carbonsäuren der Pormel .

BAD ORIGINAL

worin H, cine Hydroxygruppe zusammen mit einem Wasserstoffatom oder eine Oxogruppe und R_ Wasserstoff oder eine freie oder veresterte Hydroxygruppe bedeuten, und von deren 1-Dehydroderivaten zusammen mit einem pharmazeutischen Trägermaterial.

55. Pharmazeutische Präparate gemäss Anspruch 54,
enthaltend· eine der in den Ansprüchen 32-40 genannten Verbindungen. '

56. Pharmazeutische Präparate nach einem der Ansprüche 54-55 für die orale Verabreichung. . . ^r

57. Pharmazeutische Präparate nach einem der Ansprüche 54_55 für die parenterale Verabreichung.

58= Pharmazeutische Präparate nach einem der Ansprüche 54-55 für die lokale Vßrabreichμng, - .

59„ Pharmazeutische Präparate, nach Anspruüfe 56 in. Form. von Tabletten. - ■ / > : -.■■"*"■ " ■ _: ■

Pharmazeutische Präparate naoh Anspruch.§6 Ι

5χ, .Pharmazeutische Präparate nach Anspruch 58 in Form von Salben oder Cremen.

62. Futtermittel, enthaltend eine in den Ansprüche 31-40 genannten Verbindungen. ·

Q0 9827/2078