CH629824A5

CH629824A5 - Verfahren zur herstellung neuer androstadien-17beta-carbonsaeuren und ihrer ester und salze.

Info

Publication number: CH629824A5
Application number: CH383181A
Authority: CH
Inventors: Jaroslav Dr Kalvoda
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1976-02-24
Filing date: 1981-06-11
Publication date: 1982-05-14
Also published as: BE851725A; AU513559B2; IL51519A0; ES467430A1; FR2369297B1; DE2707336A1; US4285937A; DK153493C; CA1084483A; FR2369297A1; SE436572B; HK57483A; AU2257277A; JPS52102264A; ES467432A1; DK79077A; IE45023B1; ZA771087B; ATA119477A; GB1578243A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Androstadien-17ß-carbonsäuren und ihre Ester der Formel

(I),

H0\ /\f3 i '

CH3i ! j~C00R

Cl vN4vV\»

I 1 i I

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Y

(I)

worin R Wasserstoff oder den Rest eines Alkohols ROH der aliphatischen, araliphatischen oder heterocyclischen Reihe mit 1-10 C-Atomen, R' eine freie oder mit einer Carbonsäure mit höchstens 7 C-Atomen veresterte Hydroxygruppe, R" eine a-oder ß-ständige Methylgruppe oder die Methylengruppe oder R' mit R" zusammen die 16a,17a-Dihydroxyacetonidgruppe

• • • • 0X

0/ XCH3

5

darstellen und worin X Chlor oder Fluor und Y Wasserstoff, Chlor oder Fluor bedeuten, mit der Massgabe, dass zumindest einer dieser Substituenten eines dieser Halogen ist, und ihrer 17ß-Carbonsäuresalze.

J0 Die genannten Ester der Steroid-17-carbonsäuren leiten sich z.B. von unsubstituierten oder durch Halogen, Hydroxy, Alkoxy oder Acyloxy substituierten Alkoholen der aliphatischen, araliphatischen oder heterocyclischen Reihe mit 1—10 C-Atomen ab, und sind insbesondere unsubstituierte oder durch 15 Chlor, Fluor, Brom, Hydroxy, Niederalkoxy oder Nieder-alkanoyloxy substituierte niederaliphatische Alkohole mit 1—5 C-Atomen, wie Methylalkohol, Äthylalkohol, Propylalkohol, Isopropylalkohol, die Butyl- oder Amylalkohole, sodann arali-phatische Alkohole, wie Benzylalkohol oder Phenetylalkohol 20 oder ihre im aromatischen Kern und/oder im aliphatischen Teil durch die oben genannten Gruppen substituierten Derivate, oder heterocyclische Alkohole, wie Tetrafuranol oder Tetrahy-dropyranol. Unter den substituierten Alkoholen sind besonders die durch eine Hydroxygruppe substituierten zu nennen, d.h. 25 z.B. zweiwertige und dreiwertige Alkohole, wie Äthylenglykol oder Propylenglykol und Glyzerin, und ihre O-mono-Niederal-kyl- oder O-mono-Niederalkanoyloxy-Derivate hervorzuheben, wobei der Begriff «nieder» hier und im folgenden, im Zusammenhang mit der Anzahl der C-Atome von organischen 30 Gruppen, wenn nicht ausdrücklich anders definiert, für Gruppen mit 1-7 C-Atomen steht. Von den substituierten Alkoholen seien sodann die niederaliphatischen Halogenhydrine, wie z.B. das Äthylenchlorhydrin oder Äthylenfluorhydrin genannt. Die 17-Estergruppe kann aber auch die Fluormethoxycarbonyl-, 35 Chlormethoxycarbonyl- oder 2-FIuor- oder 2-Chloräthoxycar-bonyl-Gruppe sein.

Eine veresterte Hydroxygruppe R' leitet sich von einer gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder durch Halogen, Hydroxy- oder nieder-Alkoxy substituierten Carbonsäure 40 mit 1-7 C-Atomen ab, und ist z.B. die Formyloxy-, Acetoxy-, Propionyloxy-, Butyryloxy-, Valeryloxy-, Trimethylacetoxy-, Diäthylacetoxy-, Capronyloxy-, Chloracetoxy-, Chlorpropio-nyloxy-, Oxypropionyloxy- oder Acetoxypropionyloxygruppe.

Die genannten Ester der Formel (I) besitzen wertvolle phar-45 makologische Eigenschaften. So weisen sie insbesondere eine hohe antiinflammatorische Wirkung auf, wie sich im Tierversuch, z.B. an der Ratte, im Fremdkörpergranulom-Test zeigen lässt: bei lokaler Applikation zeigen sie im Dosisbereich von ca. 0,0003 mg pro Rohwattepressling und 0,03 mg pro Rohwatteso pressling eine ausgeprägte antünflammtorische Wirkung. Eine Wirkung auf den Thymus, die Nebennieren und das Körpergewicht treten bei dieser Verabreichungsart und in diesem Test erst bei Dosen über 0,3 mg/Rohwattepressling in Erscheinung. Die neuen Ester können als antiinflammatorische Mittel, beson-55 ders in der Dermatologie, verwendet werden. Sie, wie auch die freien Säuren und deren Salze, sind auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.

Von den neuen Estern sind insbesondere die Methylester 60 der 2-Chlor-6a, 9a-difluor-l 1 ß-hydroxy- 17a-propionyl-oxy-16a-methyl-3-oxo-androsta-l,4-dien-17-carbonsäuren und der 2,9a-Dichlor-6a-fluor-llß-hydroxy-17a-propio-nyloxy-16cc-methyl-3-oxo-androsta-l,4-dien-17-carbonsäure, als besonders hoch aktive Verbindungen, zu nennen. 65 Die neuen Verbindungen der Formel (I) und die 17ß-Car-bonsäuresalze der vorliegenden Erfindung können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. Die erfindungsgemässen Verfahren sind dadurch gekennzeichnet, dass man

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4

a) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin X für Chlor steht,

eine Verbindung der Formel

•-COOR

Cl.

CH • ra3

II I I

VN'VW

III

(II)

e worin R, R', R" und Y die gleiche Bedeutung wie für Formel (I) haben, mit unterchloriger Säure oder einem unterchlorige Säure abgebenden Mittel behandelt, oder b) eine Verbindung der Formel

Cl

\

• W .

I I I

/vV

CH, . CH V ^j-j-COOR

(HD

worin R, R', R" und Y die gleichen Bedeutungen wie für Formel (I) haben, mit Chlorwasserstoff oder Fluorwasserstoff oder diese abgebenden Mitteln behandelt,

und, wenn erwünscht, erhaltene Androstadien-17ß-carbonsäuren in ihre Salze überführt.

Wenn erwünscht, kann man in erhaltenen Estern der Ste-roid-17ß-carbonsäuren, in welchen der Kohlenwasserstoffrest der Estergruppe eine oder mehrere Hydroxylgruppe(n) aufweist, diese Gruppe(n) verestern.

Gemäss Methode a) addiert man die die 9,11-Doppelbin-dung von Estern von Carbonsäuren der Formel (II) in an sich bekannter Weise die Elemente der unterchlorigen Säure, indem man z.B. mit wässriger unterchloriger Säure oder mit unterchlorige Säure abgebenden Mitteln, wie N-Chlorcarbonsäureamiden oder -imiden, (vgl. USA Patentschrift 3 057 886) in Gegenwart von Wasser und/oder einem inerten Lösungsmittel, wie einem tertiären Alkohol, z.B. Butanol, einem Äther, wie z.B. Diäthyl-äther, Methylisopropyläther, Dioxan oder einem Keton, wie Aceton, gegebenenfalls in Gegenwart einer starken Säure, behandelt. Eine vorteilhafte Ausführungsart dieses Verfahrens stellt der Umsatz mit t-Butylhypochlorit in einem inerten, nicht mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie z.B. einem Nitro-kohlenwasserstoff, in Gegenwart von Perchlorsäure, dar. (Vgl. Deutsche Patentschrift 2 011 559).

Gemäss Methode b) lässt man in an sich bekannter Weise auf die 9ß, 11 ß-Oxidogruppe in Estern von 17-Carbonsäuren der Formel (III) Chlorwasserstoff bzw. Fluorwasserstoff oder solche Mittel einwirken, die imstande sind, diese Halogenwasserstoffe formell unter Bildung der entsprechenden Halogenhy-drine an das Epoxyd anzulagern. Man kann dabei in wässrigem Medium oder in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie einem Alkohol oder einem Äther, insbesondere Tetrahydrofu-ran oder Dioxan, aber auch z.B. Äthyläther oder Isopropyl-äther, einem Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid oder Chloroform oder einem Säureamid, wie Dimethylformamid, arbeiten. Als Verbindungen, die Chlor- bzw. Fluorwasserstoff abgeben, kann man die Salze dieser Säuren mit einer tertiären organischen Base, z.B. Pyridin, verwenden. Ein besonders günstiges Verfahren ist im US-Patent 3 211 758 beschrieben und beansprucht, wonach man das Ausgangsprodukt mit einem Ad-dukt von Fluorwasserstoff an Harnstoff umsetzt. 5 Die Veresterung einer oder mehrerer Hydroxygruppe(n) in erhaltenen Steroid-17-carbonsäureestern, welche in der Alkoholkomponente Hydroxy als Substituenten aufweisen, geschieht in an sich bekannter Weise. So kann die Hydroxylgruppe über einen Sulfonsäureester, z.B. das Mesylat oder Tosylat, durch 10 Umsetzen mit Lithiumchlorid in Aceton, Dimethylformamid oder einem Alkohol, durch Chlor ersetzt werden. Die Hydroxygruppe kann aber auch in an sich bekannter Weise mit einer Carbonsäure verestert werden, sodass man Steroid- 17-carbon-säure-Ester erhält, in denen die Alkoholkomponente einen 15 durch eine Acyloxygruppe substituierten Kohlenwasserstoff darstellt.

Die zur Ausführung der obigen Verfahren notwendigen Ausgangsstoffe sind neu und können in an sich bekannter Weise 20 hergestellt werden. Steroid-17-carbonsäuren der Formeln (II) und (III), worin R Wasserstoff und R' eine freie Hydroxygruppe bedeutet, und in welchen R" ausser den oben angegebenen Bedeutungen auch diejenige einer freien oder veresterten Hydroxylgruppe haben kann, können z.B. durch Seitenkettenabbau 25 mittels Perjodsäure von entsprechenden 21-Hydroxy-pregna-l,4-dien-20-onen in an sich bekannter Weise erhalten werden. Der Abbau zu den 17-Carbonsäuren bei 21-Hydroxy-pregna-l,4-dien-20-onen mit den für die Formel (II) oder (III) angegebenen Substituenten bzw. Doppelbindungen und worin R' eine 30 veresterte oder acetalisierte Hydroxygruppe darstellt, z.B. bei solchen, die eine 16a, 17a-Acetonidgruppe aufweisen, gelingt auch mit Natriumwismuthat, z.B. in Gegenwart von Essigsäure. In erhaltenen Steroid-17-Carbonsäuren der Formeln (II) oder (III), in welchen R' eine freie Hydroxygruppe bedeutet, kann 35 dieselbe verestert werden, und in solchen, in denen die Gruppe R' als geschützte Hydroxygruppe vorliegt, kann dieselbe in eine freie Hydroxygruppe überführt werden. Andererseits kann in erhaltenen Steroid-17-carbonsäuren mit einer veresterten Hydroxygruppe in 16-Stellung, wenn erwünscht, dieselbe vor der 40 anschliessenden Überführung ins Acetonid zunächst in eine freie Hydroxygruppe umgewandelt werden.

Man kann aber auch diesen Abbau der 20,21-Ketolseiten-kette zur 17-Carbonsäuregruppe an Verbindungen ausführen, die kein 2-Chloratom aufweisen, und das 2-Chloratom nach-45 träglich wie in der CH-Patentanmeldung Nr. 2 253 176 geschilderten Weise einführen und dann, wie unten beschrieben, freie Hydroxygruppen verestern oder veresterte Hydroxygruppen in Freiheit setzen. Mann stellt so auch vorzugsweise zunächst die Säuren gemäss der Formel (I), worin R und X für Wasserstoff 50 stehen, oder ihre Äquivalente mit einer freien oder veresterten Hydroxygruppe in 16-Stellung und die die 1-Hydroxygruppe aufweisen, her, und bildet aus diesen dann Verbindungen vom Typ der Formeln (II) oder (III) durch Anwendung bekannter Reaktionen.

55 Die Veresterung einer freien Hydroxygruppe in 17a-Stel-lung geschieht in an sich bekannter Weise durch Umsetzen mit der betreffenden Säure oder einem funktionellen Derivat, wie einem Halogenid oder dem Anhydrid, vorteilhaft in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie z.B. p-Toluolsulfonsäure, Perso Chlorsäure, oder einem sauren Ionenaustauscher wie Amberlite IR120, oder Sulfosalicylsäure und, besonders vorteilhaft, in Gegenwart von Trifluoressigsäureanhydrid. Die Reaktion wird vorteilhaft in einem Kohlenwasserstoff, wie Benzol oderToluol, oder einem chlorierten aliphatischen Kohlenwasserstoff, wie 65 Methylenchlorid oder Chloroform, ausgeführt, oder es wird als Lösungsmittel ein Überschuss der Säure selbst verwendet. Die Reaktionen werden vorteilhaft im Temperaturintervall von 20-100° ausgeführt. Bei Verwendung von Säurehalogeniden kann

man auch in Gegenwart einer Base, wie Pyridin, und bei tiefer Temperatur, z.B. bei 0°, verestern.

Wenn erwünscht, kann man bei der Veresterung einer 17a-Hydroxygruppe, z.B. nach den oben beschriebenen Verfahren, die 11 ß-Hydroxygruppe intermediär schützen. Zu diesem Zwecke kann die Veresterung mit Trifluoressigsäure dienen. Die Trifluoracetate erhält man durch Umsetzen der Ausgangsstoffe mit Trifluoressigsäurechlorid oder -anhydrid in an sich bekannter Weise. Diese Estergruppe lässt sich bekanntlich leicht wieder hydrolytisch oder sovolytisch abspalten, z.B. durch Einwirkung von Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-Hydroxyden, -Carbonaten, -Bicarbonaten oder -Acetaten, z.B. in alkoholischer oder wässriger-alkoholischer, z.B. methanolischer Lösung bzw. von Alkoholen allein. Eine besondere Ausführungsart der Solvolyse der 1 lß-Trifluoracetatgruppe ist die in der Deutschen Patentschrift Nr. 1 593 519 beschriebene: sie findet dadurch statt, dass man den 11-Ester in einem niederen Alkohol mit einem Salz einer Säure, deren pK-Wert im Bereich von etwa 2,3 bis etwa 7,3 liegt, wie Natrium- oder Kaliumazid oder Natrium- oder Kaliumformiat, behandelt, wobei dieses Salz gegebenenfalls auch nur in.katalytischen Mengen verwendet werden kann. Ferner kann die Hydrolyse der 11-Trifluoracetat-gruppe auch durch die Einwirkung anderer basischer Agenzien erzielt werden, z.B. von Aminen, insbesondere von heterocyclischen Basen, wie Pyridin oder Collidin. Schliesslich kommt auch die Verseif ung durch Einwirkung von Kieselgel gemäss dem in der Deutschen Offenlegungsschrift 2 144 405 beschriebenen Verfahren in Betracht.

Zur Herstellung der Salze der Steroid-17-carbonsäuren wird z.B. eine Lösung oder eine Suspension der Säure in Wasser oder einem Gemisch von Wasser und einem Alkohol, mit der berechneten Menge der betreffenden Base, z.B. einem Alkali-metallhydroxyd, oder mit einem Carbonat oder Bicarbonat behandelt und das Salz in an sich bekannter Weise, z.B. durch Ausfällen mit einem geeigneten Lösungsmittel oder durch Kristallisation beim Konzentrieren der erhaltenen Salzlösung, oder durch Lyophilisation isoliert.

Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Ester der Formel (I) können zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten zur Anwendung in der Human- oder Veterinärmedizin dienen, welche die neuen, oben beschriebenen pharmakologisch wirksamen Stoffe der vorliegenden Anmeldung als aktive Substanzen zusammen mit einem pharmazeutischen Trägermaterial enthalten. Als Träger verwendet man organische Stoffe, die für die enterale, z.B. orale, parenterale oder topische Gabe geeignet sind. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z.B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magne-siumstearat, Talk, pflanzliche öle, Benzylalkohole, Gummi, Po-lyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin und andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragées oder Kapseln, oder in flüssiger oder halbflüssiger Form als Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Salben oder Cremen vorliegen. Gegebenenfalls sind diese pharmazeutischen Präparate sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die Ester der vorliegenden Anmeldung können auch als Futterzusatzmittel verwendet wer5 629 824

den. Daneben können die neuen Ester, wie auch die Säuren der Formel (I) und deren Salze als Ausgangsprodukte für die Herstellung anderer wertvoller Verbindungen dienen. Die Säuren der Formel (I) und ihre Salze können z.B. als Zwischenprodukte 5 zur Herstellung der Ester nach dem in einer anderen Ausscheidungsanmeldung zur CH-Anmeldung Nr. 2 253 176 beschriebenen Verfahren dienen.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Cesliusgraden angegeben.

10

Beispiel 1

3,5 g 2-Chlor-6a-fluor-17a-hydroxy-16a-methyl-3-oxo-androsta-l,4,9(ll)-trien-17-carbonsäuremethylester-17-pro-pionat werden in 70 ml t-Butanol suspendiert und unter Über-15 leiten von Stickstoff und Rühren nacheinander mit 3,5 ml einer 10%-igen Perchlorsäurelösungund 1,0 ml t-Butylhypochlorit versetzt. Das Reaktionsgemisch wird weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, anschliessend mit 50 ml Wasser versetzt und vom ausgefallenen Produkt abfiltriert. Der Nutschen-20 rückstand wird darauf mit Methanol-Wasser (1:1) und mit reinem Wasser gewaschen, getrocknet und in Chloroform aufgenommen. Die mit Natriumsulfat getrocknete Lösung liefert nach Eindampfen im Wasserstrahlvakuum 3,2 g Rohprodukt, aus dem durch Chromatographie an 30-facher Gewichtsmenge 25 Kieselgel [Lösungsmittelgemisch: Toluol-Essigester (90:1)] das reine 2,9a-Dichlor-6ß-fluor-llß, 17a-dihydroxy-16a-me-thyl-3 -oxo-androsta-1,4-dien-17-carbonsäuremethylester-17-propionat gewonnen wird. Die Verbindung schmilzt nach zweimaligem Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Äther unter 30 Zersetzung bei 268-270°.

Das als Ausgangsstoff verwendete Trien wird aus Parame-thason-17-propionat in an sich bekannter Weise durch Seiten-kettenabbau, Methylierung, Chlorierung in 2-Stellung und De-hydratisierungin 11-Stellung hergestellt.

35

Beispiel 2

800 mg 2-Chlor-9ß-llß-epoxy-6a-fluor-16a-methyl-3-oxo-17 a-propionyloxy-androsta-1,4-dien-17-carbonsäuremethylester werden in einem Kunststoffgefäss mit 15 ml Fluorwas-40 serstoff/Harnstoff-Komplex (1,325:1) übergössen und zweieinhalb Stunden bei 0° gerührt, Das Gemisch wird unter starker Einskühlung auf 50 ml konz. Ammoniak-Lösung gegossen, mit Eisessig auf pH 5-6 gestellt, und anschliessend mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen werden nacheinan-45 der mit eiskalter 1 N Natronlauge und mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Die Chromatographie des erhaltenen Rohproduktes an Kieselgel (50-fache Menge) unter Verwendung von Toluol-Essigester 80:20 als Elutionsmittel und anschliessende Kristallisation der 50 einheitlichen Fraktionen aus Methylenchlorid-Äther liefert den reinen bei 254-256° schmelzenden 2-Chlor-6a, 9a-difluor-11 ß-hydroxy-17 a-propionyloxy-16a-methyl-3-oxo-andro-sta-l,4-dien~17-carbonsäuremethylester.

55 Das Ausgangsmaterial wird durch Chlorierung mit Chlor in Propionsäure von 6a-Fluor-l 1 ß-hydroxy-16a-methyl-3-oxo-17a-propionyloxy- androsta-l,4-dien-17-carbonsäureme-thylester und anschliessende Abspaltung der 11 ß-Hydroxygruppe, und Epoxydierung der 9,11-ungesättigten Verbindung 60 in an sich bekannter Weise gewonnen.

C

Claims

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2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung neuer Androstadien-17ß-carbonsäuren und ihrer Ester der Formel (I),
HO.

Cl

CH V

\ / \l '

CH' ? f-COOR

31 I I

\/\l/?\/\ /V„

• • JL • • R

i i I

(i)

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Y

worin R Wasserstoff oder den Rest eines Alkohols ROH der aliphatischen, araliphatischen oder heterocyclischen Reihe mit 1-10 C-Atomen, R' eine freie oder mit einer Carbonsäure mit höchstens 7 C-Atomen. veresterte Hydroxygruppe, R" eine a-oder ß-ständige Methylgruppe oder die Methylengruppe oder R' mit R" zusammen die 16a, 17a-Dihydroxyacetonidgruppe

• • • • 0X ^.CH^

0 ch3

darstellen und worin X Chlor und Y Wasserstoff, Chlor oder Fluor bedeuten, mit der Massgabe, dass zumindest einer dieser Substituenten eines dieser Halogene ist, und ihrer 17ß-Carbonsäuresalze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
7. Verfahren anch einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel (I) herstellt, worin der Rest R sich von niederaliphatischen Alkoholen mit 1-5 C-Atomen ableitet.

5 8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel (I) herstellt, worin sich der Rest R von zweiwertigen oder dreiwertigen Alkoholen oder von Halogenhydrinen ableitet.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-8, dadurch ge-io kennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel (I) herstellt,

worin eine veresterte Hydroxygruppe R' die Formyloxy-, Acet-oxy-, Propionyloxy-, Butyryloxy-, Valeryloxy-, Trimethylacet-oxy-, Diäthylacetoxy- oder die Capronyloxygruppe ist.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-9, dadurch ge-15 kennzeichent, dass man Verbindungen der Formel (I) herstellt,

worin Y für Fluor steht.
11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1—3, dadurch gekennzeichnet, dass man den Methylester der 2,9a-Dichlor-6a-fluor-l 1 ß-hydroxy-17a-propionyloxy-16a-methyl-3-

20 oxo-androsta-1 4-dien-17-carbonsäure herstellt.
12. Verfahrenzur Herstellung neuer Androstadien-17 ß-carbonsäuren und ihrer Ester der Formel (I),

CH„ R*
HO. ;

GL

\ / \l

3J V

•-COOR

(I)
ch. ^ r

3 / \l

-COOR

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III *

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(II)

I

Y

worin R, R', R" und Y die gleiche Bedeutung wie für Formel (I) haben, mit unterchloriger Säure oder einem unterchlorige Säure abgebenden Mittel behandelt, und, wenn erwünscht, erhaltene Androstadien-17ß-carbonsäuren in ihre Salze überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Ausgangsstoffe mit N-Chlorcarbonsäureamiden oder -imiden in Gegenwart von Wasser und/oder einem inerten Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart einer starken Säure, behandelt.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Ausgangsstoffe mit t-Butylhypochlorit in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart von Perchlorsäure behandelt.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Steroid- 17ß-carbonsäu-reestern, in welchen der Kohlenswasserstoffrest der Estergruppe eine oder mehrere Hydroxygruppe (n) aufweist, diese Grup-pe(n) verestert.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I herstellt, worin R für Wasserstoff steht.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1—4, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel (I) herstellt, worin sich der Rest R von unsubstituierten oder durch Halogen, Hydroxy, Alkoxy oder Acyloxy substituierten Alkoholen ableitet.

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Y

worin R Wasserstoff oder den Rest eines Alkohols ROH der 35 aliphatischen, araliphatischen oder heterocyclischen Reihe mit 1-10 C-Atomen, R' eine freie oder mit einer Carbonsäure mit höchstens 7 C-Atomen veresterte Hydroxygruppe, R" eine a-oder ß-ständige Methylgruppe oder die Methylengruppe oder R' mit R" zusammen die 16a, 17a-Dihydroxyacetonidgruppe

40

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darstellen und worin X Chlor oder Fluor und Y Wasserstoff, Chlor oder Fluor bedeuten, mit der Massgabe, dass zumindest einer dieser Substituenten eines dieser Halogen ist, und ihrer 17ß-Carbonsäuresalze dadurch gekennzeichnet, dass man eine 50 Verbindung der Formel

CH« . CH R' V \i J i

55

Cl po I

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COOR

(III)

60

(f worin R, R', R" und Y die gleichen Bedeutungen wie für For-65 mei (I) haben, mit Chlorwasserstoff oder Fluorwasserstoff oder diese abgebenden Mitteln behandelt, und, wenn erwünscht, erhaltene Verbindungen der Formel (Ï), worin R für Wasserstoff steht, in ihre Salze überführt.

3

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13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass man die Ausgangsstoffe mit Chlorwasserstoff oder Fluorwasserstoff in einem organischen Lösungsmittel, gegebenenfalls in Anwesenheit von Wasser, behandelt.
14. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass man die Ausgangsstoffe mit dem Addukt von Fluorwasserstoff an Harnstoff behandelt.
15. Verfahren nach einem der Ansprüche 12-14, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Estern der Steroid-

17ß-carbonsäuren, in welchen der Kohlenwasserstoffrest der Estergruppe eine oder mehrere Hydroxygruppe(n) aufweist, diese Gruppe(n) verestert.
16. Verfahren nach einem der Ansprüche 12-14, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I herstellt, worin R für Wasserstoff steht.
17. Verfahren nach einem der Ansprüche 12-14, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel (I) herstellt, worin sich der Rest R von unsubstituierten oder durch Halogen, Hydroxy, Alkoxy oder Acyloxy- substituierten Alkoholen ableitet.
18. Verfahren nach einem der Ansprüche 12-14, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel (I) herstellt, worin der Rest R sich von niederaliphatischen Alkoholen mit 1-5 C-Atomen ableitet.
19. Verfahren nach einem der Ansprüche 12-13, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel (I) herstellt, worin sich der Rest R von zweiwertigen oder dreiwertigen Alkoholen oder von Halogenhydrinen ableitet.
20. Verfahren nach einem der Ansprüche 12-14, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel (I) her-stelllt, worin eine veresterte Hydroxygruppe R' die Formyloxy-, Acetoxy-, Propionyloxy-, Butyryloxy-, Valeryloxy-, Trimethyl-acetoxy-, Diäthylacetoxy-oder die Capronyloxygruppe ist.
21. Verfahren nach einem der Ansprüche 12,13 und 15—20, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel (I) herstellt, worin X für Chlor und Y für Fluor stehen.
22. Verfahren nach einem der Ansprüche 12-14, dadurch gekennzeichnet, dass man den Methylester der 2-Chlor-6a, 9a-difluor-11 ß-hydroxy-17a-propionyloxy-16a-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17-carbonsäure herstellt.
23. Verfahren nach einem der Ansprüche 12-13, dadurch gekennzeichnet, dass man den Methylester der 2,9a-Dichlor-6u-f luor-11 ß-hydroxy-17a-propionyloxy-16a-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-l 7-carbonsäure herstellt.