DE1468893A1 - Verfahren zur Herstellung von 21-Estern von Pregnanderivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 21-Estern von PregnanderivatenInfo
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Description
Dr. F. Zumstein - Dr. E. Assmann
Dr. R. Koenigsberger
Dipl. PHys. R. Ho'zbauer
Sil
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R0U3SEL-UCLAF, Paris / Frankreich
Verfahren zur Herstellung von 21-Estern von Pregnanderivaten
Es wurde bereits eine beträchtliche Zahl von Steroid-Alkylestern
beschrieben, insbesondere in Stellung 17 oder 3 in der Cstradiolreihe, in Stellung 17 beim Androstan oder in
Stellung 21 in der Corticosteroidreihe, wobei die Veresterung im allgemeinen zum Ziel hatte, diese Verbindungen löslich zu
machen oder ihnen eine verlängerte Wirkungsdauer zu verleihen.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Estern in 21-Stellung von Pregnanderivaten und insbesondere
ein Verfahren zur Herstellung von Mcyclohexylmethylcarbonaten
von Steroiden der allgemeinen Formel I
21CH0O-C-O-GH
0 °6H11
iOUO Unterlagen (Art. 7 § l Abs. 2 Mr. 1 Satz 3 des Änderuogsges. V. 4. ■ ">.
wobei der Rest des Moleküls eine beliebige Pregnanatruktur
aufweist und insbesondere kerngebundene Substituenten oder Verbindungen von Substituenten in Stellung 1 bis 16 tragen
kann, und insbesondere freie oder substituierte Hydroxylgruppen in Stellung 11 oder 16, Ketogruppen in Stellung 3
oder 11, Halogenatome in Stellung 6 oder 9, niedermolekulare Alkylgruppen in Stellung 6 oder 16, und Doppelbindungen in
Stellung 1 oder 1,4 oder 1,4,6.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten neuen
Ester besitzen wertvolle pharmacodynamische Eigenschaften. Insbesondere zeichnen sie sich durch eine sehr günstige
retardierende antiinflaminatorisehe Wirkung aus, die es gestattet,
die Zeitspannen zwischen den Verabreichungen zu vergrößern.
Unter diesen Verbindungen sind besonders vorteilhaft das gemischte Carbonat aus Dicyclohexylmethyl und Dexamethason
und das gemischte Carbonat aus Dicyclohexylmethyl und Prednisolon,
insbesondere zur Behandlung von Entzündungsaffektionen rheumatischen, arthritischen oder infektiösen Ursprungs.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der neuen
Steroid-Dicyclohexylmethylcarbonate der allgemeinen Formel I besteht im wesentlichen darin, daß man das entsprechende
Pregnanderivat mit Dicyclohexylmethyl-chlorformiat in Gegenwart
einer tertiären Base, wie z.B. Pyridin, vorzugsweise in einem organischen lösungsmittel, wie Dioxan oder Aceton, umsetzt.
209818/1039
"3" H68893
Auf"diese Weise erhält man durch Umsetzung von Dexamethason
oder Prednisolon oder Cortison oder 6cx-Methyl-prednisolon mit
Dicyclohexylraethyl-chlorformiat das gemischte Carbonat aus
Dicyclohexylmethyl und Dexamethason, "bzw. Prednisolon oder
Cortison oder öa-Methyl-prednisolon.
Ausgehend von anderen Steroidderivaten, wie z.B. von Hydrocortison,
9c*-]?luorhydr ο cortison, Prednison, 9(X-I1IuOrPr ednison,
9<x-Fluorprednisolon, ß-Methason, p-Methason und 9cx~-Fluor-i6&-,
hydroxy-prednisolon, erhält man gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren die entsprechenden gemischten Carbonate des Dicyclohexylmethyls.
Wie bereits oben ausgeführt, sind die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten neuen Produkte mit vorteilhaften
pharmakologischen Eigenschaften ausgestattet. Sie besitzen insbesondere eine bemerkenswerte und prolongierte antiinflammatorische
Wirkung; die Veresterung der Alkoholfunktion in 21-Stellung durch ein Carbonat höheren Molekulargewichts verlängert
die Wirkungsdauer sehr wesentlich, indem eine erhöhte Wirkungsintensität aufrechterhalten wird. Diese retardierende
entzündungshemmende Wirkung, ist in erster Linie bei lokaler
Anwendung ausgeprägt.
Die gemäß der Erfindung hergestellten Verbindungen können zur "Behandlung von Radikulalgien, von akuter oder chronischer
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H68893
Polyarthritis, von akuten oder chronischen rheumatischen Affektionen, sowie von Lendenischias verwendet werden.
Sie finden ebenso Anwendung bei der Behandlung von Entzünd'ungsaffektionen,
infektiösen Dermatosen, Asthma, Emphysem, Fibrositis und Bronchopneumopathien.
Außerdem können sie wegen ihrer entzündungshemmenden Wirkung
ψ topisch auf der Haut und den Schleimhäuten und insbesondere
zur Behandlung von Entzündungen des vorderen Segments des Auges verwendet werden.
Die gemischten Carbonate der allgemeinen Formel I werden transkutan, lokal zur topischen Anwendung auf der Haut und
den Schleimhäuten oder rektal angewandt. Vorzugsweise werden
sie als intraartikulare Injektion verabreicht.
Die können vorliegen als injizierbare Lösungen oder Suspensionen, konditioniert in Ampullen und Flaschenen mannigfaltigen
Fassungsvermögens; als Suppositorien, Salben, Kremen, Augenmittel und als unter Zerstäubung anwendbare Puder.
Die brauchbare Dosierung staffelt sich zwischen 1 und 40 mg
pro Gabe beim Erwachsenen je nach der Verabreichungsart, wobei die Gaben wegen der protahierten Wirkung grundsätzlich unter
Einhaltung genügender Zeitabstände verabfolgt werden.
209818/1039.
" 5 - H68893
Die pharmazeutischen Anwendungsformen, wie injizierbare Lösungen oder Suspensionen, Suppositorien, Salben, Kremen, örtliche
Augenmittel und topisch anwendbare Puder werden nach üblichen
Verfahren hergestellt. .
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu
beschränken.
Herstellung des gemischten 21-Carbonats von Dicyclohexylinethyl
und Dexamethason
Man mischt 77 ecm einer 10 fa Phosgen enthaltenden Toluollösung
und 6,8 g N,N-Diroethyianilin, versetzt mit 10 g Dicyclohexylcarbinol,
gelöst in 77 ecm Toluol, läßt über Facht bei Zimmertemperatur stehen, saugt den Niederschlag ab und wäscht ihn
mit Toluol. Man vereinigt die organischen Phasen, verjagt den Überschuß von Phosgen durch einstündiges Durchleiten von
Stickstoff, wäscht sie mit η-Salzsäure und anschließend bis zur neutralen Reaktion mit Wasser und trocknet über Natriumsulfat;
man filtriert ab und verdampft unter Vakuum zur Trockene; man erhält 13»1 g des Produktes, das im Eisschrank bei 0 G
kristallisiert und das Dicyclohexylmethyl-chlorformiat ergibt. Man reinigt -das Produkt durch TJmkristallisation aus
Isooctan. Das Dicyclohexylmethyl-chlorformiat ergibt sich
2 09818/1039
in Form eines in farblosen Prismen kristallisierten Produktes,
und ist löslich in Jtther, Aceton, Benzol und Gh:.£rofori? und
schmilzt bei etv/a 30°C.
Analyse; ci4H23°2C1 =
berechnet: C 64,97 £ H 8,96 % Cl 15*70 %
gefunden: 64,9 9.0 '* IJ3 k
Das Produkt ist in der Literatur noch nicht beschrieben.
Das Ausgangsprodukt öicyclohexylearbinol vrird nach dem
von SABATIER und MAILHE1, Comp tee-rendus Ac. Sciences IjJg,
(19O4) beschriebenen Verfahren erhalten.
Stufe Bi Herstellung des gemischten 21-Carbonat» von Bexametha-
Man löst 5 S Dexamethason in 10 ecm Pyridin und 20 ecm Dioxan,
kUhlt auf 00C, fußt langsam eine Lösung aus 5,8 g Dicyelohexylmethyl-chlorfornjiat
in 15 ecm Dioxan zu und läßt lh stunden
bei ZiEUnertetnpsratur stehen. Die erhaltene ,'Suspension
wird unter Rühren in eine Lösung von 11 ecm Salzsäure in
600 ecm Wasser geschüttet^ man filtriert ab;, sangt den Niederschlag
ab und wäscht ihn mit Wasser bis zur neutralen Reaktion
und trocknet im Vakuum bei 600C, wobei man 8,1 g des
Produktes erhält, das man durch Umkristalllfsieron in Methanol
unter Rückfluß reinigt; auf diese Weise erhält ιιε,η 5 g u-33
gemischten 21-Carfconats von !Dexamethason und Bicyclohexylmethyl
in Form eines in farblossn Prismen kristallisierenden
Produktes, das mit eines) Molekül Methanol -solvatisiert ist
2 0 98Ί8/1030" H£; ( Ha
und das löslich ist in Äther, Benzol, Aceton \wA Chloroform,
wenig löslieh in Alkohol und unlöslich in Wasser, und das
bei 170 bis l80°C schmilzt, /a/ ^0 « +72° ± 1 (Dioxan). .
Analyse des durch Erhitzen unter Vakuum auf 12C0C desolvatisierten
Produktes: C^6H51O7P - 6l4,77
berechnet: C 70*33 % H 8,56 $ F 3*09
gefunden: 70*0 8,3 3 s 3 Dieses Produkt ist in der Literatur noch nicht beschrieben.
Herstellung des gemischten 21-Carbcnats von Bicyclohexyl-
methyl und Prednisolon
Man löst 4,5 g Prednisolon In 9 ecm Pyridin und l8 ecm Dioxan,
kühlt auf 00C, fügt langsam eine Lösung aus 3,8 g Dicyclohexylmethyl-chlorformiat
in 15 ecm Dioxan su, läßt die erhaltene
Suspension eine Nacht bsi 00C stehen, schüttet langsam
in eine Lösung von 11 ecm Salzsäure in 600 scm Wasser,
saugt den Niederschlag ab und wäscht ihn mit Wesser bis zur
neutralen Reaktion der Waschwässer, troclcnet ilr.n eins Nacht
bei 6O0C unter Vakuum; man isoliert 7 g des bei 242° ± 2°C
schmelzenden Rohproduktes, das man durch Chrcntstographie
an Aluminiumoxyd und Elution mit Methylenchlorid reinigts
man erhält 4,5 g des kristaliißierten Produktes, das man
unter Rückfluß in 15 Volumen Äthanol lösts n?an filtriert in
der Wärme, konzentriert die Lösung und lMßfc sie eine Naoht
bei Zimmertemperatur Stehens des Produkt kristallisiert auss
man saugt den Niederschlag ab, wäscht ihn mit eisgekühltem
209818/1039.
1468833
Xthanol und trocknet miter Vakuum eine Nacht bsi
temperaturi a^f diese Weise erhalt man 2S3 g des gemischten
21-Carbonats von Dicyclohexylniefehyi und Prednisolon, das
0,5 Moleküle Kristallwasser enthält, in Form eines Produktes
aus farblosen Nadeln, die löslich sind in Alkohol und Chloroform, unlöslich in Wasser, verdünnten wässrigen Säuren und
Alkalien, Kther und Benzol, und die bsi 245 - 248°C schtaelzen,
und den Drehwert von /cc/« - +95*5° ± 1*5 (e = ljä
Dioxan) aufweisen.
Analyse des durch Erhitzen unter Vakuum auf 120°C desolvatisierten
Produktes: C^cHcqO™ = 582,75
berechnet: C 72,15 % H 8,65 $>
gefunden: 72,1 8,8
Dieses Produkt ist in der Literatur noch nicht beschrieben.
Herstellung des gemischten 2!-Carbonate von Bieyclohexyl-
tnethyl und Cortison
Man löst 2 g Cortison in 4 com Pyridin und 8 com Dioxan,
kühlt auf 00C ab, fügt langsam eine Lösung aus 1,7 g Dicyclohexylraethyl-chloroformiat
in 7 ecm Dioxan zu uiid lSßt 15 Stunden
bei 00C stehen. Dann schüttet man das Reaktionsgemisch
langsam unter Rühren in eine Lösung von 5 ecm Salzsäure in
500 ecm Wasser; man filtriert den gebildeten Niederschlag
ab, wäscht ihn mit Wasser bis zur neutralen Reaktion und trock«
net ihn im Vakuum bei 6o°C. Auf diese Weise erhält man 2,95 g
209818/103 9
BAD ORIGINAL
des gemischten 21-Carbonats von uieyelohoXylmstfoy^ un°icor
tison, das man durch Chromatographie und ^kristallisation
reinigen kann»
Die Verbindung ergibt sich in Porra von farblosen Kristallen,
die unlöslich sind in Wasser, löslich in Chloroform und Aceton. Da3 UV-Spektrum bestätigt die Struktur.
Dieses Produkt ist in der Literatur noch nicht beschrieben.
Herstellung uea gemischten 21-Cartonats von DieyGlohexyl-
methyl und 6a-Methylprednisolon
Man löst 1,5 S 6a-Methylprednlsolon in 3 ecm Pyridin und 6 ecm
Dioxan, kühlt auf 00C, fügt langsam unter Rühren eine Lösung
von 1,2 g Dicyclohexylmethyl-'Chlorforniiat in 5 ecm Dioxan zu
und lUöt 15 Stunrlen bei Zimmerteraperatur stehen. Das Reaktionsgemisch
wird dann unter Rühren in eine Lösung von j5,3 ecm
Salzsäure in l8o ecm Wasser geschüttet? der gebildete Niederschlag
wird abgesaugt, mit Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Auf diese Weise erhält
man 2,2 0 des gemischten 21-Carbonats von Ilcyclohexylmethyl
und oa-Kethylprednisolon» das man durch l'rekrlstallisatlon
reinigt. Die Verbindung ergibt sich in Form von farblosen
Kristallen, die unlöslich sind in Wasser, löslieh in Chloroform
und Aceton; da3 UV-Spektrura bestätigt die Struktur.
Diese Verbindung ist in der Literatur noch nicht, beschrieben.
BAD ORIGINAL
209818/1039
Claims (1)
- -ν « w ν ν w w w w w , WW WW ^ "" !■■■»1468393Patentansprüche ~ *5 Sw W.4 »*■· WH ^«ΐ WH ΐ!*· Ιΐΐ1. Verfahren" zur Herstsllung von Steresid-Sl-dic^elohexyl methyl-carbonaten der allge»Kiinsn Formel21CH0O-C-O-CH
20C--.0 0wobsi da3 Restmolekül eine baliobige Pregnanstruktur auf-Weist und kerngebimd^ne Substituenten oder Verbindungen von Substituents in 1- bia 16-Stellung tragen kann, vris z.B. freie oder substituierte Hydroxylgruppen in 11» odar l6-Stellung, Ketogruppen in 3- oder 11-Stellung, Halogsnatorae in 6- oder 9-Stellung, niederirsolekulare Alkylgruppsn Ln 6- oder 16-Stellung, Doppelbindungen in 1° oder I5^-= oder 1,^,6-Stellung, dadurch gekennzeichnet, daß man ein entsprechendes Pregnanderivat mit Bicyclohexylmethyl-ehiorformiat in Gegenv/art einer tertiären Base, wie z.B. Pyridin, umsetzt.2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in einem organischen LösungsmittelP wie z.B. Dioxan oder Aceton, arbeitet.5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Dexamethason mit Dicyclohexyltnethyl-ahlorformiat zum gemischten 21-Cartonat von Dicylohsxylm^thyi und üaxam^thason umsetzt.4. Verfahren nach Anspruch lfl dadurch gekennzeichnet, daß man Prednisolon mit Dicyölohsxylmethyl-chlcrfcrraiat zum209818/1039BAD ORIGINALII(OIIgemischten 21-Carbanat von Dieyclohexylmethyl und umsetzt.5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,/ daß man Cortison mit Bicyclchexylmefchyl-ehlorforrtiiat zum gemischten 21-Carbonat von Dlcyclohexylinethyl und Cortison umsetzt. "6. Verfahren nach Anspruch 1» dadurch gekennzeichnetΛ daß man Hydrocortison mit Dicyclohexylmethyl-ohlorformiat 2um gemischten 21-Carbonat von Dieyclohexylmethyl und-,Hydrocortison umsetzt,7« Verfahren nach Anspruch 1„ dadurch gekennzeichnet, daß man 9a-Fluorhydroccrtison mit Dicyclohexylmethyl-chlorformiat zum gemischten 21-Carbonat von üicyelohexylmethyl und 9«-Pluorhydroeortison umsetzt.8. Verfahren nach Anspruch 1„ dadurch gekennzeichnet, daß man Prednison mit Dicyclohexylmethyl-chlorformiat zum gemischten 21-Carbonat von Dicyclohexylmethyl und Prednison umsetzt.9· Verfahren nach Anspruch 1P dadurch gekennzeichnet, daß man 9ot-Fluorprednison mit Dieyclohexylmethyl-ohlorformiat zum gemischten 21-Carbonat von Dicyelohexy !methyl und 9cc -Fluorprednlson umsetzt.10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 9a-Fluorprednisoion mit Dicyclohexylmethyl-chlorformiat zum gemischten 21-Carbonat von Dicyclchexylmethyl und 9ß-Fluorprednisolon umsetzt.11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ß-Methason mit Dieyclchexylmethyl-chiorformiat zum gemischten 21-Carbonat von Dieyclohexylmethyl und ß-Methason umsetzt.209818/1039
BAD ORIQINAUU6889312. Verfahren nach Anspruch I1 dadurch gekennzeichnet? daß man p-Methason mit Dieyolohefiylnsethyl-ehlorformiat' zum ge~ mischten 21-Carbonat von Bleyelohexyltttefchyl und p-Methason umsetzt.. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet-, daß man 6a-Methylprednisolon mit Dleyelohexylmethyl-chXorformiat zum gemischten 21-Carbcnat von Dicycloh^xyimeth^l \ma 6a-Methylprednisolon umsetzt.Ik. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 9a-Fluor-*l6ct-hydrox3r-prednisolon mit Dicyclohexylinethylchlorformiat zum gemischten 21-üarbonat von Dicyclohexy line thy I und 9a-Fluor-l6a-hydroxy-prednisolon «nrssetz'c.15· Verfahren zur Herstellung des 2I~C?arbonats von Dieyclohexylmethyl wnd Dexamethason> dadurch gekennzeichnet, daß man Dexamethason mit DicycloJiexylmethyl-chlorforoiiat in Öegenwart von Pyridin in Dioxan umsetzt und den gewünschten Ester isoliert.16. Verfahren zur Herstellung des gemischten. 21«Garbonats von Bicyolohexylmethyl υη<3 Prednisolon, dadurch gekennzeichnetr daß man Prednisolon mit Dieyclohexylmethyl-ehlorfoinaiat in Gegenwart von Pyridin in Dioxan umsetzt und den gewünschten Ester isoliert.BAD ORIGINAL
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