DE1468893C3 - Verfahren zur Herstellung von 21 -Dicyclohexylmethylcarbonaten von Corticostefoiden und einige dieser Verbindungen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 21 -Dicyclohexylmethylcarbonaten von Corticostefoiden und einige dieser VerbindungenInfo
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Description
Diese Verbindungen zeichnen sich durch eine sehr Das Ausgangsprodukt Dicyclohexylcarbinol wird
günstige retardierende antiinflammatorische Wirkung nach dem von S ab a ti er und Mailhe, Compaus,
die es gestattet, die Zeitspanne zwischen den Ver- 45 tes-rendus Ac. Sciences 139, 345 (1904), beschriebenen
abreichungen zu vergrößern. Verfahren erhalten.
Sie können zur Behandlung von Radikulalgien, Stufe B
von akuter oder chronischer Polyarthritis, von akuten Herstellung des 21-Dicyclohexylmethylcarbonats
oder chronischen rheumatischen Affektionen sowie des Dexamethasons
von Lendenischias verwendet werden. 50
Sie finden ebenso Anwendung bei der Behandlung Man löst 5 g Dexamethason in 10 ecm Pyridin und
von Entzündungsaffektionen, infektiösen Dermatosen, 20 ecm Dioxan, kühlt auf 0°C, fügt langsam eine
Asthma, Emphysem, Fibrositis und Bronchopneumo- Lösung aus 3,8 g Dicyclohexylmethyl-chiorformiat in
pathien. 15 ecm Dioxan zu und läßt 14 Stunden bei Zimmer-
Außcidem können sie wegen ihrer entzündungs- 55 temperatur stehen. Die erhaltene Suspension wird
hemmenden Wirkung topisch auf der Haut und den unter Rühren in eine Lösung von 11 ecm Salzsäure
Schleimhäuten und insbesondere zur Behandlung von in 600 ecm Wasser geschüttet; man filtriert ab, saugt
Entzündungen des vorderen Segments des Auges ver- den Niederschlag ab und wäscht ihn mit Wasser bis
wendet werden. zur neutralen Reaktion und trocknet im Vakuum bei
Unter diesen Verbindungen sind besonders vorteil- 60 6O0C, wobei man 8,1 g des Produktes erhält, das man
haft das 21-Dicyclohexylmethylcarbonat des Dexa- durch Umkristallisieren in Methanol unter Rückfluß
methasons und das 21-Dicyclohexylmethylcarbonat reinigt; auf diese Weise erhält man 5 g des 21-Dides
Prednisolons, insbesondere zur Behandlung von cyclohexylmethylcarbonats des Dexamethasons und
Entzündungsaffektionen rheumatischen, arthtritischen Dicyclohexylmethyl in Form eines in farblosen
oder infektiösen Ursprungs. 65 Prismen kristallisierenden Produktes, das mit einem
Die brauchbare Dosierung staffelt sich zwischen 1 Molekül Methanol solvatisiert ist und das löslich ist
und 40 mg pro Gabe beim Erwachsenen je nach der in Äther, Benzol, Aceton und Chloroform, wenig
Verabreichungsart, wobei die Gaben wegen der pro- löslich in Alkohol und unlöslich in Wasser, und das
bei 170 bis 1800C schmilzt, [«]? = +72° ± 1 (Di- bei 245 bis 248°C schmelzen, und den Drehwert von
oxan). [«]? = +93,3° ± 1,5 (c = l% Dioxan) aufweisen.
Analyse des durch Erhitzen unter Vakuum auf 12O0C Analyse des durch Erhitzen unter Vakuum auf 12O0C
desolvatisierten Produktes (C36H51O7F = 614,77): 5 desolvatisierten Produktes (C35H50O7 = 582,75):
Berechnet ... C 70,33, H 8,36, F 3,09%; Berechnet ... C 72,13, H 8,65%;
gefunden ... C 70,0, H 8,3, F 3,3%. gefunden ... C 72,1, H 8,8%.
Beim Arbeiten gemäß der vorstehenden Methode Beispiel 3
erhältman ausgehend von lg^-Methason 0,67 g des io Herstellung des 21-Dicyclohexylmethylcarbonats des
21-Dicyclohexylmethylcarbonats des /J-Methasons m ö Cortisons
Form farbloser Kristalle, die in Wasser unlöslich, in
Chloroform und Aceton löslich sind. Man löst 2 g Cortison in 4 ecm Pyridin und 8 ecm
Chloroform und Aceton löslich sind. Man löst 2 g Cortison in 4 ecm Pyridin und 8 ecm
Dioxan, kühlt auf 00C ab, fügt langsam eine Lösung
λτηαχ = 239 ταμ; ε = 14900. *5 aus 1,7 g Dicyclohexylmethyl-chloroformiat in 7 ecm
Dioxan zu und läßt 15 Stunden bei 00C stehen. Dann
Ebenso erhält man, ausgehend von 0,5 g p-Metha- schüttet man das Reaktionsgemisch langsam unter
son, 0,61g des 21-Dicyclohexylmethylcarbonats des Rühren in eine Lösung von 5 ecm Salzsäure in 300 ecm
p-Methasons in Form farbloser Kristalle, die in Wasser Wasser; man filtriert den gebildeten Niederschlag ab,
unlöslich, in Chloroform und Aceton löslich sind. 20 wäscht ihn mit Wasser bis zur neutralen Reaktion und
5 _ To7_.,..*Τ— -i^nn trocknet ihn im Vakuum bei 6O0C. Auf diese Weise
erhalt man 2,95 g des 21-Dicyclohexylmethylcarbonats
B e i s ρ i e 1 2 des Cortisons, das man durch Chromatographie und
Herstellung des 21-Dicyclohexylmethylcarbonats des Umkristallisation reinigen kann. . ■■
Prednisolons 25 Verbindung ergibt sich in Form von farblosen
Kristallen, die unlöslich sind in Wasser, löslich in
Man löst 4,5 g Prednisolon in 9 ecm Pyridin und Chloroform und Aceton. Das UV-Spektrum be-18
ecm Dioxan, kühlt auf 00C, fügt langsam eine stätigt die Struktur. Schmp. 128 bis 130° C; Xmax
Lösung aus 3,8 g Dicyclohexylmethyl-chlorformiat in = 237 πιμ; ε .— 14200.
15 ecm Dioxan zu, läßt die erhaltene Suspension eine 30
15 ecm Dioxan zu, läßt die erhaltene Suspension eine 30
Nacht bei O0C stehen, schüttet langsam in eine Lö- Beispiel 4
sung von 11 ecm Salzsäure in 600 ecm Wasser, saugt Herstellu des 21-Dicyclohexylmethylcarbonats des
den Niederschlag ab und wascht ihn mit Wasser bis 6«-Methylprednisolons
zur neutralen Reaktion der Waschwasser, trocknet
ihn eine Nacht bei 6O0C unter Vakuum; man isoliert 35 Man löst 1,5 g 6«-Methylprednisolon in 3 ecm Py-7
g des bei 242° ± 2°C schmelzenden Rohproduktes, ridin und 6 ecm Dioxan, kühlt auf 00C, fügt lan£sam
das man durch Chromatographie an Aluminiumoxyd unter Rühren eine Lösung von 1,2 g Dicyclohexyl-
und Elution mit Methylenchlorid reinigt; man erhält methyl-chloroformiat in 5 ecm Dioxan zu und läßt
4,5 g des kristallisierten Produktes, das man unter 15 Stunden bei Zimmertemperatur stehen. Das Reak-Rückfluß
in 15 Volumen Äthanol löst; man filtriert 40 tionsgemisch wird dann unter Rühren in eine Lösung
in der Wärme, konzentriert die Lösung und läßt sie von 3,3 ecm Salzsäure in 180 ecm Wasser geschüttet;
eine Nacht bei Zimmertemperatur stehen; das Pro- der gebildete Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser
dukt kristallisiert aus; man saugt den Niederschlag ab, bis zur neutralen Reaktion gewaschen und unter Vawäscht
ihn mit eisgekühltem Äthanol und trocknet kuum getrocknet. Auf diese Weise erhält man 2,2 g
unter Vakuum eine Nacht bei Zimmertemperatur; auft 45 des 21-Dicyclohexylmethylcarbonats des 6a-Methyldiese
Weise erhält man 2,3 g des 21-Dicyclohexyl- prednisolons, das man durch Umkristallisation reinigt,
methylcarbonats des Prednisolons, das 0,5 Moleküle Die Verbindung ergibt sich in Form von farblosen
Kristallwasser enthält, in Form eines Produktes aus Kristallen, die unlöslich sind in Wasser, löslich in
farblosen Nadeln, die löslich sind in Alkohol und Chloroform und Aceton; das UV-Spektrum bestätigt
Chloroform, unlöslich in Wasser, verdünnten wäß- 50 die Struktur. Schmp. 179 bis 182°C; Xmax = 238ηιμ;
rigen Säuren und Alkalien, Äther und Benzol, und die ε = 14 500.
Claims (2)
1. Verfahren zur Herstellung von 21-Dicyclo- der eingangs genannten 21-Dicyclohexylmethylcarbohexylmethylcarbonaten
des Dexamethasons, Pred- 5 nate von Corticosteroiden besteht darin, daß man
nisolons, Cortisons, Hydrocortisons, 9«-Fluor- ein entsprechendes Pregnanderivat mit Dicyclohexylhydrocortisons,
Prednisons, 9a-Fluorprednisons, methylchlorformiat in Gegenwart einer tertiären Base
9«-Fluorprednisolons, 6«-Methylprednisolons, in an sich bekannter Weise umsetzt.
9«-Fluor-16a-hydroxyprednisolons, Betamethasons Als Base kommt z. B. Pyridin, vorzugsweise in und Paramethasons, dadurch gekenn- io einem organischen Lösungsmittel, wie Dioxan oder zeichne t,C daß man ein entsprechendes Pre- Aceton, in Frage.
9«-Fluor-16a-hydroxyprednisolons, Betamethasons Als Base kommt z. B. Pyridin, vorzugsweise in und Paramethasons, dadurch gekenn- io einem organischen Lösungsmittel, wie Dioxan oder zeichne t,C daß man ein entsprechendes Pre- Aceton, in Frage.
gnanderivat mit Dicyclohexylmethylchlorformiat in ■ . -I1
Gegenwart einer tertiären Base in an sich bekannter e ι s ρ ι e
Weise umsetzt. Herstellung des 21-Dicyclohexylmethylcarbonats des
2. 21-Dicyclohexylmethylcarbonate des Dexa- 15 Dexamethasons
methasons, Prednisolons, Cortisons, 9a-FIuor- Stufe A
methasons, Prednisolons, Cortisons, 9a-FIuor- Stufe A
prednisolons, 6«-Methylprednisolons, Betametha- Herstellung des Dicyclohexylmethylchlorformiats
sons und Paramethasons.
Man mischt 77 ecm einer 10 % Phosgen enthaltenden so Toluollösung und 6,8 g Ν,Ν-Dimethylanilin, versetzt
~~- ' mit 10 g Dicyclohexylcarbinol, gelöst in 77 ecm Toluol,
läßt über Nacht bei Zimmertemperatur stehen, saugt den Niederschlag ab und wäscht ihn mit Toluol. Man
vereinigt die organischen Phasen, verjagt den Über-
Es wurde bereits eine beträchtliche Zahl von Steroid- 25 schuß von Phosgen durch einstündiges Durchleiten
. alkylestern beschrieben, insbesondere in Stellung 17 von Stickstoff, wäscht sie mit η-Salzsäure und anoder
3 in der Östradiolreihe, in Stellung 17 beim An- schließend bis zur neutralen Reaktion mit Wasser
drostan oder in Stellung 21 in der Corticosteroidreihe, und trocknet über Natriumsulfat; man filtriert ab und
wobei die Veresterung im allgemeinen zum Ziel hat, verdampft unter Vakuum zur Trockne; man erhält
diese Verbindungen löslich zu machen oder ihnen eine 30 13,1g des Produktes, das im Eisschrank bei 0°C
verlängerte Wirkungsdauer zu verleihen. kristallisiert und das Dicyclohexylmethylchlorformiat
Die vorliegende Erfindung betrifft nun 21-Dicyclo- ergibt. Man reinigt das Produkt durch Umkristallihexylmethylcarbonate
des Dexamethasons, Predni- sation aus Isooctan. Das Dicyclohexylmethylchlorsolons,
Cortisons, 9a-Fluorprednisolons, 6«-Methyl- formiat ergibt sich in Form eines in farblosen Prismen
prednisolons, Betamethasons und Paramethasons so- 35 kristallisierten Produktes, und ist löslich in Äther,
wie ein Verfahren zur Herstellung von 21-Dicyclo- Aceton, Benzol und Chloroform und schmilzt bei
hexylmethylcarbonaten des Dexamethasons, Predni- etwa 300C.
solpns, Cortisons, Hydrocortisons, 9a-Fluorhydro-
solpns, Cortisons, Hydrocortisons, 9a-Fluorhydro-
cortisons, Prednisons, 9a-Fluorprednisons, 9«-Fluor- Analyse (C14H23O2Cl = 258,78):
prednisolons, 6«-Methylprednisolons, 9<x-Fluor-16a- 4° Berechnet ... C 64,97, H 8,96, Cl 13,70%;
hydroxyprednisolons, Betamethasons und Parametha- gefunden ... C 64,9, H 9,0, Cl 13,4%.
prednisolons, 6«-Methylprednisolons, 9<x-Fluor-16a- 4° Berechnet ... C 64,97, H 8,96, Cl 13,70%;
hydroxyprednisolons, Betamethasons und Parametha- gefunden ... C 64,9, H 9,0, Cl 13,4%.
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|---|---|---|---|
| FR957778A FR3244M (fr) | 1963-12-19 | 1963-12-19 | Nouveau médicament notamment pour le traitement des manifestations inflammatoires d'origine rhumatismale, arthritique ou infectieuse. |
| FR959162A FR4053M (de) | 1963-12-19 | 1964-01-02 | |
| FR965895A FR1512323A (fr) | 1963-12-19 | 1964-03-03 | Nouveaux esters en 21 de dérivés cortisoniques |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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| DE1468893B2 DE1468893B2 (de) | 1975-05-15 |
| DE1468893C3 true DE1468893C3 (de) | 1976-01-02 |
Family
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Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
| DE1468893A Expired DE1468893C3 (de) | 1963-12-19 | 1964-12-15 | Verfahren zur Herstellung von 21 -Dicyclohexylmethylcarbonaten von Corticostefoiden und einige dieser Verbindungen |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
| E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 | ||
| EHJ | Ceased/non-payment of the annual fee |