DE1468892C - Verfahren zur Herstellung von Steroid-21-apocarnphan-l' -carboxylaten mit lokaler antiinflammatorischer Wirkung - Google Patents

Description

Es wurde bereits eine beträchtliche Zahl Steroidalkoholester beschrieben, besonders 17- oder 3-Ester der östradiolreihe, 17-Ester der Androstanreihe und 21-Ester der Corticosteröidreihe, wobei die Veresterung im allgemeinen das Ziel hat, die Steroidalkohole löslich zu machen oder ihnen eine prolongierte Wirkungsdauer zu verleihen, .-λ ΐ _ .

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Steroid-21-apocamphan-1 '-carboxylaten der allgemeinen Formell

21CH₂O-C
2OC = O O

worin das Restmolekül eine beliebige Pregnanstruktur aufweist und kerngebundene Substituenten in 1- bis 16-Stellung tragen kann, z. B. freie oder substituierte Hydroxylgruppen in 4-, 11- oder 16-Stellung, Keto-. gruppen in 3- oder 11 -Stellung, Halogenatome in 4-, 6- oder 9-Stellung, niedermolekulare Alkylgruppen in 6- oder 16-Stellung und Doppelbindungen in 4- oder 1,4-oder 1,4,6-Stellung.

Diese nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen neuen Ester zeigen wertvolle pharmakodynamische Eigenschaften. Insbesondere zeichnen sie sich durch eine sehr vorteilhafte prolongierte lokale antiinflammatorische Wirkung aus, die es gestattet, die Zwischenräume zwischen den einzelnen Verabreichungen auszudehnen. Außerdem besitzen sie eine nur geringe Löslichkeit im Blutserum und eine sehr geringe Verseifungsgeschwindigkeit, verbunden mit einer Verminderung der generellen antiinflammatorischen Wirkung. ■

Unter diesen Verbindungen sind besonders vorteilhaft das Apocamphan-1-carboxylat des Prednisolons, insbesondere für die Behandlung von Entzündungserscheinungen rheumatischen, arthritischen oder infektiösen Ursprungs. . Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der neuen Steroid-21-apocamphan-l'-carboxylate der allgemeinen Formel I besteht darin, daß man ein funktionelles Derivat der Apocamphan-1-carbonsäure, z. B. das Säurechlorid, auf ein entsprechendes Pregnanderivat in Gegenwart einer tertiären Base, wie Pyridin, Dimethylanilin oder Triäthylamin, in Gegenwart oder Abwesenheit eines organischen Lösungsmittels in an sich bekannter Weise einwirken läßt.

Man läßt also ein funktionelles Derivat der Apocamphan-1 -carbonsäure z. B. auf Prednisolon, Dexamethason oder 6a-Methyl-prednisolon in Gegenwart einer tertiären Base, wie Pyridin, Dimethylanilin oder Triäthylamin, eventuell in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, wie Tetrahydrofuran, einwirken und erhält das 21-Apocamphan-l'-carboxylat des Prednisolons bzw. Dexamethasone bzw. 6«-Methylprednisolons.

Ausgehend von anderen Steroidderivaten, z. B. Cortison, Hydrocortison, 9<i - Fluor -hydrocortison, Prednison, 9« - Fluor - prednison, 9<i - Fluor - prednisolon, Betamethason, Paramethason oder 9u-Fluor-16«-hydroxy-prednisolon, erhält man gemäß dem Verfahren der Erfindung die entsprechenden 21-Apocamphan-l'-carboxylate. ■-

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten neuen Produkte können zur Behandlung von Radikulalgien, von akuter oder chronischer Polyarthritis, von akuten oder chronischen rheumatischen Affektionen sowie von Hüft-und Lendenischias verwendet werden. Sie können auch bei der Behandlung von inflammatorischen Affektionen, infektiösen - Derm'atosen, Asthma, Emphysem, Fibrositis und Bronchopneumppathien verwendet werden. ■■<-.·

Wegen ihrer entzündungshemmenden Wirkung kann außerdem ihre topische Anwendung auf der Haut . t5 und den Schleimhäuten und insbesondere die Behandlung von entzündlichen Affektionen des vorderen Segments des Auges in Betracht gezogen werden.

Die Verfahrensprodukte der allgemeinen Formel I werden transkutan oder lokal zur topischen Anwen-2ö dung, auf der Haut und den Schleimhäuten oder rektal verabreicht.

Sie können vorliegen in Form von injizierbaren Lösungen oder Suspensionen, abgefüllt in Ampullen* oder Fläschchen vielfältigen Fassungsvermögens, sowie als Suppositorien, Salben,' Cremes, Augenmittel und als örtlich unter Zerstäubung anwendbare Puder. Vorzugsweise werden sie als intraartikulare Injektionen angewandt. .

Die brauchbare Dosierung staffelt sich zwischen 1 und 40 mg pro Gabe beim Erwachsenen je nach der Verabreichungsart, wobei die Gaben auf Grund der retardierenden Wirkung grundsätzlich unter Einhalten genügender Zeitabstände verabfolgt werden.

Die folgenden Beispiele erläutern das Verfahren der Erfindung.

Beispiel 1

Herstellung des Apocamphan-1 -carbonsäurechlorids (Ausgangsverbindung)

Man mischt 2 g Apocamphan-1-carbonsäure und

. 10 ecm Thionylchlorid, läßt 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehen, verjagt den Überschuß Thionylchlorid durch Erhitzen auf einem ölbad unter Vakuum. . nimmt den Rückstand in Benzol auf und verdampft dann zur Trockne. Man erhält das Apocamphanl-carbonsäurechlorid in Form eines gelben Rück-, stands, den man so wie er ist weiterverwendet.

Das Ausgangsreagens, die ■Apocamphan-1-carbonsäure, kann nach der von B a r 11 e 11, Journal Amer, Chem. Soc, 61 (1939), 3184, beschriebenen Methode erhalten'werden.

Herstellung des 21-Apocamphan-l'-carboxylats . von Prednisolon

Zu dem erhaltenen Apocamphan-1-carbonsäurc-

' chlorid fügt man langsam unter Rühren eine Lösung von 3 g Prednisolon in 10 ecm Pyridin und hält 4 Stunden bei Zimmertemperatur. Das Reaktionsgemisch wird in eine Mischung aus 10 ecm Salzsäure und 100 ecm eines Gemisches aus Wasser und Eis geschüttet, man saugt den Niederschlag ab, wäscht ihn nacheinander mit Wasser, 1 η-Salzsäure, Wasser, mit einer gesättigten Lösung von Natriumbicarbpnat und wieder mit Wasser bis zur neutralen Reaktion der Waschwässer und trocknet unter Vakuum bei 60° C; man reinigt durch Umkristallisation ausÄthanol und trocknet; auf diese Weise erhält man 2,8 g des 21-Apocamphan-Γ-carboxylats von Prednisolon in

Form eines festen, farblosen Produktes, das löslich ist in Aceton und Chloroform, wenig löslich in Alkohol und Benzol, unlöslich in Wasser, verdünnten wäßrigen Säuren und Äther und das bei 260 ± 1°C schmilzt; der optische- Dreh wert beträgt [α]!?= +105,5 ±2° (c = 0,5%, Dioxan). - · \

Analyse: C₃₁H₄₂O₆ =

Berechnet ... C 72,91, H.8,29%; , · ■■", ..'.. ■ gefunden ...C 73,0,. H 8,2%- . ^: ..·

Dieses Produkt ist in der Literatur noch nicht beschrieben. ■'' ' ■ ^; "''■■' ·'■■ ' ■■''■ ·

Beispiel 2

Man stellt das Apocarhphan-1 -carbonsäurechlorid, wie im Beispiel 1 beschrieben, her durch Vermischen von 1,7 g Apocamphari-1-carbonsäure mit 10 ecm Thionylchlorid. '-'■'■'' ^:

Mart löst die erhaltene Verbindung iri 36 ecm wasserfreiem Chloroform und fügt 3,6 g Prednisolon und 7,2 ecm Triäthylamiiv-.konserviert über Kaliumhydroxyd, zu. Die Reaktion verläuft exotherm,¹ und man erhält schnell eine klare Lösung. Man rührt 20 Stunden bei Zimmertemperatur. Man wäscht die Chloroformlösung mit verdünnter Salzsäure. Man trocknet und verdampft unter Vakuum. Man kristallisiert den Rückstand aus Äthanol und erhält auf diese Weise das 21-Apocamphan-l'-carboxylat von Prednisolon, das mit dem im Beispiel 1 erhaltenen identisch ist.

Man stellt das Apocämphan-1-carbonsäurechlorid, wie im Beispiel 1 beschrieben, durch Vermischen von 0,95 g Apocamphan-i -carbonsäure mit 6 ecm Thionylchlorid her. - . ' ^; ■

Man löst die erhaltene Verbindung in 2 ecm wasserfreiem Tetrahydrofuran und Fügt diese Lösung tropfenweise zu einer Suspension von 2 g Prednisolon in 5 ecm pimethylanilin, wobei die Innenterilperatur auf etwa 5° C gehalten wird. Es erfolgt Auflösung und. Ausfällung des pirnethylänilin-hydrochlorids. Mari rührt noch 10 Minuten bei 10° C und anschließend 2 Stunden bei Zimmertemperatür. Man schüttet in einen Überschuß,von verdünnter Salzsäure. Das gewünschte Produkt fällt aus. Mari filtriert es ab und arbeitet es wie im Beispiel 1 auf.

Beispiel 4 ■ ^:-;v,-':.;«>·?■.·-.^s

Herstellung des 21-Apocamphan-l'-carboxylats
von Dexamethason

Man fügt zu einer Lösung von Apocamphan-1-carbonsäurechlorid (hergestellt aus 1,05 g Apocamphancarbonsäure und 6,2 ecm Thionylchlorid) in 20 ecm Chloroform unter Rühren 2 g Dexamethason und 4,5 ecm wasserfreies Triäthylamin. Die Reaktion verläuft exotherm. Man rührt noch 15 Stunden bei Zimmertemperatur, wäscht dann mit verdünnter Salzsäure. Die Chloroformschicht wird getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Man erhält auf diese Weise das 21-Apocamphan-l -carboxylat von Dexamethason, das sich nach Umkristallisation in Form von farblosen Kristallen ergibt, die unlöslich sind in Wasser, löslich in Chloroform und Methylenchlorid. Das UV-Spektrum bestätigt die Strukturformel. F. = 268° C; [«]?= +83° (c = 1%> Chloroform).

Dieses Produkt ist in der Literatur noch nicht beschrieben.

: B e i sp i el 5 ·'

Herstellung des 21-Apocamphan-r--carboxylats
von 6«-Methyl-prednisolon

Man arbeitet genauso wie oben beschrieben. Ausgehend von 1,5 g 6u-Methyl-prednisolon und Apocamphan-1-carbonsäurechlorid (hergestellt durch Behandlung von 0,82 g Apocamphan-l-carbonsäure mit 4,8 ecm Thionylchlorid) erhält man 1,8 g des 21-Apocamphan-Γ-carboxylats von oa-Methyl-prednisolon. Diese Verbindung ergibt sich nach dem Umkristallisieren in Form von farblosen Kristallen, die unlöslich sind in Wasser, löslich in Chloroform und Methylenchlorid; das UV-Spektrum bestätigt die Struktur.

F: = 248 bis 252°C; £i]i? =_;+H7* {c =0,5%, Dioxah). ·' ' ■' ■ ^: - -- ■"·-■ '■' ·'"'■·' "■'

Dieses Produkt ist in der Literatur noch nicht beschrieben.· '''■'■''■' ''^! -"^ ^■;:V··.'.' r.,-_t"i ■■ :..· ,-·..

Versuchsbericht

Das erfindungsgemäß hergestellte Prednisolon-21-apocamphan-l '-carboxylat wurde in bezug auf retardierende lokale antiinflammatorische Wirkung und Verseifungsgeschwindigkeit mit anderen Prednisolonestern verglichen. Als Vergleichsester wurden herangezogen : Prednisolonacetat, Prednisolon-tert.-butylacetat, Prednisolon-hexahydrobenzylcarbonat, Prednisolon-hexahydrobenzoat und Hydrocortisonacetat.

• .·,;·.. Lokale retardierende antiinflammatorische

·.■-■■■··>.. , , :■■■-..: Wirkung .-·;■;■.·■..■.■ ■■■.■.(,; ■■

^:'" Zur Bestimmung wurde der Baumwoll-Grariulom-Test herangezogen, der ähnlich der von S i η g e r, Proceed. Sbc. Exp. Biol. Med., 1956, 92, 23, beschrie-

benen und von A r f h und Mitarbeiter, J. Amer. Chem. Soc., 1958, 80, 3161; modifizierten Methode ist, sowie die Methode zur Bestimriiurig der lokalen retardierenden Wirkung^ die von C/A.' Winter und 'Mitarbeiterin Si Am. Pharrri. Ass¹. Sc, Ed., 1957,

46, 515, beschrieben ist." " ^f'^:' ' / '''."'"■'""['' \

Weibliche Ratten von Γ40 bis 150 g erhalten subkutan Zentral zwei sterile Bäiimwollpfropfen von 10 mg implantiert;, einer der Pfropfen ist mit einer Suspension des Üntersuchurigspro'duktes imprägniert,

das in sieigeriden Könzentratiorieh in einem Staridard- -volumen von 0,02 ml angewandt wird; der Pfropfen wird außerdem auch noch mit einer Antibioticalösung

,^imprägniert (Kaliumpenecillat und Streptomycinsul- - fat); der zweite Pfropfen (Kontrollpfropfen) wird lediglich mit dem Dispergiermittel imprägniert. Nach der Imprägnierung wird in einem Trockenschrank bei 37° C getrocknet.

Es werden Gruppen von 6 bis 8 Ratten für jede Dosierung des .Untersuchungsproduktes verwendet und eine Kontrollgruppe, deren beide Pfropfen !ediglich mit Dispergiermittel imprägniert sind.

Die Versuchstiere werden 7 Tage nach der Implantation getötet; die Pfropfen werden zusammen mit dem sie umgebenden Granulomgewebe herauspräpariert und zunächst frisch und anschließend in trockenem Zustand gewogen; das Baumwollpfropfengewicht wird davon subtrahiert. Das Granulomgewicht, das bei dem mit Untersuchungsprodukt imprägnierten Pfropfen gefunden wird, wird als Prozent des Gewichts des mit Kontrollpfropfen behandelten Gewebes berechnet.

Die 50% aktive Dosis (DA_5?) stellt die Dosierung dar, die das Granulomgewicht in bezug auf Kontroil-

versuch um 50% vermindert; sie wird graphisch ausgewertet.

Das Ergebnis ist in der folgenden Tabelle wiedergegeben :

Verbindung	DA50 in j'/Pfropfen*)
Hydroxycortisonacetat .. Prednisolonacetat Prednisolon-tert.-butylacetat Prednisolon-apocamphan-l'-carboxylat	250 750 20 4

*) Die aktiven Dosierungen werden als molares Äquivalent des entsprechenden Ausgangssteroids (freier Alkohol) ausgedrückt.

Die Ergebnisse lassen erkennen, daß das erfindungsgemäß hergestellte Prednisolon-apocamphan-l'-carb- oxylat eine ausgeprägte lokale retardierende antiinflammatorische Wirkung aufweist.

Verseifungsgeschwindigkeit

Die graphisch ausgewerteten Verseifungsgeschwindigkeiten von erfindungsgemäß hergestelltem Prednisolon-apocamphan-1 -carboxylat und verschiedenen Vergleichsestern des Prednisolons sind in der Figur wiedergegeben. Die Ergebnisse lassen erkennen, daß unter den Bedingungen, unter denen die Vergleichssubstanzen verseift werden, das Verfahrensprodukt praktisch nicht hydrolysiert wird.

Claims (1)

1. Patentansprüche:

   1. Verfahren zur Herstellung von lokal antiinflammatorisch wirksamen Steroid-21-apocamphan-l'-carboxylaten der allgemeinen Formel

   21CH₂O-C

   I Il

   20C = O

   worin das Restmolekül eine beliebige Pregnanstruktur aufweist und kerngebundene Substituenten in 1- bis 16-Stellung tragen kann, insbesondere freie oder substituierte Hydroxylgruppen in 4-, 11- oder 16-Stellung, Ketogrüppen in 3- oder 11-Stellung. Halogenatome in 4-, 6- oder 9-Stellung, niedermolekulare Alkylgruppen in 6- oder 16- Stellung, Doppelbindungen in 4- oder 1.4- oder 1,4,6-Stellung, dadurch gekennzeichnet, daß man ein funktionelles Derivat der Apocamphan-1-carbonsäure auf ein entsprechendes Pregnanderivat in Gegenwart einer tertiären Base in an sich bekannter Weise einwirken läßt. 2. Verfahren nach Anspruch K dadurch gekennzeichnet, daß man als funktionelles Derivat der Apocamphan-1-carbonsäure das Chlorid verwendet.

   3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als tertiäre Base Pyridin, Dimethylanilin oder Triäthylamin verwendet.

   4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in Gegenwart oder Abwesenheit eines organischen Lösungsmittels arbeitet.

   5. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man Prednisolon, Dexamethason oder 6(i-Methyl-prednisoIon mit Apocamphan-1-carbonsäurechlorid umsetzt.

   6. Verfahren zur Herstellung von Prednisolon-21-apocamphan-r-carboxylat, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein funktionelles Derivat der Apocamphan-1-carbonsäure auf Prednisolon in Gegenwart von Pyridin einwirken läßt und den gewünschten Ester isoliert.

   Hierzu 1 Blatt Zeichnungen