DE2225658C3 - N,N'-Dibenzyläthylendiaminsalzeder 21-Phosphorsäure- bzw. -Schwefelsäureester von Corticosteroiden und Verfahren zur Herstellung der Ester von Cortisonen - Google Patents

Description

4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekenn- umsetzt, wobei man in überraschender Weise die anzeichnet, daß man ein kalium- oder natriumalka- organischen 21-Oxysäuremonoester erhält.

lisches Medium zur Neutralisation verwendet. Da die 21-Dijodderivate bereits bekannt und gemäß

5. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekenn- den Verfahren der britischen Patentschriften 8 77 227 zeichnet, daß man zur Veresterung das 21-Dijodid 30 (1961) und 9 34 707 (1963) und der deutschen Offendes Cortisons, Hydrocortisons, Prednisons, Pred- legungsschrift 20 59 050 vor den 21-hydroxylierten nisolons, Triamcinolons, Fluocinolons, Parametha- Steroiden erhalten werden, bedeutet vorliegende Erlinsons, 6a-Methylprednisolons oder 16«-Methyl- dung einen beachtlichen Fortschritt hinsichtlich der 9a-fluorprednisolons verwendet. zur Herstellung der 21-Ester von Oxysäuren erforder-

6. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch <;ekenn- 35 liehen Reaktionsstufen und Umsetzungen, abgesehen zeichnet, daß man das 21-Dijodid des 16/?-Methyl- davon, daß die Umsetzung selbst eines 21-Dijodderi-9ft-fluorprednisolons und zur Neutralisierung als vates mit alkalischen Metallsalzen oder mit tertiären organisches Amin Ν,Ν'-Dibenzyläthylendiamin Aminen von Oxysäuren zu einer Ausbeute führt, die verwendet. beachtlich größer ist als die entsprechende Um-

40 setzung mit einem 21-Monojodderivat ermöglicht.

Die zur Durchführung des Verfahrens vorliegender

Erfindung verwendeten Ausgangsstoffe werden nach den vorstehend angegebenen bekannten Verfahren ge-

Die 21-Sulphat- und Phosphatmonoester der Corti- wonnen. Gemäß vorliegender Erfindung erfolgt die costeroide sind wegen der Wasserlöslichkeit der 45 Herstellung der 21-Phosphat- oder Sulphatsteroide in Mono-, Dinatrium- bzw. Kaliumsalze von großer Be- der Weise, daß man die 21-Dijodderivate mit einem deutung, da sie sowohl parenteral verabreicht werden Überschuß Dikalium- oder Dinatriumphosphat oder können wie aber auch die Herstellung von Salben mit dem je Mol o-Phosphorsäure 2 Mol Triäthylamin ermöglichen, die nach örtlicher Anwendung besser enthaltenden Additionssalz im Falle der 21-Phosphate absorbiert werden. Bei einer oralen Verabreichung 50 und mit Natriumbisulphat (NaHSO₄) oder mit Triwerden diese Salze im Magen fein cispergiert, wodurch äthylaminsulphat oder auch mit einer Mischung dieser das Auftreten von Blutungen weitgehend verringert im Falle der 21-Sulphate in einem inerten Reaktionswird. lösungsmedium, wie Dimethylformamid, Aceton oder

Die Herstellung der 21-Phosphatester von Corti- Acetonitril, umsetzt.

costeroiden wurde zuerst in der US-Patentschrift 55 Die Umsetzung wird bei Raumtemperatur unter 39 873 (1960) beschrieben. Ein weiteres Verfahren Rückfluß durchgeführt, und zwar vorzugsweise in zur Herstellung der 21-Phosphate von Steroiden wurde Abwesenheit von Licht und unter einer Stickstoffvon Irmscher in der Zeitschrift »Chemistry & In- atmosphäre. Wenn man dem Reaktionsgemisch eine dustry«, 1961, S. 1035, beschrieben. Aus der deutschen kleine Menge Wasser und der entsprechenden freien Patentschrift 10 66 581 (I960) ist die Herstellung des 60 Oxysäure zusetzt, wird die Ausbeute erhöht. In Ab-21-Sulphats von Prednisolon bekannt; die deutsche hängigkeit von der Rückflußtemperatur, dem Reak-Auslegeschrift 12 00 822 beschreibt ein Verfahren zur tionsgemisch und seinem pH reicht eine Zeit von Herstellung der 21-Schwcfelsäure- oder 21-o-Phosphor- l'/a bis 4 Stunden im allgemeinen aus, um die Umsäurecsternatriumsalze des Prednisolons oder des setzung vollständig durchzuführen.
9-alpha-Fluor-16-bela-methylprednisolons. Nach die- 65 Das Verfahrensprodukt wird in bekannter Weise sem Verfahren werden zum ersten Mal die Phosphat- isoliert, als Natrium- oder Kaliumsalz oder auch als ester der 16-beta-Alkylsteroide, nämlich die des Beta- eine freie Säure, d. h., die Funktion oder Funktionen methasons, hergestellt. der nicht veresterten Säure werden nicht neutralisiert.

worauf in bekannter Weise die Herstellung der gewünschten Natrium- oder Kaliumsalze erfolgt.

Ein weiteres Merkmal der Erfindung liegt darin, daß sie die leichte Isolierung der 21-Phosphat- bzw. Sulphatester in Form eines Additionssalzes mit N V-Dibenzyläthylendiamin (DBEDJ ermöglicht. Diese'neuen Derivate sind sehr unlöslich in Wasser und ermöglichen die Herstellung von lang wirkenden pharmazeutischen Präparaten. Die N,N'-Dibenzyläthylendiaminsalze der 21-Phosphorsäure- bzw. Schwefelsäureester der Cortisone sind wertvolle Mittel, um bei einer intramuskulären Verabreichung therapeutisch wünschenswerte Blutspiegel während 7 bis 10 Tagen aufrechtzuerhalten, und bei oraler Verabreichung ist es möglich, die wirksame Dosis mit Intervallen von

24 bis 48 Stunden aufrechtzuerhalten. Die Herstellung der DibenzyJätbylendiaminderivate wird in der Weise durchgeführt, daß man entweder eine wäßrige Lösung eines Steroid-21-oxysäuremonoesternatrium- oder -kaliumsalzes durch Zusetzen einer wäßrigen Lösung von M^'-Dibenzyläthylendiaminacetat oder -lactat fällt oder eine Lösung der in Frage kommenden, noch nicht neutralisierten 21 Ester der nicht veresterten Säurefunktion mit einer Lösung von N,N'-Dibenzyläthylendiamin in einem inerten organischen Lösungsmittelmedium neutralisiert.

Die glucocorticoide Wirkung des nach der Erfindung hergestellten Betamethason^l-phosphat-N.N'-dibenzyläthylendiaminsalz (benzathine) wie auch die von Betamethason und Betamethason-21-acetat wurde durch Versuche an männlichen Ratten ermittelt, die bei Beginn der Versuche ein Durchschnittsgewicht von 80 g hatten. Die drei Verbindungen wurden den Ratten in einer einzigen Dose auf einer äquimolaren Basis nach einem l·asten von 24 Stunden verabreicht. Die Verabreichung erfolgte intramuskulär in einer wäßrigen Suspension: Alkohol (10:1 Volumina), wobei für jede Ratte ein Volumen von 0,5 cm³/100 g angewendet wurde. Die bei Verabreichung einer einzigen Dose erreichte Gesamtwirkung (Reaktionsintegral) wurde nach der Methode von P ο r t e r et al (Endocrinology: 51, 73, 1953) ermittelt. Der Unterschied zwischen den durchschnittlichen Glycogenwerten der behandelten Tiere und der Kontrolliere, die lediglich eine äquivalente Menge Lösungsmittel erhielten, wurde nach der Verabreichung in Absländen von 24 Stunden ermittelt. Jede Gruppe bestand aus zwölf Ratten. Die Versuchsergebnisse sind in der Tabelle I aufgeführt.

Die antientzündliche Wirkung der gleichen Steroidverbindungen wurde nach dem Kaolin-Ödem-Test von J. H i 11 d c b r a c h t (Arzneim. Forsch. 4, (»07, 1954) in den Hinterbeinen von Ratten ermittelt.

Eine subplantarc Injektion von 0,05 cm³ einer

25 %-Suspension von Kaolin rief das Ödem hervor, und"die Vergrößerung des Fußvolumens wurde durch Immersion in einer Hüssigkeit unter Anwendung der von L. C h e ν i 11 a r d und H. G i ο η ο vorgeschlagenen Anordnung und Methode ermittelt.

Gruppen von acht Ratten erhielten eine einzige subcutane Injektion der Produkte in Form einer mikrokristallinen Suspension in einer Lösung von isotonischem Natriumchlorid 4 10% Alkohol. Die Wirkung der planlarcn Kaolininjektion wurde nach Verabreichung einer einzigen subcutanen Dosis des Steroides nach zwölf Stunden, eins, zwei, drei bis sechs Tagen ermittelt: die Dosis beruhte auf einer änuimolckularen Basis; die Schwellung wurde eineinhalb Stunden nach der Verabreichung der Kaolininjektion festgestellt und mit einer Gruppe vorher nicht behandelter Ratten verglichen, die lediglich die subplantare Kaolininjektion erhalten hatten. Die Ergebnisse sind in der Tabelle II zusammengestellt.

Wenn Betamethason-21-phosphat-benzathin intramuskulär verabreicht wird, bleibt die therapeutische Wirkung in dem Körper mehr als vierzehn Tage erhalten. Diese Verbindung ist daher die ideale Form für die Aufrechterhaltung während längerer Zeiträume von den körperheilenden Spiegeln zur Behandlung von Arthritis und Rheumatismus, ohne daß gastrische Störungen eintreten und gastrische Blutungen vermieden werden, die oft eintreten, wenn die oralische Verabreichung eines Corticosteroides während einer beachtlichen Dauer angezeigt ist.

Da die Benzathin-Hälfte des Moleküls eine anästhetische Wirkung hat, sind die Injektionen nicht schmerzhaft; außerdem hat die Betamethasonhälfte keinen Einfluß auf den Natrium-Kalium-Metabolismus.

Es wurde ferner die glucocorticoide Wirkung der Dibenzyläthylendiaminsalze anderer Corticosteroide, wie vorstehend beschrieben, an Tierversuchen mit der Mutterverbindung verglichen, die bei C 21 ein freies Hydroxyl hat, und zwar auf einer äquimolekularen Basis, um die lange hinausgezogene Wirkung zu veranschaulichen. Die relative Wirkung, d. h. die Erhöhung der Gesamtwirksamkeit, ist in der nachstehenden Tabelle aufgegeben.

Vergleich mit der Mutterverbindung als 21-freiei-Alkohol

N.N'-Dibenzyläthylcndiaminsalz	Relative Wirkung
von	(die Wirkung der
	Mutterverbindung ist
	mit 1,0 angenommen)

Cortison-21-phosphat 3,1

Hydrocortison-21-phosphat 3,4

Prednison-21-phosphat 2,3

Prednisolon-21-phosphat 3,6

Triamcinolon-21-phosphat 2,1

Fluocinolon-21-phosphat 2,7

Paramethason-21-phosphat 3,9

6a-Methylprednisolon-21-phosphat 3,7

loa-Methyl^Ä-fluorprednisolon- 4,3
21-phosphat

Nachstehend sind beispielsweise Ausführungen der Erfindung beschrieben.

Beispiele

1. Es wurden 5 g 21-Dijod-16/9-methyl-9«-fluorll/?,17i\-dihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion (hergestellt gemäß deutscher Offenlegungsschrift 20 59 050) in 50 ml Aceton, das 0,5 ml Wasser, 5 g Dikaliumphosphal und 0,3 ml 85prozentige o-Phosphorsäure enthielt, geschützt vor Licht und unter einer Stickstoffatmosphäre während eines dreistündigen Rührens unter Rückfluß erhitzt. Nach vollständiger Beendigung der Umsetzung wurden 1,8 g Natriumbicaronat in 25 ml Wasser zugegeben und die Mischung im Vakuum bis zur Entfernung des Acetons konzentriert. Die Lösung wurde dekantiert und mit verdünnter Salzsäure angesäuert, worauf das 21-Phosphat des Betamcthasons frei von Säure kristallisierte. Das Produkt wurde filtriert, gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 3,47 g, 92,5%. Spezifische Rotation: [λ]χ>

+100 (c = 1% in Methanol). Schmelzpunkt unter Zersetzung 180 bis 183°C. E\% 310 bei 239 ηιμ.

2. Es wurden 1,2 g o-Phosphoisäure mit 5,8 ml Triäthylamin in 20 ml Aceton und 40 ml Acetonitril neutralisiert und das Neutralisationsprodukt 3,2 g 21-Dijod-16/3-methyl-9a-fluor-ll/?,r7a-dihydroxyl,4-pregnadien-3,20-dion in 40 ml Aceton zugegeben und, geschützt vor Licht, unter einer Stickstoffatmosphäre dreieinhalb Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Aceton wurde dann abdestilliert und das Erhitzen unter Rückfluß weiter anderthalb Stunden fortgeführt. Das Verfahrensprodukt wurde dann zur Trockne im Vakuum destilliert und 50 ml verdünnter Hydrochlorsäure zugegeben, worauf die freie Säure des 21-Phosphats von Betamethason kristallisierte. Es wurde filtriert und mit einer Lösung von NatJumbisulfit und Wasser gewaschen. Es wurden 2,1 g eines Produktes gewonnen, das dasselbe wie das des Beispiels 1 war. £!* 314 bei 239 πιμ.

3. Das Beispiel 2 wurde wiederholt, jedoch 2 g Dinatriumphosphat und 0,4 ml Wasser zugegeben. Es wurden 2,33 g des 21-Phosphats von Betamethason in einer Ausbeute von 96,7% erhalten.

4. Das gemäß Beispiel 1 erhaltene Produkt wurde in Methanol gelöst und das pH mit einer kalten Lösung von Natriumhydroxid in Methanol bis zu einem Wert von 10,5 eingestellt. Bei Zusetzen von Diäthyläther fiel das 21-Phosphat des Betamethasons in Form eines in Wasser sehr löslichen und in Methanol löslichen Dinatriumsalzes an. Spezifische Rotation: [ix]_D + 105. £!?„ 288 bei 239 Γημ.

5. Das gemäß Beispiel 2 erhaltene Produkt wurde in Methanol gelöst und je 2 Mol des Phosphats in einer Methanollösung 1 Mol N,N'-Dibenzyläthylendiamin zugegeben. Dann wurde Wasser zugesetzt, bis das neue Derivat N,N'-Dibenzyläthylendiamin-bis (21-Phosphat des 16/9-Methyl-9«-fluorprednisolons) völlig gefällt war. £}?„ 240 bei 239 ΐημ, berechnet auf die wasserfreie Substanz. Spezifische Rotation: [ol]_d + 80 (c = 1% in Methanol). pH der 0,5prozentigen Suspension: 5,9. Das Produkt ist gut in Methanol löslich und löslich in Äthanol, Tetrahydrofuran und Dimethylformamid. Seine Löslichkeit in Wasser ist 0,79 mg/ml.

6. Das Beispiel 5 wurde wiederholt, jedoch je Mol des Säure-21-phosphats ein Mol N,N'-Dibenzyläthylendiamin zugesetzt und so das N,N'-Dibenzyläthylendiarnin-21-phosphatderivat des Betamethasons erhalten. £}?„ 208 bei 239 πιμ.

7. Es wurde eine Lösung, die 2,0 g N,N'-Dibenzyläthylendiaminacetat in 20 ml Wasser enthielt, langsam unter Rühren einer wäßrigen Lösung (50 ml) von 5 g 21-Phosphatnatriumbetamethasoa zugesetzt. Es trat eine Fällung ein und N,N'-Dibenzyläthylendiamin-bis (21-Phosphat des 16/?-Methyl-9«-fluorprednisolons) kristallisierte; dieses Produkt war identisch dem im Beispiel 5 beschriebenen. Feuchtigkeit ermittelt nach Karl Fischer: 4,8 %.

8. In entsprechender Weise können die N,N'-Dibenzyläthylendiaminmono- und -bis (21-Phosphate) der folgenden Steroide hergestellt werden:

Cortison,

Hydrocortison,

Prednison,

Prednisolon,

Triamcinolon.

Fluocinolon,

Paramethason,

6*-Methylprednisolon,

16i%-Methyl-9a-fluorprednisolon.

Die auf diese Weise erhaltenen Ν,Ν'-Dibenzyläthylendiaminsalze (Benzathin) hatten die folgenden U. V.-Absorptionsmaxima:

IO	Cortison-21 -phosphat-	208	λ max · πιμ
	benzathin		in Methanol
Hydrocortison-21-phosphat-	221	238
benzathin
Prednison-21-phosphat-	224	242
benzathin
20 Triamcinolon-21-phosphat-	204	243
benzathin (als 16,17-acetonid)
Fluocinolon-21-phosphat-	166	241
benzatiiin (als 16,17-acetonid)
6*-Methylprednisolon-	218	240
21-phosphatbenzathin
16>-Methyl-9«-fluorpredni-	216	242
solon-21 -phosphatbenzathi η
	239

9. Das Verfahren des Beispiels 1 wurde wiederholt, jedoch nicht 5 g Dikaliumphosphat, sondern 5 g Kaliumbisulphat und an Stelle von 0,3 ml 85prozentiger Phosphorsäure 0,3 ml 80prozentige Schwefelsäure zugesetzt und das 21-Sulphat des Betamethasons erhalten, das dem der deutschen Auslegeschrift 12 00 822 entspricht.

10. Das Beispiel 7 wurde wiederholt, jedoch an Stelle des 21-Phosphatnatriums das Betamethason-21-sulphatnatriumsalz verwendet und das neue N,N'-Dibenzyläthylendiamin-bis (21-Sulphat des 160-Me-

thyl-9«-fluorprednisolons) erhalten. Ei?_m 249 bei 239 ΐημ.

11. In gleicher Weise können die N,N'-Dibenzyläthylendiaminsalze der 21-Sulphate von

Cortison,

Hydrocortison,

Prednison,

Prednisolon,

Triamcinolon,

Fluocinolon,

Paramethason,

6a-Methylprednisolon,

16a-Methyl-9a-fluorprednisolon

hergestellt werden.

Die auf diese Weise erhaltenen Ν,Ν'-Dibenzyläthylendiaminsalze (Benzathin) hatten die folgenden U. V.-Absorptionsmaxima:

	C- 1«·	λ max · ιημ
	Λ lern	in Methanol
16«-Methyl-9(X-fluorpredni-	199	238
65 solon-21-sulfatbenzathin
bis(16a-Methyl-9<x-fluor-	246	238
prednisolon-21-sulfat)-
benzathin

Spezifische Rotation (berechnet auf wasserfreier Fasis) [a]»(c^5 1 in Methanol)

Cortison-21-phosphatbenzathin Hydrocortison-21-phosphat-

benzathin

Prednison-21-phosphatbenzathin Triamcinolon-21-phosphat-

benzathin (als 16,17-acetonid) FluocinoIon-21-phosphatbenzathin (als 16,17-acetonid)

Paramethason-21-phosphat-

benzathin

6«-Methylprednisolon-21-phosphatbenzathin

16a-Methyl-9«-fluorprednisolon-21-phosphatbenzathin

+ 160° ±5 + 124° ±5

+ 153° ±5 + 68° ±5

+ 50° ±5

+ 55° ±5

+ 52° ±5

+38° ±5

Spezifische Rotation (berechnet auf wasserfreier Basis) [a]f (c £2 0,5 in Methanol)

Cortison-21-sulfatbenzathin +178° ±5

Hydrocortison-21-sulfat- +145° ±5

benzathin

Prednison-21-sulfatbenzathin +70° ±5

Prednisolon-21-sulfatbenzathin +82° ±5 Triamcinolon-21-sulfatbenzathin +86° ±5 (als 16,17-acetonid)

FIuocinolon-21-sulfatbenzathin +66° ±5 (als 16,17-acetonid)

Paramethason-21-sulfat +75° ±5

ÖÄ-Methylprednisolon-Zl-sulfat- +70° ±5 benzathin

loa-Methyl-Pa-fluorprednisolon- +47° ±5 21-sulfatbenzathin

Claims (3)

1. Alle diese Verfahren gehen von den 21-hydroxy-Patentan-iprüche: *"** Werten Verbindungen aus, und die Veresterung erfolgt

   durch mindestens zwei zusätzliche Umsetzungen.
   1.N,N'-Dibenzyläthylendiaminsalzeder21-Phos- Nach dem Verfahren der bereits vorgenannten

   phorsäure- bzw. Schwefelsäureester von Corti- 5 US-Patentschrift 29 39 873 geht man zur Herstellung costeroiden. der 21-Mesylate von den 21-hydroxylierten Steroiden
2. 2. Verfahren zur Herstellung der Ester von aus und stellt dann die 21-Monojodderivate her, die Cortisonen nach Anspruch 1, dadurch gekenn- mit einem tertiären Aminsalz der o-Phosphorsäure zeichnet, daß man die entsprechenden 21-Dijod- umgesetzt werden, um die 21-Phosphate tu geverbindungen mit einem Natrium- oder Kalium- io winnen.

   salz, einem mono- oder einem disubstituierten Nach dem Verfahren vorliegender Erfindung erfolgt

   tertiären Aminadditionssalz der entsprechenden die Herstellung der 21-Phosphate oder Sulphate der Oxysäure oder einem gemischten organischen und Steroide und der Natrium- bzw. Kaliumsalze dieser anorganischen Salz dieser in irgendeinem Verhält- in direkter Folge, ohne durch die Stufe der 21-hynis oder Kombination umsetzt, um die entsprechen- 15 droxylierten Derivate zu gehen, wodurch die Reaktionsden 21-Monoester zu erhalten, und dann die Säure- folge wenigstens um drei Stufen verringert wird, was funktionen oder die nicht veresterten Säure- einen beachtlichen Vorteil hinsichtlich der Ausbeute funktionen mit einem Alkalimetall oder einem und der Verkürzung der Verfahrenszeit ergibt,
   organischen Amin ganz oder teilweise neutralisiert. " Das Verfahren vorliegender Erfindung beruht auf
3. 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekenn- 20 der Entdeckung, daß man unmittelbar die 21-Ester zeichnet, daß man als tertiäres Aminadditionssalz anorganischer Oxysäuren, zum Beispiel die der Schweein niederes Tnalkylamin und als ein gegebenen- feisäure und Phosphorsäure, dadurch erhalten kann, falls eine kleine Menge Wasser enthaltendes daß man die 21-Dijodsteroide mit einem Natrium-oder Reaktionsmedium Aceton, Dimethylformamid oder Kaliumsalz, mit einem tertiären Aminsalz der Schwefel-Acetonitril verwendet. 25 oder Phosphorsäure oder mit einer Mischung dieser