DE1260467B - Verfahren zur Herstellung von Steroid-21-phosphaten - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. CL:

Nummer: Aktenzeichen: Anmeldetag: Auslegetag:

C07c

C07f

Deutsche KL: 12 ο-25/06

1260467
S85980IVb/12o
3. Juli 1963
8. Februar 1968

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Steroid-21-phosphaten der folgenden allgemeinen Formel:

Il

CH₂O — P

/OR₃

HO

OR,

Verfahren zur Herstellung
von Steroid-21-phosphaten

worin die gestrichelte Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen 1 und 2 eine gegebenenfalls vorhandene Doppelbindung bedeutet, R für eine Methyl- oder Hydroxygruppe, R' für eine Hydroxygruppe steht oder R und R' zusammen eine Isopropylendioxygruppe bedeuten, R3 jeweils für Wasserstoff oder ein Alkalimetall oder zusammen für ein Erdalkalimetall oder Zink steht und Y Wasserstoff oder Fluor bedeutet.

Die durch die obige Formel dargestellten Verbindungen sind wertvolle Corticohormone mit stark entzündungshemmender Wirkung, niedriger catabolischer, glycogener und thymolytischer Wirkung; diese Verbindungen sind anti-androgene, anti-gonadotrophe und anti-östrogene Hormone. Sie zeigen weiterhin eine hohe Wirksamkeit bei örtlicher Anwendung bei Hauterkrankungen, wie Psoriasis oder allergischer Dermatitis.

Diese 21-Phosphate haben die Eigenschaft, in Wasser löslich zu sein, insbesondere in Form der Alkalisalze, wodurch diese Corticohormone in Form wäßriger Lösungen verabreicht werden können.

Aus dieser wäßrigen Lösung können Injektionen, ophthalmische Medikamente, Medikamente zur äußerlichen (örtlichen) Anwendung hergestellt werden.

Die unlöslichen Salze dieser 21-Phosphate, wie z. B. die Zinksalze, werden zur Herstellung von Salben verwendet. *

Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch die folgende Gleichung dargestellt, in der nur die Seiten-Anmelder:

Syntex Corporation, Panama (Panama)

Vertreter:

Dr. W. Schalk, Dipl.-Ing. P. Wirth,

Dipl.-Ing. G. E. M. Dannenberg

und Dr. V. Schmied-Kowarzik, Patentanwälte,

6000 Frankfurt, Große Eschenheimer Str. 39

Als Erfinder benannt:

Percy George Holton, Mexiko (Mexiko)

Beanspruchte Priorität:

Mexiko vom 5. Juli 1962 (68 135)

kette in 17-Stellung angegeben ist. St und R3 sind wie oben definiert.

OH

CH2OH	CH2	0 —P-	OCH2CN
CO I -	-> CO	O
St	St
	1	-O-	/OR3 \0R3
O -P

CO

St

Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man die Ausgangsverbindung gemäß der obigen Formel I mit /?-Cyanäthylphosphat in Anwesenheit eines Kondensationsmittels der folgenden allgemeinen Formel

R6-N = C = N- R⁶

in welcher die Reste R⁶ für einen aliphatischen, alicyclischen oder aromatischen Rest mit bis zu Kohlenstoffatomen stehen, und in Anwesenheit

809 507/671

einer tertiären organischen Base zur Bildung des weise in polaren Lösungsmitteln gelöst, durch

entsprechenden 21-Cyaiiäthylphosphates des Ste- Ionenaustauscherharze vom Natriumtyp [z. B. be-

roids umsetzt, die Äthylgruppe der letztgenannten kannt unter dem Handelsnamen Dowex-50, sodium

Verbindung mit Alkali, insbesondere einem Alkali- type (Na⁺)] geleitet werden. Eine gleiche Umwand-

metallhydroxyd, Erdalkalimetallhydroxyd, basischen 5 lung findet statt, wenn man Salze zweiwertiger

Salz eines Alkalimetalls oder Erdalkalimetalls, hydro- Metalle der 21-Phosphate verwendet,

lysiert und das erhaltene Metallsalz des 21-Phosphates Gegebenenfalls können die neutralen oder mono-

sodann gegebenenfalls in an sich bekannter Weise sauren 21-Phosphate, durch direkte Umsetzung der

in die freie Säure oder ein anderes Metallsalz im entsprechenden· disauren 21-Phosphate mit den

Sinne der Definition von R3 überführt. * _το entsprechenden Salzen hergestellt werden. So können

Durch das neue Verfahren können somit neutrale z. B. Mononatriumsalze oder Dinatriumsalze durch

Ester (beide R3 = Metall), Ester, die saure Salze Reaktion der entsprechenden disauren 21-Phosphate

(ein R3 = Metall), oder Ester, die freie Säuren (beide mit 1 oder 2 Äquivalenten Natriumhydroxydlösung

R3 = H) darstellen, hergestellt werden. Die beiden und Regelung der Umsetzung durch Einstellung des

letztgenannten Verbindungsklassen können auch 15 pH-Wertes hergestellt werden,

als mono- und disaure Ester bezeichnet werden. Die Metallsalze der 21-Phosphate, in denen das

Bei der Phosphorylierung kann das Kondensations- Metall zweiwertig ist, können durch Behandlung

mittel z. B. Dicyclohexylcarbodiimid (R⁶ = Cyclo- der Phosphate mit einem Salz dieses Metalls erhalten

hexyl), Di-p-tolylcarbodiimid (R⁶ = p-Tolyl), Di- werden. Um z. B. die Zinksalze der 21-Phosphate

tert.-butyl-carbodiimid (R⁶ = tert.-Butyl); sein. 20 zu erhalten, wird das disaure 21-Phosphat mit

Die Phosphorylierung wird vorzugsweise unter Zinkacetat oder Zinkchlorid umgesetzt, wodurch

Verwendung von Dicyclohexylcarbodiimid als Kon- aus der Lösung das Zinksalz des entsprechenden

densationsmittel und in Anwesenheit von Pyridin 21-Phosphates ausfällt und leicht isoliert werden

durchgeführt. kann.

Die Reaktion erfolgt vorzugsweise bei Zimmer- 25 Aus der deutschen Auslegeschrift 1 083 814 ist temperatur, es können· jedoch auch höhere Tem- ein Verfahren zur Herstellung ähnlicher Phosphorperaturen angewendet werden. Bei niedrigeren Tem- säureester bekannt. Bei diesem Verfahren wird jedoch peraturen verläuft die Phosphorylierung so langsam, von einer 21-Halogen- oder 21-Sulfonyloxyverbindaß eine Reaktionszeit von 5 bis 20 Tagen notwendig dung ausgegangen, die mit Silbersalzen entsprechensein kann. 30 der disubstituierter Phosphorsäuren umgesetzt wer-Diese Reaktion erfolgt vorzugsweise, indem die den. Demgegenüber wird erfindungsgemäß der freie erste Stufe bei Zimmertemperatur für die Dauer 21-Alkohol mit ß-Cyanäthylphosphat umgesetzt, von 10 bis 48 Stunden unter Verwendung eines Da die im bekannten Verfahren als Ausgangsleichten Überschusses an Dicyclohexylcarbodiimid produkte verwendeten 21-Derivate jeweils aus den als Kondensationsmittel und zweckmäßig unter 35 21-Hydroxyverbindungen hergestellt werden müssen, Verwendung einer Menge an ß-Cyanäthylphosphat ist im bekannten Verfahren eine Reaktionsstufe zwischen 2- und 6molaren Äquivalenten pro Äquiva- mehr notwendig als im erfindungsgemäßen Verfahren, lent des 21-Hydroxylsteroids durchgeführt wird. Ganz abgesehen davon ist die Herstellung derartiger Das erhaltene 21 - (Cyanäthylphosphat) des 21-Derivate nicht immer ganz einfach, und diese Steroids II (s. obige schematische Formel) wird 40 sind oft auch recht empfindlich. Weiterhin sind dann mit einem Alkalimetall- oder Erdalkalimetall- die Silbersalze der im bekannten Verfahren verhydroxyd oder einem basischen Salz dieser Metalle wendeten Phosphorsäuren verhältnismäßig kostbehandelt, um die /S-Cyanäthylgruppe zu eliminieren spielig, und es ist auch notwendig, das im Reaktionsund die Verbindung III zu bilden. Verwendet rückstand enthaltene Silber wiederzugewinnen. Erwerden können z. B. Lithiumhydroxyd, Natrium- 45 findungsgemäß kann bei Zimmertemperatur gehydroxyd, Kaliumhydroxyd, Calciumhydroxyd oder arbeitet werden, während im bekannten Verfahren Natriumcarbonat. höhere Temperaturen notwendig sind. Diese hohen Wird in dieser Reaktion das 21-Cyanäthylphosphat Reaktionstemperaturen im bekannten Verfahren mit einem Überschuß an alkalischem Material machen die Verwendung von Ausgangsmaterialien, behandelt, so wird die ß-Cyanäthylgruppe eliminiert 50 die wärmeempfindlich sind, unmöglich. Erfindungsund ein Salz erhalten, in dem beide Reste R3 gleich gemäß können derart empfindliche Ausgangsmatesind und z. B. für Natrium stehen oder beide Reste R3 rialien ohne weiteres angewendet werden, für ein zweiwertiges Metall, wie Barium oder Calcium, Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsstehen. Die neutralen und monosauren Ester, in gemäße Verfahren, denen R3 = Alkalimetall ist, können durch Um- 55

setzung mit einem Hydroxyd oder einem anorgani- Beispiel 1 sehen oder organischen basischen Erdalkalisalz

in die entsprechenden Erdalkalisalze, wie z. B. Zur Herstellung des /S-Cyanäthylphosphates wur-

Barium-oder Calciumsalz, umgewandelt werden. den 1,61g Barium-ß-cyanäthylphosphat-dihydrat Die neutralen bzw. monosauren Ester können 60 (hergestellt gemäß G. M. T e η e r, Journ. Am. Chem.

in die disauren 21-Phosphate (III, beide R₃ = H) Soc, 83, 159 [1961]) in 15 ecm Wasser, das 10 ecm

umgewandelt werden, indem Lösungen dieser Salze Austauscherharz (bekannt unter dem Handels-

in polaren Lösungsmitteln durch saure Ionenaus- namen. Dowex-50-Pyridiniumharz) enthielt, suspen-

tauscherharze [z. B. bekannt unter dem Handels- diert und die Mischung gerührt, bis sich das Salz namen Dowex-50, acidic type (H⁺)] geleitet werden. 65 gelöst hatte; dann wurde die Lösung durch eine

In gleicher Weise können die Dinatriumsalze 5 ecm des gleichen Harzes enthaltende Kolonne

dieser 21-Phosphate erhalten werden, indem die geleitet und das Phosphat mit 40 ecm Wasser

entsprechenden disauren 21-Phosphate, Vorzugs- ejuiert. Die wäßrige Lösung wurde unter vermin-

dertem Druck bei einer Temperatur unter 40⁰C zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 15 ecm wasserfreiem Pyridin gelöst und erneut unter denselben Bedingungen eingedampft.

Der Rückstand wurde nochmals im gleichen Volumen Pyridin gelöst, und dazu wurden dann 780 mg 6a-Fluor-16a-methyl-J¹-⁴-pregnadien-ll/i, 17cc,21-triol-3,20-dion (hergestellt durch übliche Verseifung des entsprechenden 21-Acetats (Journ. Am. Chem. Soc, 81, 3156 [1959]) zugegeben; die Feuchtigkeit wurde durch Eindampfen zur Trockne unter Vakuum aus der Lösung entfernt und das Verfahren von Lösen und Eindampfen nochmals wiederholt. Der endgültige ölige Rückstand wurde in 10 ecm wasserfreiem Pyridin gelöst und 2,6 g Dicyclohexylcarbodiimid zugefügt; die erhaltene Mischung wurde 18 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen, wobei der kristalline Dicyclohexylharnstoff ausfiel. Dann wurden 3 ecm' Wasser zugegeben, und nach 30 Minuten wurde der Dicyclohexylharnstoff abfiltriert und mit 20 ecm Wasser gewaschen. Das Filtrat wurde unter Vakuum zur Trockne eingedampft und das restliche Pyridin durch eine zweite' Destillation unter Vakuum entfernt, indem zum Rückstand 20 ecm Wasser zugefügt wurden, das Pyridinspuren unter Dampfdestillation entfernte.

Der schließlich erhaltene ölige Rückstand wurde in 5 ecm Methanol gelöst und eine Mischung aus gleichen Teilen Äther und Wasser (je 50 ecm) zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde sorgfältig gemischt; zwischen den beiden Schichten des Lösungsmittels bildete sich eine Zwischenschicht, in der restlicher Dicyclohexylharnstoff auftrat, der durch Abfiltrieren entfernt wurde. Die wäßrige Schicht wurde dann zweimal mit Äther extrahiert und unter Vakuum auf etwa 10 ecm eingedampft. Dann wurde der pH-Wert mit einer 4 η-Lösung von Lithiumhydroxyd auf 7,5 eingestellt und dann 2,5 ecm einer 2 m-Lösung von Bariumacetat zugegeben. Zu der erhaltenen Mischung wurden 30 ecm Äthanol zugefügt, der erhaltene Niederschlag abfiltriert und zweimal unter Rühren mit 5 ecm Wasser und anschließend mit 15 ecm Äthanol gewaschen. Die Filtrate wurden vereinigt, auf etwa 10 ecm eingedampft, 1,5 ecm einer 4n-Lösung von Lithiumhydroxyd zugefügt, worauf nach einer Stunde bei Zimmertemperatur der pH-Wert mit einer 4 η-Lösung aus Salzsäure in Äthanol auf 7,5 eingestellt wurde. Das so erhaltene Bariumsalz wurde abzentrifugiert und dreimal mit 5 ecm Wasser und zweimal mit 15 ecm Äthanol gewaschen.

Der endgültige Niederschlag wurde in 30 ecm Wasser suspendiert und durch sorgfältiges Rühren mit 5 ecm Dowex-50-Ionenaustauscherharz, sodium type (Na⁺), gelöst. Die erhaltene wäßrige Lösung wurde durch langsame Zugabe von Anteilen Dowex-50-Harz, acidic type (H⁺), auf einen pH-Wert von 4,5 eingestellt und dann bei einer Temperatur unter 30⁰C unter vermindertem Druck eingedampft, wodurch ein weißer Niederschlag erhalten wurde, der in 10 ecm Methanol gegeben wurde. Zu dieser Lösung wurden schließlich 50 ecm wasserfreier Äther zur Ausfällung des Mononatriumsalzes des 21-Phosphates von 6a - Fluor - 16a - methyl - J¹·⁴ - pregnadien -1 Iß, 17a,21-triol-3,20-dion zugegeben, das abfiltriert, mit wasserfreiem Äther gewaschen und getrocknet wurde. So wurden 670 mg des Produktes mit einem Schmelzpunkt von 173 bis 175°C (Zersetzung), [a]_D +84,2° (H₂O), λ££°^Η 242 ΐημ, e\l 303, erhalten.

Nach demselben Verfahren wurden die im folgenden genannten Verbindungen behandelt und die entsprechenden Produkte erhalten.

• Ausgangsverbindung	Endprodukt
6a,9a-Difluor-	21-Mononatriumphosphat
16α, 17a-isopropyliden-	von 6a,9a-Difluor-
dioxy-Jx · 4-pregnadien-	16a, 17a-isopropyliden-
ll£,21-diol-3,20-dion	dioxy-Jx · 4-pregnadien-
	F. 252°C (Zersetzung),
	[ajUo+ 87° (H2O),^
	max f^' ιcm ^^°·
6a,9a-Difluor-	21-Mononatriumphosphat
16a, 17a-isopropyliden-	von 6a,9a-Difluor-
diöxy-,J4-pregnen-	16a, 17a-isopropyliden-
ll/9,21-diol-3,20-dion	J 4-pregnen-11 /3,21 -di'ol-
	3,20-dion, [a]„ +96,7°
	(H2O), ACH3°H236bis
	237 πΐμ, ES 237.
6a,9a-Difluor-	21-Mononatriiiinphosphat
16a-methyl-	von 6a,9a-Difluor-
J1-4-pregnadien-	16a-methyl- J] -4-pregna-
1 ίβ,17a,21-triol-	dien-ll/3,17a,21-triol-
3,20-dion	■3,20-dion, [a]D +54,4,
	+ 50,8° (H2O),
	/CH3OH242 ma F1% 268 max ^' lcm

Beispiel 2

2,6 g des öligen Rückstandes von /J-Cyanäthylphosphat (hergestellt aus dem Barium-ß-cyanäthylphosphat-dihydrat, wie vorstehend beschrieben) wurden in 25 ecm wasserfreiem Pyridin gelöst und dann 1,5 g 6α,9α - Difluor -16a- methyl -Λ¹-⁴- pregnadienll/S,17a,21-triol-3,20-dion in 15 ecm wasserfreiem Pyridin gelöst zugefügt. Die erhaltene Mischung wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, der Rückstand erneut in 40 ecm wasserfreiem Pyridin gelöst und das Verfahren von Eindampfen und Lösen noch einmal wiederholt. Der ölige Rückstand wurde schließlich in 4Öccm wasserfreiem Pyridin gelöst, 3,4 g Dicyclohexylcarbodiimid wurden zugegeben und. die erhaltene Lösung bei Zimmertemperatur 12 Stunden stehengelassen.

Dann wurden 10 ecm Wasser zugefügt, und die Lösung wurde bei Zimmertemperatur eine weitere halbe Stunde stehengelassen, worauf der Dicyclohexylharnstoff abfiltriert und mit weiteren 10 ecm Wasser gewaschen wurde. Die wäßrigen Filtrate wurden vereinigt und mit 20 ecm einer lnormalen wäßrigen Natriumhydroxydlösung behandelt, die erhaltene Lösung wurde 45 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt, abgekühlt und zur Entfernung von Natriumionen^f durch eine mit Ionenaustauscherharz [bekannt unter dem Handelsnamen Dowex-50, acidic type (H⁺)] gefüllte Kolonne geleitet. Der pH-Wert der Eluate wurde mit Bäriumhydroxyd auf 7,5 eingestellt und das ausgefallene Bariumphosphat abzentrifugiert. Es wurde mit Wasser und anschließend einige Male mit wäßrigem Alkohol (1 : 1) gewaschen. Die erhaltene trübe Lösung

wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und zum Rückstand dann wasserfreier Äther zugefügt. Dann wurde filtriert und getrocknet und so das, Bariumsalz des entsprechenden 21-Phosphates erhalten, das in 30 ecm Wasser suspendiert und durch Zugabe von 10 ecm Austauscherharz »Dowex-50, acidic type (H⁺)« unter heftigem Rühren gelöst wurde. Die Lösung wurde durch eine mit demselben Harz gefüllte Kolonne geleitet und die Kolonne mit wäßrigem Äthanol gewaschen. Die Eluate und Waschwasser wurden vereinigt (25 ecm), der pH-Wert mit Natriumhydroxydlösung auf 4,5 eingestellt und die erhaltene Lösung unter vermindertem Druck konzentriert (bei einer Temperatur unterhalb 30⁰C). Der Rückstand wurde in 5 ecm Wasser gelöst und durch Zugabe einer Mischung aus Aceton—Äther (1 : 1) ausgefällt; der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Äther gewaschen. Der weiße Feststoff wurde unter Vakuum getrocknet, und zwar 24 Stunden über Phosphorpentoxyd, wodurch das Mononatriumsalz des 21-Phosphatesvon6a,9a-Difluor-16a-methyM¹-⁴-pregnadien-ll|S,17a,21-triol-3,20-dion erhalten wurde, das mit der im Beispiel 1 erhaltenen Verbindung identisch war.

Beispiel 3

konzentriert. Dann wurden 50 ecm Äther zur Ausfällung des Produktes zugefügt, das abfiltriert, getrocknet und aus wäßrigem Methanol umkristallisiert wurde. So wurde das Mononatriumsalz des 21-Phosphates von 6a-Fluor-16o-methyl-zl¹-⁴-pregnadien -11β,Πα,21 - triol - 3,20 - dion erhalten, das mit dem im Beispiel 1 erhaltenen Material identisch war.

Beispiel 5

Zu einer Lösung aus 2,5 g des 21-Phosphates von 6a - Fluor - 16a - methyl - A¹·⁴ - pregnadien - lift 17a,21-triol-3,20-dion (erhalten gemäß Beispiel 3) in 15 ecm wäßrigem Methanol (1 : 1) wurde eine 2 n-Natriumhydroxydlösung eingetropft, bis der pH-Wert der Lösung zwischen 9,5 und 10 eingestellt war; dann wurde Äther zur vollständigen Ausfällung zugefügt, der suspendierte Feststoff abzentrifugiert, mit Äther gewaschen und getrocknet; so wurde das 21-Dinatriumphosphat von 6a-Fluor-

25

Eine Lösung aus 3 g des Mononatriumsalzes des 21-Phosphates von oa-Fluor-loa-methyl-zl^-pregnadien-llj8,17a,21-triol-3,20-dion in 50 ecm Wasser wurde durch eine mit 60 g Ionenaustauscherharz Dowex-50, acidic type (H⁺), gefüllte Kolonne geleitet und mit 250 ecm Wasser eluiert. Die wäßrigen Eluate wurden vereinigt und unter vermindertem Druck bei einer Temperatur unter 30⁰C zur Trockne eingedampft. Der amorphe feste Rückstand wurde erneut in 15 ecm Wasser gelöst und mit Äther ausgefällt, abfiltriert und getrocknet, wodurch das 21-Phosphat von 6a-Fluor-16a-methyl-/l¹>⁴-pregnadien - ll/S,17a,21-triol- 3,20 -dion erhalten wurde. [o]_o +80° (H₂O), Xrnax 243 ΐημ, EJ* 287.

Die gemäß Beispiel 1 erhaltenen 21-Mononatriumphosphate wurden nach dem obigen Verfahren behandelt und so die entsprechenden freien disauren 21-Phosphate erhalten.

21-Phosphat von oa^a-Difluor-loa^a-isopropy-Iiden-dioxy-zl^-pregnadien-ll^l-diol-S^O-dion, Ia]₀ +90° (H₂O), Xmax 238 m^ EJS, 245. . 21-Phosphat von oa^a-Difluor-loa.na-isopropyliden - dioxy - Δ⁴- pregnen -11/3,21 - diol - 3,20 - dion, [o]_o +94° (H₂O), Xmax 237 ηΐμ, Ε}* 231.

21 - Phosphat von 6α,9α - Difluor - 16α - methylol¹·⁴ - pregnadien - ίίβ,Πα,2ί - triol - 3,20- dion, [a]_a + 61 ° (H₂O), X_max 242 Πΐμ, E₁ ¹I 272.

Beispiel 4

Zu einer Lösung aus 2,5 g des 21-Phosphates von 6a-Fluor-16a-methyl-zI¹'⁴-pregnadien-lljS,17a,21-triol-3,20-dion (erhalten gemäß Beispiel 3) in 15 ecm wäßrigem Methanol (1 : 1) wurde eine 2 n-Natriumhydroxydlösung eingetropft, bis der pH-Wert dieser Lösung zwischen 4,8 und .5,0.. eingestellt war (was mit einem Beckmann-Potentiometer geregelt wurde). Die erhaltene Lösung wurde durch Destillation unter vermindertem Druck und bei Zimmertemperatur auf ein Drittel ihres ursprünglichen Volumens pgft mit einem Schmelzpunkt von 200 bis 201⁰C, [a]₀ + 75° (H₂O), AMeOH 242 m^ EJl 285, erhalten.

Beispiel 6

Gemäß Beispiel 4 und 5, wobei jedoch zur Einstellung des pH-Wertes zwischen 4,8 und 5,0 und 9,5 bis 10 Natriumcarbonat verwendet wurde, wurden die entsprechenden Mono- und Dinatriumsalze der 21-Phosphate erhalten.

Beispiel 7

Eine Lösung aus 5 g des disauren 21-Phosphates von 6a - Fluor - 16a - methyl - Δ¹·⁴ - pregnadien -11/3, 17a,21-triol-3,20-dion in 30 ecm wäßrigem Methanol (1 : 1) wurde unter ständigem Rühren mit einer Lösung aus 4,5 g Zinkacetatdihydrat in 15 ecm Wasser behandelt und dann noch weitere 15 Minuten gerührt. Der weiße amorphe Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Calciumchlorid bei Zimmertemperatur unter Vakuum getrocknet; so wurde das Zinksalz des 21-Phosphates von 6a-Fluor-16a-methyl-/l^:l-⁴-pregnadien-1 l/S,17a,21-triol-3,20-dion erhalten. F. 210 bis 213°C (Zersetzung), [α]₀ + 69° (H₂O), λ ™242 ηΐμ, EJL 272.

Beispiel 8

Die gemäß Beispiel 3 erhaltenen disauren 21-Phosphate wurden nach Beispiel 7 behandelt und so die entsprechenden Zinksalze der 21-Phosphate erhalten.

Zinksalz des 21-Phosphates von 6a,9a-Difluor-16α,17α-isopropylidendioxy- /Ji^-pregnadien- U/S, 21-diol-3,20-dion, F. 265°C (Zersetzung), [a]„ +82° (H₂O), ACHaOH_{239 m(X;E}}% 239.

Zinksalz des 21-Phosphates von 6a,9a-Difluor-16a, 17a-isopropyliden-dioxy-/l ⁴-pregnen-11 /8,21-diol-3,20-dion, F. 230 bis 232⁰C (Zersetzung), [_a]₀ +91° (H₂O), Xmax 236 bis 237 ηΐμ, EJ* 228.

Zinksalz des 21-Phosphates von 6a,9a-Difluor-16a-methyl-,/l¹'⁴-pregnadien-ll/S,17a,21-triol-3,20-dion, F. 198 bis 201°C (Zersetzung), [a]₀ +47° (H₂O), CHOH_242E1125

Claims (12)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von Steroid-2!-phosphaten der allgemeinen Formel

IO

worin die gestrichelte Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen 1 und 2 eine gegebenenfalls vorhandene Doppelbindung bedeutet, R für eine Methyl- oder Hydroxylgruppe, R' für eine Hydroxygruppe steht oder R und R' zusammen eine Isopropylendioxygruppe bedeuten, R3 jeweils für Wasserstoff oder ein Alkalimetall oder zusammen für ein Erdalkalimetall oder Zink steht und Y Wasserstoff oder Fluor bedeutet, d a durch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

CH₂OH C = O

HO

35

40

45

wobei R, R', die gestrichelte Linie und Y die obige Bedeutung besitzen, mit ß-Cyanäthylphosphat in Anwesenheit eines Kondensationsmittels der folgenden allgemeinen Formel

R6 —_N = c = N — R6

in welcher die Reste R⁶ für einen aliphatischen, alicyclischen oder aromatischen Rest mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen stehen, und in Anwesenheit einer tertiären organischen Base zur Bildung des entsprechenden 21-Cyanäthylphosphates des Steroids umsetzt, die Äthylgruppe der letztgenannten Verbindung mit Alkali, insbesondere einem Alkalimetallhydroxyd, Erdalkalimetallhydroxyd, basischem Salz eines Alkali- oder Erdalkalimetalls", hydrolysiert und das erhaltene Metallsalz des 21-Phosphates sodann gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in die freie Säure oder ein anderes Metallsalz im Sinne der Definition des Restes R3 überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Kondensationsmittel Dicyclohexylcarbodiimid und als tertiäre organische Base Pyridin verwendet wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Phosphorylierung bei Zimmertemperatur für die Dauer von 10 bis 48 Stunden durchgeführt wird.

4. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Phosphorylierung bei einer Temperatur oberhalb Zimmertemperatur für die Dauer zwischen 1 bis 10 Stunden durchgeführt wird.

5. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Phosphorylierung bei einer Temperatur unter Zimmertemperatur für die Dauer von 5 bis 20 Tagen durchgeführt wird.

6. Verfahren nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Phosphorylierung unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt wird.

7. Verfahren nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß als Kondensationsmittel Di-p-tolylcarbodiimid, Di-tert.-butylcarbodiimid oder Dicyclohexylcarbodiimid verwendet wird.

8. Verfahren nach Anspruch 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß als tertiäre organische Base Picolin, Collidon, 2,6-Lutidin oder tert.-n-Butylamin verwendet wird.

9. Verfahren nach Anspruch 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß 1- bis 6molare Äquivalente des Phosphorylierungsmittels pro molarem Äquivalent des 21-Oxysteroids verwendet werden.

10. Verfahren nach Anspruch 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrolyse der Alkylgruppe des 21-Phosphatsteroids durch Behandlung mit Lithiumhydroxyd, Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Ammoniumhydroxyd, Calciumhydroxyd, Strontiumhydroxyd, Bariumhydroxyd, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Natriumacetat durchgeführt wird.

11. Verfahren nach Anspruch 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrolyse der Alkylgruppe des 21-Phosphates bei einer Temperatur zwischen 20 und 100⁰C für die Dauer von 5 Minuten bis zu 10 Stunden durchgeführt wird.

12. Verfahren nach Anspruch 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß als Ionenaustauscher Dowex-50 in H⁺- oder Na⁺-Form verwendet wird.

In Betracht gezogene Druckschriften:
Deutsche Auslegeschrift Nr. 1 083 814.

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