DE1224310B - Verfahren zur Herstellung von 9 beta, 19-Cyclosteroiden - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. Cl.:

C07c

Deutsche Kl.: 12 ο-25/02

Nummer: 1224 310

Aktenzeichen: C 28053 IV b/12 ο

Anmeldetag: 29. September 1962

Auslegetag: 8. September 1966

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 9/3,19-Cyclosteroiden. Diese neuen Verbindungen, insbesondere die 9^,19-Cyclosteroide der Pregnanreihe und Androstanreihe, sind pharmakologisch wirksam und stellen auch interessante Zwischenprodukte zur Herstellung anderer biologisch aktiver Steroide dar. So besitzen die 3,20-Dioxo-9/3,19-cyclo-pregnanverbindungen sowie ihre Substitutionsprodukte einen Einfluß auf den Mineralstoffwechsel, indem sie natriumausscheidend wirken, 21-unsubstituierte Pregnanderivate, z. B. das /1⁴-3,11, 20 -Trioxo- 9)3,19 - cyclo - pregnen, wirken überdies progestativ. /J⁴-3-Oxo-9/U9-cyclo-androstene, die in Stellung 17 oxygeniert sind, wie auch die entsprechenden ungesättigten Verbindungen besitzen besonders als Anabolika Interesse. Die am Kohlenstoffatom 21 und/oder 17 hydroxylierten 9ß,19-Cyclo-3,20-dioxopregnanderivate sind auch antiinflammatorisch und als Antischockmittel wirksam.

Die 9ß,19-Cyclo-Struktur wurde bis heute in der Natur nur in der Reihe der Triterpene gefunden. So handelt es sich z. B. beim pentacyclischen Cycloartenol um das zl²⁴-9/3,19-Cyclo-lanosten. Ein synthetischer Zugang zu diesen Produkten ist indessen nicht bekannt.

Es wurde nun gefunden, daß man zu 9/3,19-Cyclosteroiden gelangen kann, wenn man ein 19-Hydroxysteroid, das in 11-Stellung eine Oxogruppe aufweist, mit einer organischen Sulfonsäure in an sich bekannter Weise verestert und den erhaltenen 19-Sulfonsäureester mit einem basischen Mittel, zweckmäßig in einem organischen Lösungsmittel, behandelt.

Zur Überführung der als Ausgangsstoffe dienenden 19-Hydroxysteroide in die entsprechenden 19-Sulfonsäureester verwendet man insbesondere aliphatische, z. B. niederaliphatische Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, oder monocyclische aromatische Sulfonsäuren, wie p-Toluolsulfonsäure oder p-Brombenzolsulfonsäure, vorzugsweise in Form ihrer funktioneilen Derivate, z. B. ihrer Halogenide, vor allem der Chloride. Die Umsetzung mit diesen Mitteln findet in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in Gegenwart einer organischen Base, wie Pyridin, statt.

Zur Cyclisierung der in der ersten Verfahrensstufe erhaltenen Sulfonsäureester der 19-Hydroxysteroide zu den 9/J,19-Cyclosteroiden werden als basische Mittel z. B. Alkali- und Erdalkalihydroxyde, wie Natrium-, Kalium-, Barium- oder Cylciümhydröxyd, Alkali- und Erdalkalicarbonate, wie Lithiumcarbonat oder Natriumcarbonat, ferner tertiäre organische Basen, wie Pyridin, Trimethylamin oder N-Methyl-Verfahren zur Herstellung von
9 ß, 19-Cyclosteroiden

Anmelder:

CIBA Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)

Vertreter:

Dr.-Ing. Dr. jur. F. Redies, Dr. rer. nat. B. Redies und Dr. rer. nat. D. Türk, Patentanwälte,

Opladen, Rennbaumstr. 27

Als Erfinder benannt:

Dr. Oskar Jeger,

Dr. Kurt Schaffner, Zürich (Schweiz)

Beanspruchte Priorität:

Schweiz vom 3. Oktober 1961 (11475)

piperidin, verwendet. Besonders geeignet sind Alkalimetallalkoholate niederaliphatischer Alkohole, z. B. solcher mit 1 bis 8 C-Atomen, wie Methanol, Äthanol oder tert.Butanol. Die Umsetzung wird vorzugsweise in organischen Lösungsmitteln, z. B. in niederaliphatischen Alkoholen, wie die obengenannten, oder organischen Basen, wie Pyridin, gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur, ausgeführt.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten 19-Hydroxy-11-oxo-steroide können nach dem in der Patentanmeldung C 27499IV b/12 ο angegebenen Verfahren hergestellt werden. Dieses besteht darin, daß man 19-unsubstituierte 11-Oxosteroide mit ultraviolettem Licht bestrahlt, die gebildeten 11-Hydroxy-l 1,19-cyclosteroide mit Bleitetraacetat behandelt und gegebenenfalls erhaltene 19-Acyloxyverbindungen hydrolysiert. Ein anderer Zugangsweg zu den genannten Ausgangsmaterialien, ausgehend von in der Natur vorkommenden geeignet substituierten Cardanoliden, ist in den USA.-Patentschriften 2 975 173 und 2 976 284 beschrieben.

Als Ausgangsstoffe für das erfindungsgemäße Verfahren eignen sich besonders ll-Oxo-19-hydroxysteroide der Androstan-, Pregnan-, Cholan-, Cholestan-, Lanostan-, Spirostan- und Cardanolidreihe. Sie können auch weitere Substituenten aufweisen, z. B. in einer oder mehreren der Stellungen 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 14, 15, 16, 17, 20, 21 und eventuell auch in den Seitenketten, z. B. Alkyl- bzw. Niederalkylgruppen, wie Methylgruppen, oder ungesättigte aliphatische

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Kohlenwasserstoffreste, ζ. Β. Äthinylgruppen, freie oder geschützte, d. h. veresterte oder verätherte Hydroxygruppen, freie oder funktionell abgewandelte Ketogruppen, z. B. in Form von Ketalen, Enaminen, Enoläthern und Halogenatomen. Die Verbindungen können außerdem auch eine oder mehrere Doppelbindungen, z. B. im Ring D oder in der Seitenkette, aufweisen. Spezifische Ausgangsstoffe sind: 3/3-Acetoxy-ll^O-dioxo-W-hydroxy-pregnan^^O-Diäthylendioxy-ll-oxo-19-hydroxy-pregnan, Λ⁴-3,11,20-Τπ- ίο oxo -19 - hydroxy - pregnen, 3,17- Diacetoxy -11 - oxo-19-hydroxy-androstan, 3,17-Diäthylendioxy-ll-oxo-19-hydroxy-androstan, zl⁴-3,ll-Dioxo-17-acyloxy-19 - hydroxy - androsten, A²ⁱ-3ß- Acetoxy -11 - oxo-19 - hydroxy - lanosten, 3 - Äthylendioxy - 11 - oxo-19-hydroxy-spirostan.

Die Verfahrensprodukte stellen neuartige Steroide mit folgender Partialformel dar:

20

Besonders wertvolle Verfahrensprodukte sind z. B. solche der Formeln I und II

(I)

CH₂-R₅

(Π)

30

35

40

45

worin Ri für eine Oxo- oder Niederalkylendioxygruppe oder für Wasserstoff und eine Hydroxygruppe oder für Wasserstoff und eine Acyloxygruppe, R2 für Wasserstoff oder eine Oxogruppe, R3 für eine Oxo- oder Niederalkylendioxygruppe oder für Wasserstoff und eine /^-ständige Hydroxy- oder Acyloxygruppe bzw. für eine niedere Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe und eine /S-ständige Hydroxy- oder Acyloxygruppe, X für Wasserstoff, die Methylgruppe, Fluor oder Chlor, R4 für eine Oxo- oder Nieder-. alkyleridioxygruppe und R5 und Re für Wasserstoff, eine Hydroxy- oder Acyloxygruppe stehen, sowie die Dehydroverbindungen davon, welche ausgehend vom Kohlenstoffatom 5 eine Doppelbindung aufweisen. Die Acyloxygruppen leiten sich ab von gesättigten oder ungesättigten aliphatischen oder cycloaliphatischen, von aromatischen oder heterocyclischen Carbonsäuren, besonders von Trimethylessigsäure, ferner von Essigsäure, Propionsäure, den Buttersäuren, Valeriansäuren, wie n-VaIeriänsäure, den Capronsäuren, wie ^-Trimethylpropionsäure, von önanth-, Capryl-, Pelargon-, Caprin-,' Undecylsäuren, z. B. Undecylensäure, von Laurin-, Myristin-, Palmitin- oder Stearinsäuren, z. B. ölsäure, von Cyclopropyl-, -butyl-, -pentyl- oder -hexylcarbonsäure, Cyclopropylmethylcarbonsäure, Cyclobutylmethylcarbonsäure, Cyclopentyläthylcarbonsäure, Cyclohexyläthylcarbonsäure, von Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Phenylessigsäuren oder -propionsäuren, von Benzoesäure, Phenoxyalkansäuren, wie Phenoxy-essigsäure, p-Chlor-phenoxy-essigsäure, 2,4-Dichlor-phenoxy-essigsäure, 4-tert.-Butyl-phenoxy-essigsäure, 3-Phenoxy-propionsäure, 4-Phenoxy-buttersäure, von Furan-2-carbonsäure, 5 - tert. - Butyl - furan - 2 - carbonsäure, 5 - Brom - furan-2-carbonsäure, den Nicotinsäuren, von ^-Ketocarbonsäuren, z. B. Acetessig-, Propionyl-essig-, Butyrylessig- oder Caprinoylessigsäure, von Aminosäuren, wie Diäthylaminoessigsäure, Asparaginsäure, von Dicarbonsäuren, z. B. von der Oxal-, Bernstein-, Malein-, Glutar-, Dimethylglutar-, Pimelin-, Acetondicarbon-, Acetylendicarbon-, Phthal-, Tetrahydrophthal-, Hexahydrophthal-, Endomethylen-tetrahydrophthal-, Endomethylen-hexahydrophthal-, Endoxyhexahydrophthal-, Endoxy - tetrahydrophthalsäure, Camphersäure, Cyclopropan-, Cyclobutandicarbonsäure, Diglykolsäure, Äthylenbisglykolsäure, PoIyäthylenbisglykolsäuren, Thioglykolsäure, Furan-, Dihydrofuran-, Tetrahydrofurandicarbonsäuren, Chinolin-, Cinchomeronsäure, sowie von Polyäthylenglykol-monoalkyläther-Halbestern der obigen Dicarbonsäuren, ferner von Sulfonsäuren, von Phosphor-, Schwefel- oder Halogenwasserstoffsäuren.

Die verfahrensgemäß erhältlichen Wirkstoffe können als Heilmittel z. B. in Form von Stoffmischungen verwendet werden, die den genannten Wirkstoff sowie einen festen oder flüssigen Arzneimittelträger enthalten. Als Trägermaterial kommen solche phar-• mazeutische, organische oder anorganische Stoffe in Frage, die für die parenterale, enterale oder topicale Applikation geeignet sind und mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, z. B. Wasser, pflanzliche öle, Benzylalkohol, Polyäthylenglykole, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, -Talk, Vaseline, Cholesterin oder andere Arzneimittelträger. Für die parenterale Verabreichung dienen vorzugsweise Lösungen, in erster Linie ölige oder wäßrige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, für die enterale Applikation sinngemäß Tabletten oder Dragees, für die topicale Anwendung Salben oder Cremes, die gegebenenfalls jeweils sterilisiert oder mit Hilfsstoffen, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgierungsmitteln, Salzen zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffern versetzt werden. Diese Stoffgemische können auch andere therapeutisch wirksame Verbindungen enthalten.

Das folgende Beispiel erläutert das erfindungsgemäße Verfahren. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel

120 mg S^O-Diäthylendioxy-ll-oxo-W-hydroxy-5a-pregnan werden in 3 ml Pyridin gelöst und mit 0,1 ml Mesylchlorid versetzt. Nach 12stündigem Stehen bei Zimmertemperatur wird die Lösung auf Eis gegossen, ausgeäthert und die organische Phase mit Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen. Nach dem Eindampfen der über wasserfreiem Natriumsulfat getrockneten Ätherlösung werden 100 mg Kristalle erhalten, die nach zweimaliger Kristallisa-

tion aus Aceton—Petroläther unter Zersetzung bei 163° schmelzen. [a]₀ = +38,4° (c = 0,843). IR-Spektrum: 1700, 1175, 1105, 1070, 1055, 1033 cm'i (CHCl₃). Es handelt sich um 3,20-Diäthylendioxy-1 l-oxo-^-mesyloxy-Sa-pregnan.

70 mg 3,20-Diäthylendioxy-ll-oxo-19-mesyloxy-5a-pregnan werden zusammen mit 100 mg Natriummethylat in 10 ml absolutem Methanol im Bombenrohr 3 Stunden auf 140° erhitzt. Der Ätherexträkt der Reaktionslösung wird mit Wasser neutral gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und liefert nach dem Eindampfen im Vakuum 70 mg ölige Kristalle. Filtration derselben in Methylenchloridlösung über neutrales Aluminiumoxyd (Aktivität II) ergibt 40 mg Kristalle, die nach zweimaligem Umlösen aus Aceton—Petroläther einen konstanten F. von 144° ergeben. Absorptionsspektrum (Äthanol): l_max = 216 πΐμ (ε = 4400). NMR-Spektrum (22 mg in 0,4 ml CCk): δ = 0,75 (Doublett, / etwa 0,8Hz), 1,22 (Single«), 2,79 (Doublett, J = 15 Hz) und 3,85 ppm (Singlett). Es liegt das 3,20-Diäthylendioxy-ll-oxo-9(3,19-cyclo-5a-pregnan vor.

Claims (4)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von 9/3,19-Cyclosteroiden, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 19-Hydroxysteroid, das in 11-Stellung eine Oxogruppe aufweist, mit einer organischen Sulfonsäure in an sich bekannter Weise verestert und den erhaltenen 19-Sulfonsäureester mit einem basischen Mittel, zweckmäßig in einem organischen Lösungsmittel, behandelt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Veresterung des 19-Hydroxysteroids Methansulfonsäurechlorid in Gegenwart von Pyridin verwendet.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man für die Cyclisierung der erhaltenen 1 l-Oxo-19-hydroxy-steroidsulfonsäureester Alkalialkoholate, insbesondere Natriummethylat, verwendet.

4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsstoffe gesättigte oder ungesättigte Verbindungen der Pregnanreihe verwendet.

Bei der Bekanntmachung der Anmeldung ist ein Prioritätsbeleg ausgelegt worden.