CH557338A

CH557338A - Verfahren zur herstellung neuer halogenpregnadiene.

Info

Publication number: CH557338A
Application number: CH177774A
Authority: CH
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1968-10-17
Filing date: 1968-10-17
Publication date: 1974-12-31

Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 17,21-Diestern von in 2-Stellung durch Chlor substituierter Steroiden der Pregnanreihe der Formel
EMI1.1
in welcher X Wasserstoff oder Fluor bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der obigen Formel zu einem 17,21-Diester umsetzt.

Die veresterten Hydroxygruppen der Verfahrensprodukte sind vor allem solche, die sich von organischen Carbonsäuren der aliphatischen, alicyclischen, aromatischen oder heterocyclischen Reihe ableiten, insbesondere von solchen mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, z. B. der Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, der Buttersäuren, Valeriansäuren, wie n-Valeriansäure, oder Trimethylessigsäure, Trifluoressigsäure. der Capronsäuren, wie ss -Trimethyl-propionsäure oder Diäthylessigsäure. der Önanth-, Capryl-, Pelargon-, Caprin-, Undecylsäuren. z. B. dei Undecylensäure, der Laurin-, Myristin-, Palmitin- oder Stearinsäuren, z. B. der Ölsäure, Cyclopropan-.

-butan-, -pentan- und -hexancarbonsäure, Cyclopropylmethancarbonsäure, Cyclobutylmethancarbonsäure, Cyclo pentyläthancarbonsäure Cyclohexyläthancarbonsäure, der Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Phenylessigsäuren oder -propionsäuren, der Benzoesäure, Phenoxyalkansäuren, wie Phenoxyessigsäure, Dicarbonsäuren. wie Bernsteinsäure, Phthalsäure, Chinolinsäure, der Furan-2-carbonsäure, 5-tert.-Butylfuran-2-carbonsäure, 5-Brom-furan-2-carbonsäure. der Nicotinsäure oder der Isonicotinsäure, oder von Sulfonsäuren, wie Benzolsulfonsäuren oder von anorganischen Säuren, wie z. B.

Phosphor- oder Schwefelsäuren.

Die 17,21-Diester können auch cyclisch sein, indem sie sich von Orthocarbonsäuren, wie Orthoessigsäure oder Orthopropionsäure, ableiten.

Das Verfahren der vorliegenden Erfindung wird z. B. so ausgeführt, dass man die oben genannten freien 17,21-Diole mit einem Acylierungsmittel, wie einem Carbonsäureanhydrid.

z. B. Acetanhydrid. unter Zusatz einer starken Säure, besonders einer aromatischen Sulfonsäure, wie p-Toluolsulfonsäure, als Katalysator, umsetzt. Zur Herstellung von Orthoestern setzt man z. B. das freie Diol mit einem Orthoester des Typs R'-C(OR")3, wobei R' ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest und R" einen Alkylrest bedeuten, in Gegenwart einer starken Säure, wie z. B. p-Toluolsulfonsäure. in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol, um.

Die neuen Verbindungen der obigen Formel (I) besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So weisen sie neben einer thymolytischen und nebennierenhemmenden Wirkung insbesondere eine anti-inflammatorische Wirkung auf, wie sich im Tierversuch, z. B. an der Ratte, im Fremdkörpergranulom-Test zeigt. So weist z. B. das d 4-2-Chlor- 6a,9a-difluor-1 6o -methyl-3 ,20-dioxo-1 1ss , 17o -dihydroxy-2 1 - acetoxypregnadien an der Ratte bei subcutaner Gabe in Dosen von 0.1-1,0 mg/kg eine ausgesprochene anti-inflammatorische Wirkung auf. Die neuen Verbindungen können daher als Corticosteroid-Analoge, insbesondere als anti-inflammatorische Mittel, Verwendung finden.

Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.

Die als Ausgangsstoffe zu verwendenden Verbindungen können z. B. durch Addition von Chlor an die 1,2-Doppelbindung von entsprechenden in 2-Stellung nichtchlorierten Verbindungen und Abspaltung von Chlonvasserstoff aus den so erhaltenen 1,2-Dichlor-Derivaten erhalten werden. Die Anlagerung von Chlor findet z. B. mit elementarem Chlor und vorteilhaft in einer niederen aliphatischen Carbonsäure, wie Propionsäure statt; die Abspaltung von Chlorwasserstoff kann z. B. mittels eines basischen Agenz, wie einer tertiären organischen Base, z. B. Pyridin, Kollidin oder Triäthylamin erlangt werden. Die Herstellung der Ausgangsstoffe ist z. B. im Hauptpatent Nr. 510 655 illustriert.

Die neuen. oben beschriebenen pharmakologisch wirksamen Stoffe können zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten zur Anwendung in der Human- oder Veterinärmedizin zusammen mit einem pharmazeutischen Trägermaterial verwendet werden. Als Träger verwendet man organische oder anorganische Stoffe, die für die enterale, z. B.

orale, parenterale oder topicale Gabe geeignet sind. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine. Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi. Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin und andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten, Dragees oder Kapseln, oder in flüssiger oder halbflüssiger Form als T ösungen, Suspensionen, Emulsionen. Salben oder Cremen vorliegen. Gegebenenfalls sind diese pharmazeutischen Präparate sterilisiert und bzw.

oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die neuen Verbindungen können auch als Ausgangsprodukte für die Herstellung anderer wertvoller Verbindungen dienen.

Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können auch als Futterzusatzmittel verwendet werden.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel
Man löst 1 g kristallisiertes 2-Chlorflumethason-hydrat (2-Chlorflumethason aus wässrigem Alkohol kristallisiert
1 Mol Wasser enthaltend) in 10 ml Aceton und dampft die Lösung im Vakuum ein, wobei als Rückstand 2-Chlorflumethason hinterbleibt. Es wird im 5 ml Tetrahydrofuran gelöst, mit 1 ml Orthopropionsäure-triäthylester und 50 mg p Toluolsulfonsäure versetzt und 1 Stunde bei 20 stehengelassen. Man versetzt sodann die Lösung mit 0,05 ml Pyridin, verdünnt sie mit Essigester, wäscht den Essigesterextrakt mit
Wasser, trocknet und dampft ihn im Vakuum ein. Der Rück stand wird aus Äther oder Isopropyläther umkristallisiert.

Man erhält so das 2-Chlorflumethason-17,21-orthopropionat vom Smp. 226-236 C.

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von 17,21-Diestern von in
2-Stellung durch Chlor substituierten Steroiden der Pregnan reihe der Formel

**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

**WARNUNG** Anfang CLMS Feld konnte Ende DESC uberlappen **.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 17,21-Diestern von in 2-Stellung durch Chlor substituierter Steroiden der Pregnanreihe der Formel EMI1.1 in welcher X Wasserstoff oder Fluor bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der obigen Formel zu einem 17,21-Diester umsetzt.

Die veresterten Hydroxygruppen der Verfahrensprodukte sind vor allem solche, die sich von organischen Carbonsäuren der aliphatischen, alicyclischen, aromatischen oder heterocyclischen Reihe ableiten, insbesondere von solchen mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, z. B. der Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, der Buttersäuren, Valeriansäuren, wie n-Valeriansäure, oder Trimethylessigsäure, Trifluoressigsäure. der Capronsäuren, wie ss -Trimethyl-propionsäure oder Diäthylessigsäure. der Önanth-, Capryl-, Pelargon-, Caprin-, Undecylsäuren. z. B. dei Undecylensäure, der Laurin-, Myristin-, Palmitin- oder Stearinsäuren, z. B. der Ölsäure, Cyclopropan-.

-butan-, -pentan- und -hexancarbonsäure, Cyclopropylmethancarbonsäure, Cyclobutylmethancarbonsäure, Cyclo pentyläthancarbonsäure Cyclohexyläthancarbonsäure, der Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Phenylessigsäuren oder -propionsäuren, der Benzoesäure, Phenoxyalkansäuren, wie Phenoxyessigsäure, Dicarbonsäuren. wie Bernsteinsäure, Phthalsäure, Chinolinsäure, der Furan-2-carbonsäure, 5-tert.-Butylfuran-2-carbonsäure, 5-Brom-furan-2-carbonsäure. der Nicotinsäure oder der Isonicotinsäure, oder von Sulfonsäuren, wie Benzolsulfonsäuren oder von anorganischen Säuren, wie z. B.

Phosphor- oder Schwefelsäuren.

Die 17,21-Diester können auch cyclisch sein, indem sie sich von Orthocarbonsäuren, wie Orthoessigsäure oder Orthopropionsäure, ableiten.

Das Verfahren der vorliegenden Erfindung wird z. B. so ausgeführt, dass man die oben genannten freien 17,21-Diole mit einem Acylierungsmittel, wie einem Carbonsäureanhydrid.

z. B. Acetanhydrid. unter Zusatz einer starken Säure, besonders einer aromatischen Sulfonsäure, wie p-Toluolsulfonsäure, als Katalysator, umsetzt. Zur Herstellung von Orthoestern setzt man z. B. das freie Diol mit einem Orthoester des Typs R'-C(OR")3, wobei R' ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest und R" einen Alkylrest bedeuten, in Gegenwart einer starken Säure, wie z. B. p-Toluolsulfonsäure. in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol, um.

Die neuen Verbindungen der obigen Formel (I) besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So weisen sie neben einer thymolytischen und nebennierenhemmenden Wirkung insbesondere eine anti-inflammatorische Wirkung auf, wie sich im Tierversuch, z. B. an der Ratte, im Fremdkörpergranulom-Test zeigt. So weist z. B. das d 4-2-Chlor- 6a,9a-difluor-1 6o -methyl-3 ,20-dioxo-1 1ss , 17o -dihydroxy-2 1 - acetoxypregnadien an der Ratte bei subcutaner Gabe in Dosen von 0.1-1,0 mg/kg eine ausgesprochene anti-inflammatorische Wirkung auf. Die neuen Verbindungen können daher als Corticosteroid-Analoge, insbesondere als anti-inflammatorische Mittel, Verwendung finden.

Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.

Die als Ausgangsstoffe zu verwendenden Verbindungen können z. B. durch Addition von Chlor an die 1,2-Doppelbindung von entsprechenden in 2-Stellung nichtchlorierten Verbindungen und Abspaltung von Chlonvasserstoff aus den so erhaltenen 1,2-Dichlor-Derivaten erhalten werden. Die Anlagerung von Chlor findet z. B. mit elementarem Chlor und vorteilhaft in einer niederen aliphatischen Carbonsäure, wie Propionsäure statt; die Abspaltung von Chlorwasserstoff kann z. B. mittels eines basischen Agenz, wie einer tertiären organischen Base, z. B. Pyridin, Kollidin oder Triäthylamin erlangt werden. Die Herstellung der Ausgangsstoffe ist z. B. im Hauptpatent Nr. 510 655 illustriert.

Die neuen. oben beschriebenen pharmakologisch wirksamen Stoffe können zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten zur Anwendung in der Human- oder Veterinärmedizin zusammen mit einem pharmazeutischen Trägermaterial verwendet werden. Als Träger verwendet man organische oder anorganische Stoffe, die für die enterale, z. B.

orale, parenterale oder topicale Gabe geeignet sind. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine. Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi. Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin und andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten, Dragees oder Kapseln, oder in flüssiger oder halbflüssiger Form als T ösungen, Suspensionen, Emulsionen. Salben oder Cremen vorliegen. Gegebenenfalls sind diese pharmazeutischen Präparate sterilisiert und bzw.

oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die neuen Verbindungen können auch als Ausgangsprodukte für die Herstellung anderer wertvoller Verbindungen dienen.

Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können auch als Futterzusatzmittel verwendet werden.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel Man löst 1 g kristallisiertes 2-Chlorflumethason-hydrat (2-Chlorflumethason aus wässrigem Alkohol kristallisiert 1 Mol Wasser enthaltend) in 10 ml Aceton und dampft die Lösung im Vakuum ein, wobei als Rückstand 2-Chlorflumethason hinterbleibt. Es wird im 5 ml Tetrahydrofuran gelöst, mit 1 ml Orthopropionsäure-triäthylester und 50 mg p Toluolsulfonsäure versetzt und 1 Stunde bei 20 stehengelassen. Man versetzt sodann die Lösung mit 0,05 ml Pyridin, verdünnt sie mit Essigester, wäscht den Essigesterextrakt mit Wasser, trocknet und dampft ihn im Vakuum ein. Der Rück stand wird aus Äther oder Isopropyläther umkristallisiert.

Man erhält so das 2-Chlorflumethason-17,21-orthopropionat vom Smp. 226-236 C.

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von 17,21-Diestern von in 2-Stellung durch Chlor substituierten Steroiden der Pregnan reihe der Formel EMI2.1 in welcher X Wasserstoff oder Fluor bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der obigen Formel zu einem 17,21-Diester verestert.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Ester herstellt, die sich von organischen Carbonsäuren der aliphatischen, alicyclischen, aromatischen oder heterocyclischen Reihe mit 1-18 Kohlenstoffatomen ableiten.

2. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Ester herstellt, die sich von der Ameisen säure, Essigsäure, Propionsäure, den Buttersäuren, Valerian säuren oder Capronsäuren ableiten.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man 17, 21-cyclische Ester herstellt, die sich von Orthocarbonsäuren ableiten.

4. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen der Formel (I) mit einem Acylierungsmittel in Gegenwart einer starken Säure behandelt.

5. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unter ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Ver bindungen der Formel (I) mit einem Acylierungsmittel in Gegenwart einer aromatischen Sulfonsäure behandelt.