Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 21-Estern von in 2-Stellung durch Chlor substituierten Steroiden der Formel
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worin X ein Wasserstoff- oder Fluoratom und Y ein Wasserstoffatom oder eine freie oder veresterte Hydroxygruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der obigen Formel zu einem 21-Ester verestert.
Die veresterten Hydroxygruppen der Verfahrensprodukte sind vor allem solche, die sich von organischen Carbonsäuren der aliphatischen, alicyclischen, aromatischen oder heterocyclischen Reihe ableiten, insbesondere von solchen mit 1-18 Kohlenstoffatomen, z.B. der Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, der Buttersäuren, Valeriansäuren, wie n-Valeriansäure, oder Trimethylessigsäure, Trifluoressigsäure, der Capronsäuren, wie !p-Trimethyl-propionsäure oder Diäthylessigsäure, der Oenanth-, Capryl-, Pelargon-, Caprin-, Undecylsäuren, z.B. der Undecylensäure, der Laurin-, Myristin-, Palmitin- oder Stearinsäuren, z.B.
der Ölsäure, Cyclopropan-, -butan-, -pentan- und -hexancarbonsäure, Cyclopropylmethancarbonsäure, Cyclobutvlrnethancarbonsäure, Cyclopentyl äthancarbonsäure, Cyclohexyläthancarbonsäure, der Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Phenylessigsäuren oder -propionsäuren, der Benzoesäure, Phenoxyalkansäuren, wie Phenoxyessigsäure, Dicarbonsäuren, wie Bernsteinsäure, Phthalsäure, Chinolinsäure, der Furan-2-carbonsäure, 5-tert.-Butyl-furan -2-carbonsäure, 5-Brom-furan-2-carbonsäure, der Nicotinsäure oder der Isonicotinsäure, oder von Sulfonsäuren, wie Benzolsulfonsäuren oder von anorganischen Säuren, wie z.B.
Phosphor- oder Schwefelsäuren.
Die neuen Verbindungen der obigen Formel I besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So weisen sie neben einer thymolytischen und nebennierenhemmenden Wirkung insbesondere eine anti-inflammatorische Wirkung auf, wie sich im Tierversuch, z.B. an der Ratte, im Fremdkörpergranulom-Test zeigt. So weist z.B. das Al-4-2-Chlor-60c92 -difluor-16α-methyl-3,20-dioxo-11ss,17α-dihydroxy-21-acet- oxypregrvadien an der Ratte bei subcutaner Gabe in Dosen von 0,1-1,0 mg/kg eine ausgesprochene anti-inflammatorische Wirkung auf. Die neuen Verbindungen können daher als Corticosteroid-Analoge, insbesondere als ant-inflammatorische Mittel, Verwendung finden.
Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.
Die verfahrensgemässe Veresterung wird in an sich bekannter Weise ausgeführt. Man behandelt z.B. die Ausgangsstoffe in an sich bekannter Weise mit reaktiven funktionellen Carbonsäurederivaten, wie der oben genannten Säuren, wie z.B. mit einem Säureanhydrid oder einem Säurehalogenid, z.B. in einer tertiären Base, wie Pyridin.
Die als Ausgangsstoffe zu verwendenden Verbindungen können z.B. durch Addition von Chlor an die 1,2-Doppelbindung von entsprechenden in 2-Stellung nicht chiorierten Verbindungen und Abspaltung von Chlorwasserstoff aus den so erhaltenen 1,2-Dichlor-Derivaten erhalten werden. Die Anlagerung von Chlor findet z.B. mit elementarem Chlor, und vorteilhaft in einer niederen aliphatischen Carbonsäure, wie Propionsäure, statt; die Abspaltung von Chlorwasserstoff kann z.B. mittels eines basischen Agenz, wie einer tertiären organischen Base, z.B. Pyridin, Kollidin oder Triäthylamin erlangt werden. Die Herstellung der Ausgangsstoffe ist z.B.
im Hauptpatent Nr. 510 655 illustriert.
Erhaltene 17,21-Ester der Formel I können auch als Aus- gangsverbindungen zur Herstellung von 17-Monoester dienen, indem in ihnen die 21 -Estergruppe selektiv unter milden Bedingungen, z.B. durch Einwirkung von Alkalimetallcarbonaten- oder -hydrogencarbonaten in einem wässerigen, aliphatischen Alkohol, wie Methanol oder Äthanol, verseift.
Die neuen, oben beschriebenen pharmakologisch vtirksa- men Stoffe können zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten zur Anwendung in der Human- oder Veterinär- medizin zusammen mit einem pharmazeutischen Trägermaterial verwendet werden. Als Träger verwendet man organische oder anorganische Stoffe, die für die enterale, z.B.
orale, parenterale oder topicale Gabe geeignet sind. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z.B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche öle, Penzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin und andere bekannte Arzneimittelträger.
Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B.
als Tabletten, Dragees oder Kapseln, oder in flüssiger oder halbflüssiger Form als Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Salben oder Cremen vorliegen. Gegebenenfalls sind diese pharmazeutischen Präparate sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Eonservierungs-, Stabilisierungs-, Netz oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere thera peutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die neuen Verbindungen können auch als Ausgangsprodukte für die Herstellung anderer wertvoller Verbindungen dienen.
Die erfindungsgemäss hergestellte=l Verbindungen können auch als Futterzusatzmittel verwendet werden.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel I
Man versetzt eine Lösung von 800 mg A"6-6z,9s-Difluor- -2-chlor-16α-methyl-11ss,17α,21-trihydroxy-3,20-dioxo-preg- nadien in 8,6 ml Methylenchlorid mit 1,6 ml lFrLnethylessig- säureanhydrid und 4 ml 20%iger wässnger Natronlauge.
Man kocht das Gemisch unter Rühren am Rückfluss, ver dünnt anschliessend mit Methylenchlorid und wäscht mit Wasser neutral. Nach dem Trocknen und Verdampfern des Lösungsmittels wird der Rückstand an Silicagel chromato- graphiert, wobei man Tolual-Essigester als Eluiermittel verwendet.
Die Mittelfraktionen werden aus Essigester umkristal- lisiert und man erhält so das #1,4-6α,9α-Difluor-2-chlor-16' -methyl-11ss,17α-dihydroxy-21-trimethylacetoxy-3,20-dioxo- -pregnadien vom Smp. (2420C 243-244 C. [α]D20=58 .
Beispiel 2 3 g 2-Chlor-flumetbason (#1,4-6α-9α-Difluor-2-chlor- 1 - -methyl-11ss-17α,21-trihydroxy-3,20-dioxo-pregnadien) und 3 g Bernsteinsäureanhydrid werden mit 10 ml Pyridin übergossen. Man lässt das Gemisch 24 Stunden bei 20O stehen, giesst dann auf Eis und lässt noch eine Stunde stehen. Man nimmt in Essigester auf, wäscht mit verdünnter Salzsäure und dann mit Wasser, extrahiert mehrere Male mit einer 0,25 N- Sodalösung und stellt die vereinigten alkalischen Extrakte mit einem Gemisch aus Eis und konzentrierter Salzsäure sauer. Man extrahiert sodann die erhaltene Suspension mit Essigester, wäscht die gesammelten Extrakte mit Wasser, trocknet und dampft im Vakuum ein.
Man löst dann den Rückstand in Aceton und lässt durch Zugabe von Isopropyl äther das 21-Hemisuccinat des 2-Chlorflumethasons auskristallisieren.
Beispiel 3
Verestert man das 2-Chior-flumethason, d.h. A1'4-2-Chlo ro-Q,9a-difluoro-l -methyl-114, 17ck21-trihydroxy3 ,20- -dioxopregnadien, mit Isonicotinsäurechlorid in Pyridin in an sich bekannter Weise so erhält man den entsprechenden 21-Ester vom Smp. 178-1800. Der in der gleichen Weise hergestellte 21-Ester des 2-Chlor-paramethasons, d.h. Al,t2.
-Cbloroz ,-fluoro-164Ç-methyl-1 lj,17sc,21-trihydroxy-3,20- -dioxo-pregnadien, schmilzt bei 240-242 .
PATENTANSPRUCH I
Verfahren zur Herstellung von 21-Estem von in 2-Stellung durch Chlor substituierten Steroiden der Formel
EMI2.1
worin X ein Wasserstoff- oder Fluoratom und Y ein Wasserstoffatom oder eine freie oder veresterte Hydroxygruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der obigen Formel zu einem 21-Ester verestert.
UNERANSPRÜCHE
1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man 21-Ester herstellt, die sich von organischen Carbonsäuren der aliphatischen, alicyclischen, aromatischen oder heterocyclischen Reihe mit 1-18 C-Atomen ableiten.
2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 21-Ester herstellt, die sich von der Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, den Buttersäuren, Valeriansäuren oder Capronsäuren ableiten.
3. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man 21-Ester herstellt, die sich von der Bernsteinsäure, der Phthalsäure oder der Chinolinsäure ableiten.
4. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man 21-Ester herstellt, die sich von der Nicotinsäure oder Isonicotinsäure ableiten.
5. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man 21-Ester herstellt, die sich von Phosphoroder Schwefelsäuren ableiten.
PATENTANSPRUCH II
Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I hergestellten 17,21-Diester zur Herstellung von 17 Monoestern, dadurch gekennzeichnet, dass man in genannten Diestern die 21-EsterlFuppe unter milden Bedingungen se lektiv verseift.