Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 21-Estern von in 2-Stellung durch Chlor substituierten Steroiden der Formel
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worin X ein Wasserstoff- oder Fluoratom und Y ein Wasserstoffatom oder eine freie oder veresterte Hydroxygruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der obigen Formel zu einem 21-Ester verestert.
Die veresterten Hydroxygruppen der Verfahrensprodukte sind vor allem solche, die sich von organischen Carbonsäuren der aliphatischen, alicyclischen, aromatischen oder heterocyclischen Reihe ableiten, insbesondere von solchen mit 1-18 Kohlenstoffatomen, z.B. der Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, der Buttersäuren, Valeriansäuren, wie n-Valeriansäure, oder Trimethylessigsäure, Trifluoressigsäure, der Capronsäuren, wie !p-Trimethyl-propionsäure oder Diäthylessigsäure, der Oenanth-, Capryl-, Pelargon-, Caprin-, Undecylsäuren, z.B. der Undecylensäure, der Laurin-, Myristin-, Palmitin- oder Stearinsäuren, z.B.
der Ölsäure, Cyclopropan-, -butan-, -pentan- und -hexancarbonsäure, Cyclopropylmethancarbonsäure, Cyclobutvlrnethancarbonsäure, Cyclopentyl äthancarbonsäure, Cyclohexyläthancarbonsäure, der Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Phenylessigsäuren oder -propionsäuren, der Benzoesäure, Phenoxyalkansäuren, wie Phenoxyessigsäure, Dicarbonsäuren, wie Bernsteinsäure, Phthalsäure, Chinolinsäure, der Furan-2-carbonsäure, 5-tert.-Butyl-furan -2-carbonsäure, 5-Brom-furan-2-carbonsäure, der Nicotinsäure oder der Isonicotinsäure, oder von Sulfonsäuren, wie Benzolsulfonsäuren oder von anorganischen Säuren, wie z.B.
Phosphor- oder Schwefelsäuren.
Die neuen Verbindungen der obigen Formel I besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So weisen sie neben einer thymolytischen und nebennierenhemmenden Wirkung insbesondere eine anti-inflammatorische Wirkung auf, wie sich im Tierversuch, z.B. an der Ratte, im Fremdkörpergranulom-Test zeigt. So weist z.B. das Al-4-2-Chlor-60c92 -difluor-16α-methyl-3,20-dioxo-11ss,17α-dihydroxy-21-acet- oxypregrvadien an der Ratte bei subcutaner Gabe in Dosen von 0,1-1,0 mg/kg eine ausgesprochene anti-inflammatorische Wirkung auf. Die neuen Verbindungen können daher als Corticosteroid-Analoge, insbesondere als ant-inflammatorische Mittel, Verwendung finden.
Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.
Die verfahrensgemässe Veresterung wird in an sich bekannter Weise ausgeführt. Man behandelt z.B. die Ausgangsstoffe in an sich bekannter Weise mit reaktiven funktionellen Carbonsäurederivaten, wie der oben genannten Säuren, wie z.B. mit einem Säureanhydrid oder einem Säurehalogenid, z.B. in einer tertiären Base, wie Pyridin.
Die als Ausgangsstoffe zu verwendenden Verbindungen können z.B. durch Addition von Chlor an die 1,2-Doppelbindung von entsprechenden in 2-Stellung nicht chiorierten Verbindungen und Abspaltung von Chlorwasserstoff aus den so erhaltenen 1,2-Dichlor-Derivaten erhalten werden. Die Anlagerung von Chlor findet z.B. mit elementarem Chlor, und vorteilhaft in einer niederen aliphatischen Carbonsäure, wie Propionsäure, statt; die Abspaltung von Chlorwasserstoff kann z.B. mittels eines basischen Agenz, wie einer tertiären organischen Base, z.B. Pyridin, Kollidin oder Triäthylamin erlangt werden. Die Herstellung der Ausgangsstoffe ist z.B.
im Hauptpatent Nr. 510 655 illustriert.
Erhaltene 17,21-Ester der Formel I können auch als Aus- gangsverbindungen zur Herstellung von 17-Monoester dienen, indem in ihnen die 21 -Estergruppe selektiv unter milden Bedingungen, z.B. durch Einwirkung von Alkalimetallcarbonaten- oder -hydrogencarbonaten in einem wässerigen, aliphatischen Alkohol, wie Methanol oder Äthanol, verseift.
Die neuen, oben beschriebenen pharmakologisch vtirksa- men Stoffe können zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten zur Anwendung in der Human- oder Veterinär- medizin zusammen mit einem pharmazeutischen Trägermaterial verwendet werden. Als Träger verwendet man organische oder anorganische Stoffe, die für die enterale, z.B.
orale, parenterale oder topicale Gabe geeignet sind. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z.B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche öle, Penzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin und andere bekannte Arzneimittelträger.
Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B.
als Tabletten, Dragees oder Kapseln, oder in flüssiger oder halbflüssiger Form als Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Salben oder Cremen vorliegen. Gegebenenfalls sind diese pharmazeutischen Präparate sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Eonservierungs-, Stabilisierungs-, Netz oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere thera peutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die neuen Verbindungen können auch als Ausgangsprodukte für die Herstellung anderer wertvoller Verbindungen dienen.
Die erfindungsgemäss hergestellte=l Verbindungen können auch als Futterzusatzmittel verwendet werden.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel I
Man versetzt eine Lösung von 800 mg A"6-6z,9s-Difluor- -2-chlor-16α-methyl-11ss,17α,21-trihydroxy-3,20-dioxo-preg- nadien in 8,6 ml Methylenchlorid mit 1,6 ml lFrLnethylessig- säureanhydrid und 4 ml 20%iger wässnger Natronlauge.
Man kocht das Gemisch unter Rühren am Rückfluss, ver dünnt anschliessend mit Methylenchlorid und wäscht mit Wasser neutral. Nach dem Trocknen und Verdampfern des Lösungsmittels wird der Rückstand an Silicagel chromato- graphiert, wobei man Tolual-Essigester als Eluiermittel verwendet.
Die Mittelfraktionen werden aus Essigester umkristal- lisiert und man erhält so das #1,4-6α,9α-Difluor-2-chlor-16' -methyl-11ss,17α-dihydroxy-21-trimethylacetoxy-3,20-dioxo- -pregnadien vom Smp. (2420C 243-244 C. [α]D20=58 .
Beispiel 2 3 g 2-Chlor-flumetbason (#1,4-6α-9α-Difluor-2-chlor- 1 - -methyl-11ss-17α,21-trihydroxy-3,20-dioxo-pregnadien) und 3 g Bernsteinsäureanhydrid werden mit 10 ml Pyridin übergossen. Man lässt das Gemisch 24 Stunden bei 20O stehen, giesst dann auf Eis und lässt noch eine Stunde stehen. Man nimmt in Essigester auf, wäscht mit verdünnter Salzsäure und dann mit Wasser, extrahiert mehrere Male mit einer 0,25 N- Sodalösung und stellt die vereinigten alkalischen Extrakte mit einem Gemisch aus Eis und konzentrierter Salzsäure sauer. Man extrahiert sodann die erhaltene Suspension mit Essigester, wäscht die gesammelten Extrakte mit Wasser, trocknet und dampft im Vakuum ein.
Man löst dann den Rückstand in Aceton und lässt durch Zugabe von Isopropyl äther das 21-Hemisuccinat des 2-Chlorflumethasons auskristallisieren.
Beispiel 3
Verestert man das 2-Chior-flumethason, d.h. A1'4-2-Chlo ro-Q,9a-difluoro-l -methyl-114, 17ck21-trihydroxy3 ,20- -dioxopregnadien, mit Isonicotinsäurechlorid in Pyridin in an sich bekannter Weise so erhält man den entsprechenden 21-Ester vom Smp. 178-1800. Der in der gleichen Weise hergestellte 21-Ester des 2-Chlor-paramethasons, d.h. Al,t2.
-Cbloroz ,-fluoro-164Ç-methyl-1 lj,17sc,21-trihydroxy-3,20- -dioxo-pregnadien, schmilzt bei 240-242 .
PATENTANSPRUCH I
Verfahren zur Herstellung von 21-Estem von in 2-Stellung durch Chlor substituierten Steroiden der Formel
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worin X ein Wasserstoff- oder Fluoratom und Y ein Wasserstoffatom oder eine freie oder veresterte Hydroxygruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der obigen Formel zu einem 21-Ester verestert.
UNERANSPRÜCHE
1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man 21-Ester herstellt, die sich von organischen Carbonsäuren der aliphatischen, alicyclischen, aromatischen oder heterocyclischen Reihe mit 1-18 C-Atomen ableiten.
2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 21-Ester herstellt, die sich von der Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, den Buttersäuren, Valeriansäuren oder Capronsäuren ableiten.
3. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man 21-Ester herstellt, die sich von der Bernsteinsäure, der Phthalsäure oder der Chinolinsäure ableiten.
4. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man 21-Ester herstellt, die sich von der Nicotinsäure oder Isonicotinsäure ableiten.
5. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man 21-Ester herstellt, die sich von Phosphoroder Schwefelsäuren ableiten.
PATENTANSPRUCH II
Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I hergestellten 17,21-Diester zur Herstellung von 17 Monoestern, dadurch gekennzeichnet, dass man in genannten Diestern die 21-EsterlFuppe unter milden Bedingungen se lektiv verseift.
The present invention relates to a process for the preparation of 21-esters of steroids of the formula which are substituted in the 2-position by chlorine
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where X is a hydrogen or fluorine atom and Y is a hydrogen atom or a free or esterified hydroxyl group, characterized in that a compound of the above formula is esterified to give a 21-ester.
The esterified hydroxyl groups in the products of the process are above all those which are derived from organic carboxylic acids of the aliphatic, alicyclic, aromatic or heterocyclic series, in particular from those with 1-18 carbon atoms, e.g. formic acid, acetic acid, propionic acid, butyric acids, valeric acids, such as n-valeric acid, or trimethylacetic acid, trifluoroacetic acid, caproic acids, such as p-trimethylpropionic acid or diethylacetic acid, oenanthic, caprylic, pelargonic, capric, undecylic acids, e.g. of undecylenic acid, of lauric, myristic, palmitic or stearic acids, e.g.
of oleic acid, cyclopropane, -butane, -pentane and -hexanecarboxylic acid, cyclopropylmethanecarboxylic acid, cyclobutylethanecarboxylic acid, cyclopentylethanecarboxylic acid, cyclohexylethanecarboxylic acid, cyclopentyl, cyclohexyl or phenyl acetic acid, such as phenoxyacetic acids, or phenoxy acetic acids, such as phenoxyacetic, cyclohexyl or phenoxy acetic acids, such as phenoxyacetic acids, phenoxyacetic acids, such as phenoxy acetic acids, such as phenoxyacetic acid, such as phenoxy-benzoic acetic acids, methanecarboxylic acids , Phthalic acid, quinolinic acid, furan-2-carboxylic acid, 5-tert-butyl-furan-2-carboxylic acid, 5-bromo-furan-2-carboxylic acid, nicotinic acid or isonicotinic acid, or of sulfonic acids, such as benzenesulfonic acids or of inorganic ones Acids, such as
Phosphoric or sulfuric acids.
The new compounds of the above formula I have valuable pharmacological properties. In addition to a thymolytic and adrenal inhibiting effect, they also have an anti-inflammatory effect, as shown in animal experiments, e.g. shows in the rat, in the foreign body granuloma test. E.g. Al-4-2-chloro-60c92-difluoro-16α-methyl-3,20-dioxo-11ss, 17α-dihydroxy-21-acet-oxypregrvadiene in rats when administered subcutaneously in doses of 0.1-1 , 0 mg / kg has a pronounced anti-inflammatory effect. The new compounds can therefore be used as corticosteroid analogs, in particular as anti-inflammatory agents.
The new compounds are also valuable intermediates for the preparation of other useful substances, in particular pharmacologically active compounds.
The esterification according to the process is carried out in a manner known per se. One treats e.g. the starting materials in a manner known per se with reactive functional carboxylic acid derivatives, such as the acids mentioned above, e.g. with an acid anhydride or an acid halide, e.g. in a tertiary base such as pyridine.
The compounds to be used as starting materials can e.g. by adding chlorine to the 1,2-double bond of corresponding compounds not chlorinated in the 2-position and splitting off hydrogen chloride from the 1,2-dichloro derivatives thus obtained. The addition of chlorine takes place e.g. with elemental chlorine, and advantageously in a lower aliphatic carboxylic acid such as propionic acid instead; the elimination of hydrogen chloride can e.g. by means of a basic agent such as a tertiary organic base, e.g. Pyridine, collidine or triethylamine can be obtained. The production of the starting materials is e.g.
illustrated in main patent no. 510 655.
Obtained 17,21-esters of the formula I can also serve as starting compounds for the preparation of 17-monoesters, in that the 21-ester group is selectively added in them under mild conditions, e.g. saponified by the action of alkali metal carbonates or bicarbonates in an aqueous, aliphatic alcohol such as methanol or ethanol.
The new pharmacologically active substances described above can be used together with a pharmaceutical carrier material for the production of pharmaceutical preparations for use in human or veterinary medicine. The carrier used is organic or inorganic substances which are suitable for enteral, e.g.
oral, parenteral or topical administration are suitable. Substances that do not react with the new compounds, e.g. Water, gelatin, milk sugar, starch, magnesium stearate, talc, vegetable oils, penzyl alcohol, gum, polyalkylene glycols, petrolatum, cholesterol and other known excipients.
The pharmaceutical preparations can be in solid form, e.g.
as tablets, dragees or capsules, or in liquid or semi-liquid form as solutions, suspensions, emulsions, ointments or creams. If necessary, these pharmaceutical preparations are sterilized and / or contain auxiliary substances such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, salts for changing the osmotic pressure or buffers. They can also contain other therapeutically valuable substances. The new compounds can also serve as starting materials for the production of other valuable compounds.
The compounds prepared according to the invention can also be used as feed additives.
The invention is described in more detail in the following examples. The temperatures are given in degrees Celsius.
Example I.
A solution of 800 mg of A "6-6z, 9s-difluoro--2-chloro-16α-methyl-11ss, 17α, 21-trihydroxy-3,20-dioxo-pregnadiene in 8.6 ml is added Methylene chloride with 1.6 ml of methyl acetic anhydride and 4 ml of 20% aqueous sodium hydroxide solution.
The mixture is refluxed with stirring, then diluted ver with methylene chloride and washed neutral with water. After drying and evaporation of the solvent, the residue is chromatographed on silica gel, using toluene / ethyl acetate as the eluent.
The middle fractions are recrystallized from ethyl acetate and # 1,4-6α, 9α-difluoro-2-chloro-16'-methyl-11ss, 17α-dihydroxy-21-trimethylacetoxy-3,20- is obtained. dioxo- -pregnadiene of m.p. (2420C 243-244 C. [α] D20 = 58.
Example 2 3 g of 2-chloro-flumetbason (# 1,4-6α-9α-difluoro-2-chloro-1 - -methyl-11ss-17α, 21-trihydroxy-3,20-dioxo-pregnadiene) and 3 g of succinic anhydride are poured over with 10 ml of pyridine. The mixture is left to stand at 20 ° for 24 hours, then poured onto ice and left to stand for a further hour. It is taken up in ethyl acetate, washed with dilute hydrochloric acid and then with water, extracted several times with a 0.25 N sodium carbonate solution and the combined alkaline extracts are acidified with a mixture of ice and concentrated hydrochloric acid. The suspension obtained is then extracted with ethyl acetate, the extracted extracts are washed with water, dried and evaporated in vacuo.
The residue is then dissolved in acetone and the 21-hemisuccinate of 2-chloroflumethasone is allowed to crystallize out by adding isopropyl ether.
Example 3
If the 2-chloro-flumethasone is esterified, i.e. A1'4-2-Chlo ro-Q, 9a-difluoro-1-methyl-114, 17ck21-trihydroxy3,20- -dioxopregnadiene, with isonicotinic acid chloride in pyridine in a manner known per se, the corresponding 21-ester of melting point 178-1800. The 21-ester of 2-chloro-paramethasone prepared in the same way, i. Al, t2.
-Cbloroz, -fluoro-164Ç-methyl-1 lj, 17sc, 21-trihydroxy-3,20- -dioxo-pregnadiene, melts at 240-242.
PATENT CLAIM I
Process for the preparation of 21-esters of steroids substituted in the 2-position by chlorine of the formula
EMI2.1
where X is a hydrogen or fluorine atom and Y is a hydrogen atom or a free or esterified hydroxyl group, characterized in that a compound of the above formula is esterified to give a 21-ester.
CLAIMS
1. The method according to claim I, characterized in that 21-esters are prepared which are derived from organic carboxylic acids of the aliphatic, alicyclic, aromatic or heterocyclic series with 1-18 carbon atoms.
2. The method according to claim 1, characterized in that 21-esters are produced which are derived from formic acid, acetic acid, propionic acid, butyric acids, valeric acids or caproic acids.
3. The method according to claim I, characterized in that 21-esters are prepared which are derived from succinic acid, phthalic acid or quinolinic acid.
4. The method according to claim I, characterized in that 21-esters are prepared which are derived from nicotinic acid or isonicotinic acid.
5. The method according to claim I, characterized in that 21-esters are produced which are derived from phosphoric or sulfuric acids.
PATENT CLAIM II
Use of the 17,21-diesters prepared by the process according to patent claim I for the preparation of 17 monoesters, characterized in that the 21-ester group in said diesters is selectively saponified under mild conditions.