Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer, in 2-Stellung durch Chlor substituierter Steroide der Pregnanreihe der Formel
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in welcher X Wasserstoff oder Fluor und R1, Re und R, freie oder veresterte Hydroxygruppen bedeuten, von denen mindestens eine in freier Form vorliegt, und R6 auch Wasserstoff sein kann.
Die neuen Verbindungen der obigen Formel (I) besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So weisen sie neben einer thymolytischen und nebennierenhemmenden Wirkung insbesondere eine anti-inflammatorische Wirkung auf, wie sich im Tierversuch, z.B. an der Ratte, im Fremdkörpergranulom-Test zeigt. Die neuen Verbindungen können daher als Corticosteroid-Analoge, insbesondere als anti-inflammatorische Mittel, Verwendung finden. Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Her Stellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.
Besonders hervorzuheben ist das #1,4-2-Chlor-6α,9α-di- fluoro-16α-methyl-11ss,17α,21-trihydroxy-3,20-dion, das eine sehr gute antiinflammatorische Wirkung mit relativ geringen Nebenwirkungen auf Nebennieren besitzt.
Das Verfahren der vorliegenden Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel
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worin X dieselbe Bedeutung wie für Formel (I) hat, R1, R2, R3 freie oder veresterte Hydroxygruppen bedeuten, von denen mindestens eine in veresterter Form vorliegt, und R3 auch Wasserstoff sein kann, mindestens eine veresterte Hydroxygruppe in eine freie Hydroxygruppe überführt.
Die verfahrensgemässe Freisetzung der veresterten Gruppen kann in an sich bekannter Weise, vor allem durch alkalische Hydrolyse z.B. durch Einwirkung eines Alkalimetallcarbonats oder -hydrogencarbonats in einem wässerigen, aliphatischen Alkohol, wie Methanol oder Äthanol erfolgen. Man verwendet als Ausgangsstoffe Ester, welche sich z.B. von organischen Carbonsäuren der aliphatischen, alicyclischen, aromatischen oder heterocyclischen Reihe ableiten, insbesondere von solchen mit 1-18 Kohlenstoffatomen, z.B. der Ameisen- säure, Essigsäure, Propionsäure, der Buttersäuren, Valerian- säuren, wie n-Valeriansäure, od.
Trimethylessigsäure, Trifluoressigsäure, der Capronsäuren, wie ss-Trimethyl-propionsäure oder Diäthylessigsäure, der Önanth-, Capryl-, Pelargon-, Caprin-, Undecylsäuren, z.B. der Undecylensäure, der Laurin-, Myristin-, Palmitin- oder Stearinsäuren, z.B. der ölsäure, Cyclopropan-, -butan-, -pentan- und -hexancarbonsäure, Cyclopropylmethancarbonsäure, Cyclobutylmethancarbonsäure, Cyclopentyläthancarbonsäure, Cyclohexyläthancarbonsäure, der Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Phenylessigsäuren oder -propionsäuren, der Benzoesäure, Phenoxyalkansäuren, wie Phenoxyessigsäure, Dicarbonsäuren, wie Bernsteinsäure, Phthalsäure, Chinolinsäure, der Furan-2-carbonsäure, 5-tert.-Butyl -furan-2-carbonsäure, 5-Brom-furan-2-carbonsäure, der Nico tinsäure oder der Isonicotinsäure,
oder von Sulfonsäuren, wie Benzolsulfonsäuren oder von anorganischen Säuren, wie z.B.
Phosphor- oder Schwefelsäuren.
Die Estergruppen können sich aber auch von Orthocar- bonsäuren wie Orthoameisensäure, Orthoessigsäure oder Orthopropionsäure ableiten, wobei diese Säuren sowie auch die oben genannten Dicarbonsäuren cyclische 17,21-Ester liefern können.
Die als Ausgangsstoffe zu verwendenden Verbindungen können z.B. durch Addition von Chlor an die 1,2-Doppelbin- dung von entsprechenden in 2-Stellung nicht ohlorierten Ver- bindungen und Abspaltung von Chlorwasserstoff aus den so erhaltenen 1,2-Dichlor-Derivaten erhalten werden. Die Anlagerung von Chlor findet z.B. mit elementarem Chlor, und vor teilhaft in einer niederen aliphatischen Carbonsäure, wie Propionsäure, statt; die Abspaltung von Chlorwasserstoff kann z.B. mittels eines basischen Agenz, wie einer tertiären organi- schen Base, z.B. Pyridin.
Kollidin oder Triäthyiamin, oder einer anorganischen Base wie Natriumacetat, erlangt werden.
Man kann auf diese Weise zunächst auch Verbindungen der Formel (II) herstellen, in denen alle drei Gruppen R1, R2 und Ra freie Hydroxygruppen sind und eine oder mehrere dieser Gruppen nachträglich verestern, oder man kann eine solche nachträgliche Veresterung irn Verbindungen durchführen, in denen bereits eine oder zwei Estergruppen vorhanden sind.
Zur Herstellung von 21-Monoester z.B. behandelt man die 21-Hydroxyverbindungen in an sich bekannter Weise mit reaktiven funktionellen Carbonsäurederivaten, vorzugsweise mit solchen der oben genannten Säuren, wie z.B. mit einem Säureanhydrid oder einem Säurehalogenid, z.B. in einer tertiären Base, wie Pyridin. Eine freie Hydroxygruppe in 17α-Stel- lung kann nach an sich bekannten Methoden selektiv verestert werden. Man stellt z.B. durch Acylierung mit einem Cir- bonsäureanhydrid, wie z.B.
Acetanhydrid, unter Zusatz einer starken Säure, besonders einer aromatischen Sulfonsaure, wie z.B. p-Toluolsulfonsäure, als Katalysator die 17a,21-Dieiter her und verseift hernach die 21-EStargruppe unter milden Be- dingungen. Man verwendet dazu beispielsweise Lösungen eines Alkalimethylcarbonats oder -hydrogencarbonats in einem wässrigen, aliphatischen Alkohol wie Methanol oder Äthanol.
17α-Monoester können auch auf folgende, an sich bekannte Weise erhalten werden. Aus Verbindungen der Formel (I), die in 17α- und 21-Stellung freie Hydroxygruppen auf- weisen, erhält man beim Umsetzen mit einem Orthoester des Typs R'-C(OR")3, wobei R' ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest und R" einen Alkylrest bedeuten, in Gegenwart einer staren Säure, wie z.B. p-Toluolsulfonsäure, als Kataly- sator, in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Benzol cycli- sche 17α,21-Orthoester. Durch Hydrolyse mit einer schwachen organischen Säure wie z.B.
Oxalsäure, wird sodann die 21 Esterbindung selektiv hydrolysiert, wobei ein 17α-Monoester erhalten wird Die Darstellung der Ausgangsstoffe ist z.B.
im Hauptpatent Nr. 510 655 illustriert.
Die neuen, oben beschriebenen pharmakologisch wirksamen Stoffe können zur Herstellung von pharmazeutischen Ptä- paraten zur Anwendung in der Human- oder Veterinärmedizin zusammen mit einem pharmazeutischen Trägermaterial verwendet werden. Als Träger verwendet man organische oder anorganische Stoffe, die für die enterale, z.B. orale, parenterale oder topicale Gabe geeignet sind. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z.B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin und andere bekannte Arzneimittelträger.
Die pharmazeuti- schen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dra gees oder Kapseln, oder in flüssiger oder halbflüssiger Form als Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Salben oder Cremes vorliegen. Gegebenenfalls sind diese pharmazeutischen Präparate sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittei, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die neuen Verbindungen können auch als Ausgangs produkte für die Herstellung anderer wertvoller Verbindungen dienen.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können auch als Futterzusatzmittel verwendet werden.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel I
9,0 g #1,4-6α,9α-Difluor-16α-methyl-17α-hydroxy-11ss,21- -diacetoxy-3,20-dioxo-pregnadien werden in 750 ml reinem Dioxan unter Erwärmen gelöst. Nach dem Abkühlen bis zur beginnenden Kristallisation dles Dioxans giesst man auf einmal
66 mi einer Lösung bestehend aus 36 Chlor in 500 ml reiner
Propionsäure hinzu und lässt das Ganze 7 Tage bei 0-5 im Dunkeln stehen. Die Reaktionslösung wird auf 3 1 Eiswasser ausgetragen. Man extrahiert dreimal mit je 500 ml Methylen- chlorid und wäscht die Extrakte nacheinander mit Wasser, gesättigter wässeriger Natriumbicarbonatlösung und nochmals mit Wasser.
Die gewaschenen, vereinigten Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum bei 30.350 Badtemperatur vollständig eingedampft. Man erhält so das #4-6α,9α-Difluor-1,2-dichlor-16α-methyl-17α-hydroxy- -11ss,21-diacetoxy-3,20-dioxo-pregnen. Man löst 12 g dieses Dichlorid in 150 ml reinem Pyridin und lässt die Lösung 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Die Reaktionslösung wird sodann auf 1 Liter eisgekühlte normale Salzsäure ausgetragen. Man extrahiert fünfmal mit je 250 mi Methylenchlo rid und wäscht die Extrakte nacheinander mehrmals mit eis gekühlter Salzsäure, Wasser, eisgekühlter und gesättigter Na triumbicarbonatlösung und nochmals mit Wasser.
Die gewa schenen und dann vereinigten Extrakte werden über Natrium sulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum vollständig einge dampft. Man chromatographiert das erhaltene Rohprodukt an 750 g Silicagel und eluiert zunächst mit Toluol' Essigester 95:5, dann mit 90:10 und schliesslich mit 80: 20. Aus den Vor läufer gewinnt man nach Konzentrieren das A1'4-6s a-Di- fluor-2-chlor-16α-methyl-17α-hydroxy-11ss,21-diacetoxy-3,20- dioxo-pregnadien vom Smp. 240 (246-250 ) [α]D20= + 90 (c) = 1% Dioxan) und #max (Feinsprit) 245 m (# = 14600).
15 g #1,4-6α,9α-Difluoro-2-chloro-16α-methyl-17α-hy- droxy-11ss,21-diacetoxy-3,20-dioxo-pregnadien werden in 100 mi Methanol unter Erwärmen zum Sieden und Durchleiten von Stickstoff gelöst. Anschliesseed kühlt man die erhaltene Lösung unter Stickstoff auf Raumtemperatur ab und lässt dann im Verlaufe von ca. einer Stunde eine Lösung von 11 g Kaliumcarbonat in 40 ml Wasser zutropfen. Die Reaktionslösung wird solange, unter Durchleiten von Stickstoff, bei Raumtemperatur gerührt, bis in einer Probe durch dünnschichtchromatographische Kontrolle auf Silicagel mit Toluol-Aceton 1:1 als Laufmittel, wesentlich nur das in 11- und 21-Stellung verseifte Produkt vorhanden ist.
Das Reaktionsge- misch wird dann unter vermindertem Druck bei 30 Badtemperatur zunächst auf 2-300 mi konzentriert und dann auf 1500 ml Wasser ausgetragen. Man extrahiert mehrmals mit Essigester, wäscht die Extrate nacheinander wiederholt mit Wasser, trocknet diese über Natriumsulfat, filtriert und dampft sie vollständig ein. Man erhält so das #1,4-6α,9α-Difluor-2- -chlor-16α-methyl-11ss,17α,21-trihydroxy-3,20-dioxopregna- dien vom Smp. 220.2220 (unter Zersetzung).
Beispiel 2
14,3 g #1,4-6α,9α-Difluor-2-chlor-16α-methyl-11ss,17α-di- hydroxy-21-acetoxy-3,20-dioxo-pregnadien [2-Chlor-flumethason-21-acetat] werden in 950 mi Methanol unter Erwärmen zum Sieden und Durchleiten von Stickstoff gelöst. Anschliessend kühlt man die erhaltene Lösung unter Stickstoff auf 0-50 ab und lässt alsdann innerhalb von 10 Minuten eine Auflösung von 3,2 g Natriumbicarbonat in 38 ml Wasser zutrop fen. Die Reaktionslösung wird hernach 2-3 Tage bei 0-50 unter Stickstoff weitergerührt, wobei das Reaktionsprodukt successive auskristallisiert. Man kontrolliert den Ablauf der Verseifung mittels Dünnschichtchromatographie auf Silicagel mit Toluol-Aceton 1:1 als Laufmittel.
Im Moment wie' in der Reaktionslösung kein Ausgangsmaterial festzustellen ist, wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck bei 30 Badtemperatur zunächst auf 2-300 ml konzentriert und dann auf 1500 ml Wasser ausgetragen. Man extrahiert mehrmals mit Essigester, wäscht die Extrakte nacheinander wiederholt mit Wasser, trocknet diese über Natriumsulfat, filtriert und dampft sie vollständig ein.
Die Ausbeute beträgt 12,2 g an kristallinem #1,4-6α,9α-Difluor-2-chlor-16α-methyl-11ss,17α,21- -trihydroxy-3,20-dioxopregnadien [2-Chlorflumethason], das zwischen 220-2220 unter Zersetzung schmilzt; das Produkt ist dünnschichtchromatographisch rein (Silicagel, Toluol-Aceton 1:1), [α]D20 + 40 (= 0,97% in Dioxan). ;imaX 245 m (15000) in Feinsprit.
The present invention relates to a process for the preparation of new steroids of the pregnane series of the formula which are substituted in the 2-position by chlorine
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in which X is hydrogen or fluorine and R1, Re and R, are free or esterified hydroxyl groups, at least one of which is in free form, and R6 can also be hydrogen.
The new compounds of the above formula (I) have valuable pharmacological properties. In addition to a thymolytic and adrenal inhibiting effect, they also have an anti-inflammatory effect, as shown in animal experiments, e.g. shows in the rat, in the foreign body granuloma test. The new compounds can therefore be used as corticosteroid analogs, in particular as anti-inflammatory agents. The new compounds are also valuable intermediates for the preparation of other useful substances, especially pharmacologically active compounds.
Particularly noteworthy is the # 1,4-2-chloro-6α, 9α-difluoro-16α-methyl-11ss, 17α, 21-trihydroxy-3,20-dione, which has a very good anti-inflammatory effect Has relatively few side effects on adrenal glands.
The process of the present invention is characterized in that in a compound of the formula
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where X has the same meaning as for formula (I), R1, R2, R3 are free or esterified hydroxyl groups, at least one of which is in esterified form and R3 can also be hydrogen, converts at least one esterified hydroxyl group into a free hydroxyl group.
The release of the esterified groups in accordance with the process can be carried out in a manner known per se, especially by alkaline hydrolysis, e.g. by the action of an alkali metal carbonate or hydrogen carbonate in an aqueous, aliphatic alcohol such as methanol or ethanol. The starting materials used are esters, which are e.g. derive from organic carboxylic acids of the aliphatic, alicyclic, aromatic or heterocyclic series, in particular from those with 1-18 carbon atoms, e.g. formic acid, acetic acid, propionic acid, butyric acids, valeric acids, such as n-valeric acid, or
Trimethylacetic acid, trifluoroacetic acid, caproic acids such as β-trimethylpropionic acid or diethyl acetic acid, enanthic, caprylic, pelargonic, capric, undecylic acids, e.g. of undecylenic acid, of lauric, myristic, palmitic or stearic acids, e.g. oleic acid, cyclopropane, butane, pentane and hexane carboxylic acid, cyclopropyl methane carboxylic acid, cyclobutyl methane carboxylic acid, cyclopentyl ethane carboxylic acid, cyclohexyl ethane carboxylic acid, cyclopentyl, cyclohexyl or cyclohexyl acetic acid, such as phenoxy acetic acid, phenoxy acetic acid, phenoxy acetic acid, such as phenoxy acetic acid, such as phenoxy acetic acid, phenoxy acetic acid, such as phenoxy acetic acid, such as phenoxy acetic acid or phenoxy acetic acid, such as phenoxy acetic acid, phenoxy methanecarboxylic acid, cyclobutyl methane carboxylic acid, phenoxy Phthalic acid, quinolinic acid, furan-2-carboxylic acid, 5-tert-butyl-furan-2-carboxylic acid, 5-bromo-furan-2-carboxylic acid, nicotinic acid or isonicotinic acid,
or of sulfonic acids, such as benzenesulfonic acids, or of inorganic acids, such as e.g.
Phosphoric or sulfuric acids.
The ester groups can, however, also be derived from orthocarboxylic acids such as orthoformic acid, orthoacetic acid or orthopropionic acid, these acids and also the abovementioned dicarboxylic acids being able to give cyclic 17,21 esters.
The compounds to be used as starting materials can e.g. by adding chlorine to the 1,2-double bond of corresponding compounds not chlorinated in the 2-position and splitting off hydrogen chloride from the 1,2-dichloro derivatives thus obtained. The addition of chlorine takes place e.g. with elemental chlorine, and before geous in a lower aliphatic carboxylic acid, such as propionic acid, instead; the elimination of hydrogen chloride can e.g. by means of a basic agent such as a tertiary organic base, e.g. Pyridine.
Kollidine or triethyiamine, or an inorganic base such as sodium acetate, can be obtained.
In this way, one can initially also prepare compounds of the formula (II) in which all three groups R1, R2 and Ra are free hydroxyl groups and one or more of these groups can subsequently be esterified, or such a subsequent esterification can be carried out in compounds in which one or two ester groups are already present.
For the production of 21-monoester e.g. the 21-hydroxy compounds are treated in a manner known per se with reactive functional carboxylic acid derivatives, preferably with those of the acids mentioned above, e.g. with an acid anhydride or an acid halide, e.g. in a tertiary base such as pyridine. A free hydroxyl group in the 17α-position can be selectively esterified by methods known per se. E.g. by acylation with a cirboxylic acid anhydride, e.g.
Acetic anhydride, with the addition of a strong acid, especially an aromatic sulfonic acid, e.g. p-Toluenesulfonic acid, as a catalyst, produces the 17a, 21-Dieiter and then saponifies the 21-EStar group under mild conditions. For this purpose, for example, solutions of an alkali methyl carbonate or hydrogen carbonate in an aqueous, aliphatic alcohol such as methanol or ethanol are used.
17α-monoesters can also be obtained in the following manner known per se. Compounds of the formula (I) which have free hydroxyl groups in the 17α and 21-positions are obtained on reaction with an orthoester of the type R'-C (OR ") 3, where R 'is a hydrogen atom or an alkyl radical and R "is an alkyl radical, in the presence of a staric acid, such as p-toluenesulfonic acid, as a catalyst, in an inert solvent, such as Benzene cyclic 17α, 21-orthoesters. By hydrolysis with a weak organic acid such as e.g.
Oxalic acid, then the 21 ester linkage is selectively hydrolyzed to give a 17? Monoester.
illustrated in main patent no. 510 655.
The new pharmacologically active substances described above can be used together with a pharmaceutical carrier material for the production of pharmaceutical preparations for use in human or veterinary medicine. The carrier used is organic or inorganic substances which are suitable for enteral, e.g. oral, parenteral or topical administration are suitable. Substances that do not react with the new compounds, e.g. Water, gelatin, milk sugar, starch, magnesium stearate, talc, vegetable oils, benzyl alcohol, gum, polyalkylene glycols, petrolatum, cholesterol and other known excipients.
The pharmaceutical preparations can be in solid form, e.g. as tablets, dra gees or capsules, or in liquid or semi-liquid form as solutions, suspensions, emulsions, ointments or creams. If necessary, these pharmaceutical preparations are sterilized and / or contain auxiliaries such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, salts for changing the osmotic pressure or buffers. They can also contain other therapeutically valuable substances. The new compounds can also serve as starting materials for the production of other valuable compounds.
The compounds prepared according to the invention can also be used as feed additives.
The invention is described in more detail in the following examples. The temperatures are given in degrees Celsius.
Example I.
9.0 g of # 1,4-6α, 9α-difluoro-16α-methyl-17α-hydroxy-11ss, 21- -diacetoxy-3,20-dioxo-pregnadiene are dissolved in 750 ml of pure dioxane with heating . After cooling until the dioxane starts to crystallize, it is poured all at once
66 ml of a solution consisting of 36 chlorine in 500 ml of pure
Add propionic acid and let it stand for 7 days at 0-5 in the dark. The reaction solution is poured onto 3 l of ice water. It is extracted three times with 500 ml of methylene chloride each time and the extracts are washed successively with water, saturated aqueous sodium bicarbonate solution and again with water.
The washed, combined extracts are dried over sodium sulphate, filtered and completely evaporated in vacuo at a bath temperature of 30,350. The # 4-6α, 9α-difluoro-1,2-dichloro-16α-methyl-17α-hydroxy-11ss, 21-diacetoxy-3,20-dioxoprene is thus obtained. 12 g of this dichloride are dissolved in 150 ml of pure pyridine and the solution is left to stand at room temperature for 24 hours. The reaction solution is then poured onto 1 liter of ice-cold normal hydrochloric acid. It is extracted five times with 250 ml of methylene chloride each time and the extracts are washed successively several times with ice-cooled hydrochloric acid, water, ice-cooled and saturated sodium bicarbonate solution and again with water.
The washed and then combined extracts are dried over sodium sulfate, filtered and completely evaporated in vacuo. The crude product obtained is chromatographed on 750 g of silica gel and eluted first with toluene 'ethyl acetate 95: 5, then at 90:10 and finally at 80:20. After concentration, the A1'4-6s a-di- fluoro-2-chloro-16α-methyl-17α-hydroxy-11ss, 21-diacetoxy-3,20-dioxo-pregnadiene of m.p. 240 (246-250) [α] 20 D = + 90 (c) = 1% dioxane) and #max (fine spirit) 245 m (# = 14600).
15 g of # 1,4-6α, 9α-difluoro-2-chloro-16α-methyl-17α-hydroxy-11ss, 21-diacetoxy-3,20-dioxo-pregnadiene are added to 100 ml of methanol Warming to boiling and bubbling nitrogen through dissolved. The resulting solution is then cooled to room temperature under nitrogen and a solution of 11 g of potassium carbonate in 40 ml of water is then added dropwise over the course of about an hour. The reaction solution is stirred at room temperature, while nitrogen is passed through, until in a sample by thin-layer chromatographic control on silica gel with toluene-acetone 1: 1 as the mobile phase, essentially only the product saponified in the 11- and 21-positions is present.
The reaction mixture is then first concentrated to 2-300 ml under reduced pressure at a bath temperature and then poured into 1500 ml of water. It is extracted several times with ethyl acetate, the extracts are washed successively repeatedly with water, dried over sodium sulphate, filtered and evaporated completely. # 1,4-6α, 9α-difluoro-2-chloro-16α-methyl-11ss, 17α, 21-trihydroxy-3,20-dioxopregnadiene of melting point 220.2220 (with decomposition ).
Example 2
14.3 g # 1,4-6α, 9α-difluoro-2-chloro-16α-methyl-11ss, 17α-dihydroxy-21-acetoxy-3,20-dioxo-pregnadiene [2-chloro -flumethasone-21-acetate] are dissolved in 950 ml of methanol while heating to boiling and passing nitrogen through. The resulting solution is then cooled to 0-50 under nitrogen and a solution of 3.2 g of sodium bicarbonate in 38 ml of water is then added dropwise over the course of 10 minutes. The reaction solution is then stirred for a further 2-3 days at 0-50 under nitrogen, the reaction product gradually crystallizing out. The progress of the saponification is checked by means of thin-layer chromatography on silica gel with toluene-acetone 1: 1 as the mobile phase.
At the moment when no starting material can be found in the reaction solution, the reaction mixture is first concentrated to 2-300 ml under reduced pressure at a bath temperature and then poured into 1500 ml of water. It is extracted several times with ethyl acetate, the extracts are washed successively repeatedly with water, dried over sodium sulphate, filtered and evaporated completely.
The yield is 12.2 g of crystalline # 1,4-6α, 9α-difluoro-2-chloro-16α-methyl-11ss, 17α, 21- -trihydroxy-3,20-dioxopregnadiene [2-chloroflumethasone ], which melts with decomposition between 220-2220; the product is pure by thin layer chromatography (silica gel, toluene-acetone 1: 1), [α] D20 + 40 (= 0.97% in dioxane). ; imaX 245 m (15000) in fine fuel