Verfahren zur Herstellung von 18-Methylensteroiden
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 18-Methylensteroiden, einer Klasse von Steroidverbindungen von denen mehrere wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen und die auch besonders als Zwischenprodukte zur Herstellung verschiedener anderer pharmakologisch interessanter Steroidverbindungen, insbesondere der 18-oxygenierten Steroide. z.B. solcher der Pregnanreihe, wie Aldosteron, geeignet sind.
Die nach dem Verfahren des vorliegenden Patentes herstellbaren 18 -Methylensteroide können einer beliebigen Steroidklasse angehören, z.B. der Androstan- oder Pregnanreihe, und können im Steroidkern wie in den Seitenketten weitere Doppelbindungen aufweisen. Sie können ausser der l8-Methylengrupp in den Ringen oder in den Seitenketten weitere Substituenten aufweisen, insbesondere freie oder geschützte Hydroxy- oder Oxogruppen, Kohlenwasserstoffreste oder Halogenatome. Unter dem Begriff 18-Methylensteroide sind auch Derivate mit erweiterten oder verengten Cyclohexanringen zu verstehen, wie z.B. A-nor, B-nor- oder A-nor-B -homo-steroide, sowie 19-Nor-l 8-methylen-steroide.
Das Verfahren der vorliegenden Erfindung zur Herstellung von 18-Methylensteroiden ist dadurch gekennzeichnet, dass man 18-Oxo-steroide mit Methylentriarylphosphoranen umsetzt, und, wenn erwünscht, in erhaltenen Verbindungen geschützte Oxo- oder Hydroxygruppen in die entsprechenden freien Gruppen überführt.
Andererseits können in erhaltenen Verbindungen freie Hydroxy- oder Oxogruppen funktionell abgewandelt werden, d.h. z.B. verestert oder veräthert werden.
Die verfahrensgemäss Umsetzung der 18-Oxo-steroide mit Methylentriarylphosphoranen geschieht nach der Methode von Wittig. Es werden dabei die für diese Umsetzung üblichen Reaktionsbedingungen eingehalten und die üblichen Lösungsmittel verwendet. In den verwendeten 18-Oxosteroiden müssen weitere etwa vorhandene Oxogruppen geschützt, z.B. ketalisiert sein.
In den gekennzeichneten Ausgangsstoffen bzw. Verfahrensprodukten ist eine geschützte Oxogruppe vor allem eine ketalisierte Oxogruppe, insbesondere eine mit einem niederaliphatischen zweiwertigen Alkohol ketalisierte Oxogruppe.
Geschützte Hydroxygruppen sind z.B. veresterte oder verätherte Hydroxygruppen.
Versterte Hydroxygruppen sind vor allem solche, die sich von organischen Carbonsäuren der aliphatischen, alicyclischen, aromatischen oder heterocyclischen Reihe ableiten, insbesondere von solchen mit 1-18 Kohlenstoffatomen, z.B. der Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, der Buttersäuren, Valeriansäuren, wie n-Valeriansäure, oder Trimethylessigsäure, Trifluoressigsäure, der Capronsäuren, wie p-Trimethyl-propionsäure oder Diäthylessigsäure, der Oenanth-, Capryl-, Pelargon-, Caprin-, Undecylsäuren, z.B. der Undecylensäure, der Laurin-, Myristin-, Palmitin- oder Stearinsäuren, z.B.
der Ölsäure, oder einer Cyclopropan-, butan-, -pentan- und -hexancarbonsäure, z.B. Cyclopropylmethancarbonsäure, Cyclobutylmethancarbonsäure, Cyclopentyläthancarbonsäure, Cyclohexyläthancarbonsäre, der Benzoesäure, von Phenoxyalkansäuren, wie Phenoxyessigsäure, von Dicarbonsäuren, wie Bernsteinsäure, Phthalsäure, Chinolinsäure, der Furan-2-carbonsäure, 5-tert.-Butyl-furan-2 -carbonsäure, 5-Brom-furan-2-carbonsäure, 5-Brom-furan-carbonsäure, der Nicotinsäure oder der Isonicotinsäure, oder von Sulfonsäuren, wie Benzolsulfonsäuren, oder von anorganischen Säuren, wie z.B. Phosphor- oder Schwefelsäuren.
Eine verätherte Hydroxygruppe ist besonders eine solche, welche sich von Alkoholen mit 1-8 Kohlenstoffatomen ableitet, z.B. von niederaliphatischen Alkanolen, wie Äthylalkohol, Methylalkohol, Propylalkohol, iso -Propyl-alkohol, den Butyl- oder Amylalkoholen oder von araliphatischen Alkoholen, insbesondere von monocyclischen arylniederaliphatischen Alkoholen, wie Benzylalkohol, oder von heterocyclischen Alkoholen, wie ,-Tetrahydropyranol oder -furanol.
In erhaltenen Verfahrensprodukten können veresterte Hydroxygruppen durch alkalische Verseifung oder aber reduktiv, z.B. mit einem komplexen Leichtmetallhydrid, in Freiheit gesetzt werden, während verätherte Hydroxygruppen und ketalisierte Oxogruppen vorzugsweise durch saure Hydrolyse in an sich bekannter Weise zu den ent sprechenden freien funktionellen Gruppen aufgespalten werden können. Andererseits können freie Hydroxygruppen z.B. durch Behandlung mit reaktiven funktionellen Derivaten von Carbonsäuren, insbesondere der oben besonders erwähnten, verestert werden. Die Veresterung kann nach bekannten Methoden, z.B. in Anwesenheit einer tertiären Base, wie Pyridin, bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur ausgeführt werden. Zur Verätherung von Hydroxylgruppen verwendet man z.B.
Alkylhalogenide oder -sulfate. Tetrahydropyranyläther können aus Dihydropyran in Gegenwart von Phosphoroxychlorid hergestellt werden.
Die neuen 18-Methylensteroide können unter anderem als Zwischenprodukte zur Herstellung von 18-oxygenierten Steroiden z.B. von Aldosteron oder 18-Hydroxycorticosteron und ihren Derivaten verwendet werden. Zur Überführung der neuen Verbindungen in solche Derivate wird die 18,18a-Doppelbindung in an sich bekannter Weise gespalten, z.B. durch Ozonisation oder durch Chromsäureoxydation in Eisessig oder durch Dihydroxylierung mittels Osmiumtetroxyd und Aufspaltung der erhaltenen Glykole mittels Bleitetraacylat oder Perjodsäure. Man gelangt so je nach dem verwendeten Oxydationsmittel zu Pregnan-18-säuren oder zu 18-Oxo -pregnanverbindungen, die sich durch bekannte Reaktionen in die gewünschten pharmakologisch aktiven Verbindungen, z.B. die oben genannten, verwandeln lassen.
Ketalisierte Oxogruppen und/oder verätherte Hydroxygruppen werden durch saure Verseifung in Freiheit gesetzt, z.B. behandelt man ketalisierte Oxogruppen enthaltende Verbindungen mit 60-80%iger wässeriger Essigsäure, wenn erwünscht, in Gegenwart von Perchlorsäure.
Unter den Verfahrensprodukten sind insbesondere diejenigen der Formel
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worin R Wasserstoff oder eine veresterte Hydroxylgrup pe bedeutet und in welchen in 1,2- und/oder 6,7-Stellung weitere Doppelbindungen vorhanden sein können, so wie ihre 3- oder 20-Monoketale und/oder 3,20-Diketale von niederaliphatischen Alkoholen, zu erwähnen.
Die veresterte Hydroxygruppe R leitet sich insbeson dere von den oben erwähnten Carbonsäuren mit 1-18
Kohlenstoffatomen ab und vor allem von niederalipha tischen Carbonsäuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Tri methylessigsäure, Valeriansäure oder Capronsäure.
Die neuen Verbindungen der obigen Formel I besit zen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So wei sen sie neben einer gestagenen Wirkung insbesondere eine ovulationshemmende Wirkung auf, wie sich im Tier versuch z.B. an der Ratte zeigt. Die neuen Verbindungen können daher als Gestagene und Contraceptiva Ver wendung finden. Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können in an sich bekannter Weise hergestellt werden.
Die Verbindungen des vorliegenden Patentes können zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten für die Human- oder Veterinärmedizin verwendet werden. Als pharmazeutische Träger verwendet man organische oder anorganische Stoffe, die für die enterale, z.B. orale, parenterale oder topische Gabe geeignet sind.
Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z.B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin und andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees oder Kapseln, oder in flüssiger oder halbflüssiger Form als Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Salben oder Cremen vorliegen. Gegebenenfalls sind diese pharmazeutischen Präparate sterilisiert u. bew. oder enthalten Hilfstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Die neuen Verbindungen können auch als Ausgangsprodukte für die Herstellung anderer wertvoller Verbindungen dienen.
Die Verbindungen des vorliegenden Patentes können auch als Futterzusatzmittel verwendet werden.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispilen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel I
Zu einer unter Stickstoff gerührten Suspension von 4,0 g Triphenylmethylphosphoniumbromid in 60 ml Äther werden 2,0 g einer 32%igen n-Butyllithium-Paraffin-Suspension zugegeben. Nach all/2 Stunden bei Raumtemperatur tropft man zum gerührten Reaktionsgemisch eine Lösung von 1,0 g A5-3,3,20,20-Bisäthylendioxyd-18 -oxo-pregnen (vom F. 174-1760) in 20 ml Tetrahydrofuran zu und kocht weitere 20 Stunden unter Rückfluss.
Die abgekühlte Lösung wird mit Äther verdünnt, von unlöslichen Anteilen abfiltriert, unter Eiskühlung mit Wasser ausgewaschen, getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Den Rückstand löst man in 30 ml Aceton, setzt 100 mg p-Toluolsulfonsäure zu und lässt 15 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Dann wird mit Wasser verdünnt und die wässrige Suspension dreimal mit Methylenchlorid-Äther-(l 4)-Gemisch extrahiert.
Die mit gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung und mit Wasser neutralgewaschenen und getrockneten organischen Auszüge liefern nach Eindampfen im Wasserstrahlvakuum 790 mg eines Rohproduktes, aus dem durch Chromatographie an wasserfreiem Silicagel (mit Toluol Essigester-Gemischen) und anschliessende Kristallisation der im Dünnschichtchromatogramm einheitlichen eingedampften Eluate aus Methylenchlorid-Äther-Petroläther, 450 mg reines 18-Methylenprogesteron vom F. 193-1960 gewonnen, werden.
Beispiel 2
Zu einer unter Stickstoff gerührten Suspension von 2,0 g Triphenylmethylphosphoniumbromid in 35 ml Äther werden 1,0 g einer 32%igen n-Butyllithium-Paraffin-Suspension zugefügt. Man rührt das Reaktionsge misch 2 Stunden bei Raumtemperatur, tropft dann eine Lösung von 500 mg A5 (10) -3,3,20,20-Bisäthylendioxy- 18- -oxo-19-nor-pregnen in 15 ml Tetrahydrofuran zu und kocht ansckliessend 18 Stunden unter Rückfluss. Die abgekühlte Lösung wird mit Äther verdünnt, von unlöslichen Anteilen abfiltriert, das Filtrat mit Eiswasser gewaschen, getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Den amorphen Rückstand löst man in 15 ml Aceton, setzt 60 mg p-Toluolsulfonsäure zu und lässt 18 Stunden bei Raumtemperatur stehen.
Das Reaktionsgemisch wird anschliessend auf Eis-Wasser gegossen und die wässerige Suspension dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser neutralgewaschenen und getrockneten Methylenchlorid-Auszüge liefern nach Eindampfen im Wasserstrahlvakuum, Chromatographie des anfallenden Rohproduktes an Silicagel und anschliessender Kristallisation aus Methylenchlorid/Petroläther, reines 18-Methylen-19-nor-progesteron. [Iv]X20 = +2300 (c = 1,00).
F. 1360.
Das als Ausgangsstoff verwendete #5(10)-3,3,20,20-Bis- methylendioxy-18,oxo-19-nor-pergnen kann auf folgendem Wege erhalten werden:
Zu einer kurz auf 800 erwärmten Suspension von 76 g Bleitetraacetat und 26 g Calciumcarbonat in 5 1 Tetrachlorkohlenstoff werden 14,0 g des 18-20 Laktons der 30-Acetoxy-5,os- chlor-6p,20,B - dihydroxy-pregnan- 18 -säure (hergestellt aus dem entsprechenden bekannten A5-Lakton durch Anlagerung unterchloriger Säure) und 17 g Jod zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend unter Rühren und Bestrahlen mit einer 1000-Watt-Lampe 90 Minuten am Rückflusskühler gekocht.
Die übliche Aufarbeitung und Chromatographie liefert das bei 220-2200 schmelzende 18,20-Lacton der 3ss-Acetoxy-5α-chlor-6ss,19-oxido-20ss - hydroxy - pregnan - 18-säuren. Dieses wird in an sich bekannter Weise in Stellung 3 hydrolysiert und das anfallende 18,20-Lacton der 3l,20n-Dihydroxy-5,a-chlor- 6,19 - oxido-pregnan-18 -säure (F. 302-3030) in Aceton-Methylenchlorid-Gemisch mit 8n.-Chromsäure in verdünnter Schwefelsäure zum entsprechenden 3-Keton oxydiert.
Durch Erwärmen einer methanolischen Lösung der letzteren Verbindung mit Kaliumacetat wird das Chloratom in Stellung 5 in Fonn von Salzsäure eliminiert, wobei das Lacton der A4-3 -Oxo-6,19-oxido-20p-hydroxy-pregnan-18-säure (F. 2602610) anfällt. 6,6 g dieser Verbindung liefern bei der Reduktion mit 130 g Zinkpulver in 130 ml Eisessig und 7 ml Wasser das bei 256-2580 schmelzende 18,20-Lacton der A4-3 -Oxo- 19,20p-dihydroxy-pregnen- 18 -säure. Durch Oxydation mit 8n.-Chromsäure in Aceton-Methylenchlorid und anschliessende Decarboxylierung der gebildeten 19Säure durch einstündiges Erwärmen auf 500 in Pyridin wird das 18,20-Lacton der 510-3-Oxo-20fr -hydroxy- 1 9-nor-pregnen- 18 -säure erhalten.
3,0 g dieser Verbindung werden unter Rühren zu einer Lösung von 1,0 g Oxalsäure in 40 ml Äthylenglykol zugegeben und das Reaktionsgemisch 30 Minuten bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die Aufarbeitung liefert das 18,20 Lacton der 1\5(10) -3,3-Athylendioxy-20p-hydroxy-19-nor- -pregnen-18-säure.
Durch Erwärmen mit 20%iger Kaliumhydroxydlösung, anschliessende Neutralisation der Lauge mit fester Kohlensäure, Lyophilisation der Lösung, Methylierung des isolierten Kaliumsalzes der 18 Säure mit Methyljodid und Oxydation der nun freien Hydroxygruppe in Stellung 20 erhält man den Methylester der A5'l '-3,3-Athylendioxy-20-oxo-19-nor-pregnen- -18-säure, der nach Ketalisierung, Lithiumaluminiumhydrid-Reduktion und darauffolgender Oxydation der gebildeten 18-Hydroxygruppe mit Chromsäure in Pyridin das gewünschte tÏ(10) -3,3,20,20-Bisäthylendioxy- 18-oxo - 19-nor-pregnen liefert.
Beispiel 3
Analog dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren werden 1,5 g 3ss-Benzoyloxy-17,17-äthylendioxy-18-oxo- -Sloc-androstan in 30 ml Tetrahydrofuran mit einem aus 6,0 g Triphenylmethylphosphoniumbromid in 100 mI Äther und 3,0 g einer 32%igen n.-Butyllithium-Paraffin -Suspension hergestellten Wittig-Reagenz umgesetzt. Das erhaltene 3i-Benzoyloxy- 17,17-äthylendioxy-18-methylen- -5,oc-androstan wird ohne Reinigung direkt der Hydrolyse mittels 66%iger Essigsäure während 15 Minuten auf Wasserbad unterworfen. Die übliche Aufarbeitung liefert das rohe 3ia-Benzoyloxy-17-oxo- 1 8-methylen-5;cc-andro- stan. Die Verbindung ist dünnschichtchromatographisch praktisch einheitlich.
Sie weist im IR.-Spektrum eine starke unaufgespaltene Bande bei 5,75 p auf (kleine selektive Absorption im UV-Gebiet) und kann direkt für die weitere Umsetzungen verwendet werden. Der als Ausgangsmaterial verwendete Aldehyd kann wie folt hergestellt werden: 39-Benzoyloxy-l 8,20p-oxido-5a-pregnan werden mit Acetylbromid (enthaltend Spuren Bromwasserstoffsäure) umgesetzt. Das gebildete 3ffiss,18-Benzoyloxy-acetoxy-20x- -brom-5a-pregnan wird dann durch Istündiges Erwärmen in Dimethylformamid in Gegenwart von Lithiumbromid und Lithiumcarbonat, oder in Collidin dehydrobromiert und das erhaltene Rohprodukt in Essigesterld- sung ozonisiert.
Man erhält so das 3p-Benzoyloxy-18- -acetoxy- 17- oxo-5a-androstan, dass durch nacheinanderfolgende Ketalisierung, milde Hydrolyse und Pyridin -Chromsäure-Oxydation das gewünschte Produkt liefert.
PATENTANSPRUCH 1
Verfahren zur Herstellung von 18-Methylensteroiden, dadurch gekennzeichnet, dass man 18-Oxo-steroide mit Methylentriarylphosphoranen umsetzt.
UNTERANSPRÜCHE
1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen 18-Methylen-steroiden geschützte Hydroxy- oder Oxogruppen hydrolytisch in Freiheit setzt.
2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung durch Kochen am Rückfluss in einem Äther ausgeführt wird.
3. Verfahren nach Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Methylentriphenyl-phosphoran verwendet.
4. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man 18-Oxo-steroide als Ausgangsstoffe verwendet, in welchen weitere vorhandene Oxogruppen ketalisiert sind.
5. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man 18-Methylensteroide der Pregnanreihe als Ausgangsstoffe verwendet.
6. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel
**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.
Process for the preparation of 18-methylene steroids
The present invention relates to a process for the production of 18-methylene steroids, a class of steroid compounds, several of which have valuable pharmacological properties and which are also used particularly as intermediates for the production of various other pharmacologically interesting steroid compounds, in particular the 18-oxygenated steroids. e.g. those of the pregnancy series, such as aldosterone, are suitable.
The 18 -methylene steroids which can be prepared by the process of the present patent can belong to any class of steroid, e.g. the androstane or pregnane series, and can have further double bonds in the steroid nucleus as in the side chains. In addition to the 18-methylene group, they can have further substituents in the rings or in the side chains, in particular free or protected hydroxyl or oxo groups, hydrocarbon radicals or halogen atoms. The term 18-methylene steroids also includes derivatives with enlarged or narrowed cyclohexane rings, such as e.g. A-nor, B-nor- or A-nor-B -homo-steroids, as well as 19-nor-l 8-methylene-steroids.
The process of the present invention for the preparation of 18-methylene steroids is characterized in that 18-oxo-steroids are reacted with methylene triarylphosphoranes and, if desired, protected oxo or hydroxyl groups in the compounds obtained are converted into the corresponding free groups.
On the other hand, free hydroxy or oxo groups in compounds obtained can be functionally modified, i. e.g. be esterified or etherified.
The implementation of the 18-oxosteroids with methylentriarylphosphoranes in accordance with the process takes place according to the Wittig method. The reaction conditions customary for this reaction are observed and the customary solvents are used. In the 18-oxosteroids used, further oxo groups that may be present must be protected, e.g. be ketalized.
In the marked starting materials or process products, a protected oxo group is above all a ketalized oxo group, in particular an oxo group ketalized with a lower aliphatic dihydric alcohol.
Protected hydroxyl groups are e.g. esterified or etherified hydroxyl groups.
Esterified hydroxyl groups are above all those which are derived from organic carboxylic acids of the aliphatic, alicyclic, aromatic or heterocyclic series, in particular from those having 1-18 carbon atoms, e.g. formic acid, acetic acid, propionic acid, butyric acids, valeric acids such as n-valeric acid, or trimethyl acetic acid, trifluoroacetic acid, caproic acids such as p-trimethyl propionic acid or diethyl acetic acid, oenanthic, caprylic, pelargonic, capric, undecylic acids, e.g. of undecylenic acid, of lauric, myristic, palmitic or stearic acids, e.g.
oleic acid, or a cyclopropane, butane, pentane and hexane carboxylic acid, e.g. Cyclopropylmethanecarboxylic acid, cyclobutylmethanecarboxylic acid, cyclopentylethanecarboxylic acid, cyclohexylethanecarboxylic acid, of benzoic acid, of phenoxyalkanoic acids such as phenoxyacetic acid, of dicarboxylic acids such as succinic acid, phthalic acid, quinolinic acid, of furan-2-butylcarboxylic acid, 5- -furan-2-carboxylic acid, 5-bromo-furan-carboxylic acid, nicotinic acid or isonicotinic acid, or of sulfonic acids, such as benzenesulfonic acids, or of inorganic acids, such as Phosphoric or sulfuric acids.
An etherified hydroxy group is particularly one which is derived from alcohols having 1-8 carbon atoms, e.g. of lower aliphatic alkanols, such as ethyl alcohol, methyl alcohol, propyl alcohol, isopropyl alcohol, the butyl or amyl alcohols or of araliphatic alcohols, in particular of monocyclic aryl-lower aliphatic alcohols such as benzyl alcohol, or of heterocyclic alcohols such as tetrahydropyranol or tetrahydropyranol.
In the process products obtained, esterified hydroxyl groups can be removed by alkaline saponification or else reductively, e.g. with a complex light metal hydride, while etherified hydroxyl groups and ketalized oxo groups can be split up, preferably by acid hydrolysis, in a manner known per se to give the corresponding free functional groups. On the other hand, free hydroxyl groups can e.g. esterified by treatment with reactive functional derivatives of carboxylic acids, especially those particularly mentioned above. The esterification can be carried out by known methods, e.g. in the presence of a tertiary base, such as pyridine, at room temperature or at elevated temperature. For the etherification of hydroxyl groups one uses e.g.
Alkyl halides or sulfates. Tetrahydropyranyl ethers can be prepared from dihydropyran in the presence of phosphorus oxychloride.
The new 18-methylene steroids can be used, inter alia, as intermediates for the production of 18-oxygenated steroids e.g. of aldosterone or 18-hydroxycorticosterone and their derivatives. To convert the new compounds into such derivatives, the 18,18a double bond is cleaved in a manner known per se, e.g. by ozonization or by chromic acid oxidation in glacial acetic acid or by dihydroxylation using osmium tetroxide and splitting of the glycols obtained using lead tetraacylate or periodic acid. Depending on the oxidizing agent used, pregnane-18-acids or 18-oxo -pregnane compounds are obtained, which are converted into the desired pharmacologically active compounds, e.g. let the above transform.
Ketalized oxo groups and / or etherified hydroxyl groups are set free by acidic saponification, e.g. Treating compounds containing ketalized oxo groups with 60-80% strength aqueous acetic acid, if desired, in the presence of perchloric acid.
The products of the process include in particular those of the formula
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where R is hydrogen or an esterified hydroxyl group and in which further double bonds can be present in the 1,2- and / or 6,7-position, such as their 3- or 20-monoketals and / or 3,20-diketals of lower aliphatic ones Alcohols, to mention.
The esterified hydroxy group R is derived in particular from the above-mentioned carboxylic acids with 1-18
Carbon atoms from and above all from lower aliphatic carboxylic acids, such as acetic acid, propionic acid, tri methyl acetic acid, valeric acid or caproic acid.
The new compounds of the above formula I possess valuable pharmacological properties. In addition to a gestagenic effect, they also have an ovulation-inhibiting effect, as shown in animal experiments, e.g. pointing to the rat. The new compounds can therefore be used as gestagens and contraceptives. However, the new compounds are also valuable intermediates for the preparation of other useful substances, in particular pharmacologically active compounds.
The starting materials are known or can be prepared in a manner known per se.
The compounds of the present patent can be used for the production of pharmaceutical preparations for human or veterinary medicine. The pharmaceutical carriers used are organic or inorganic substances which are suitable for enteral, e.g. oral, parenteral or topical administration are suitable.
Substances that do not react with the new compounds, e.g. Water, gelatin, milk sugar, starch, magnesium stearate, talc, vegetable oils, benzyl alcohol, gum, polyalkylene glycols, petrolatum, cholesterol and other known excipients. The pharmaceutical preparations can be in solid form, e.g. as tablets, dragees or capsules, or in liquid or semi-liquid form as solutions, suspensions, emulsions, ointments or creams. If necessary, these pharmaceutical preparations are sterilized and. or contain auxiliaries such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, salts for changing the osmotic pressure or buffers. They can also contain other therapeutically valuable substances.
The new compounds can also serve as starting materials for the production of other valuable compounds.
The compounds of the present patent can also be used as feed additives.
The invention is further described in the following examples. The temperatures are given in degrees Celsius.
Example I.
2.0 g of a 32% strength n-butyllithium paraffin suspension are added to a suspension, stirred under nitrogen, of 4.0 g of triphenylmethylphosphonium bromide in 60 ml of ether. After every / 2 hours at room temperature, a solution of 1.0 g of A5-3,3,20,20-bisäthylenedioxyd-18-oxo-pregnen (dated 174-1760) in 20 ml of tetrahydrofuran is added dropwise to the stirred reaction mixture reflux for another 20 hours.
The cooled solution is diluted with ether, insoluble constituents are filtered off, washed with water while cooling with ice, dried and evaporated in a water jet vacuum. The residue is dissolved in 30 ml of acetone, 100 mg of p-toluenesulfonic acid are added and the mixture is left to stand at room temperature for 15 hours. It is then diluted with water and the aqueous suspension is extracted three times with a methylene chloride-ether (l 4) mixture.
The organic extracts, washed neutral with saturated sodium bicarbonate solution and with water and dried, give after evaporation in a water jet vacuum 790 mg of a crude product, from which by chromatography on anhydrous silica gel (with toluene / ethyl acetate mixtures) and subsequent crystallization of the evaporated eluates from methylene chloride, which are uniform in the thin layer chromatogram Ether-petroleum ether, 450 mg of pure 18-methylene progesterone from F. 193-1960 are obtained.
Example 2
1.0 g of a 32% strength n-butyllithium-paraffin suspension is added to a suspension, stirred under nitrogen, of 2.0 g of triphenylmethylphosphonium bromide in 35 ml of ether. The reaction mixture is stirred for 2 hours at room temperature, then a solution of 500 mg of A5 (10) -3,3,20,20-bisäthylendioxy-18-oxo-19-nor-pregnen in 15 ml of tetrahydrofuran is added dropwise and the mixture is boiled 18 hours under reflux. The cooled solution is diluted with ether, insoluble constituents are filtered off, the filtrate is washed with ice water, dried and evaporated in a water jet vacuum. The amorphous residue is dissolved in 15 ml of acetone, 60 mg of p-toluenesulfonic acid are added and the mixture is left to stand at room temperature for 18 hours.
The reaction mixture is then poured onto ice-water and the aqueous suspension is extracted three times with methylene chloride. The methylene chloride extracts, washed neutral with saturated sodium bicarbonate solution and with water and dried, give pure 18-methylene-19-nor-progesterone after evaporation in a water jet vacuum, chromatography of the crude product obtained on silica gel and subsequent crystallization from methylene chloride / petroleum ether. [Iv] X20 = +2300 (c = 1.00).
F. 1360.
The # 5 (10) -3,3,20,20-bis-methylenedioxy-18, oxo-19-nor-pergnen used as starting material can be obtained in the following way:
To a suspension, briefly heated to 800, of 76 g of lead tetraacetate and 26 g of calcium carbonate in 5 1 of carbon tetrachloride, 14.0 g of the 18-20 lactone of 30-acetoxy-5, os- chloro-6p, 20, B - dihydroxy-pregnan- 18 acid (produced from the corresponding known A5 lactone by the addition of hypochlorous acid) and 17 g of iodine were added. The reaction mixture is then refluxed for 90 minutes while stirring and irradiating with a 1000 watt lamp.
The usual work-up and chromatography yields the 18,20-lactone, which melts at 220-2200, of 3ss-acetoxy-5α-chloro-6ss, 19-oxido-20ss-hydroxy-pregnane-18-acids. This is hydrolyzed in a known manner in position 3 and the resulting 18,20-lactone of 3l, 20n-dihydroxy-5, α-chloro-6,19 - oxido-pregnan-18-acid (F. 302-3030) oxidized in acetone-methylene chloride mixture with 8N chromic acid in dilute sulfuric acid to give the corresponding 3-ketone.
By heating a methanolic solution of the latter compound with potassium acetate, the chlorine atom in position 5 is eliminated in the form of hydrochloric acid, whereby the lactone of A4-3 -oxo-6,19-oxido-20p-hydroxy-pregnan-18-acid (F. 2602610). When reduced with 130 g of zinc powder in 130 ml of glacial acetic acid and 7 ml of water, 6.6 g of this compound provide the 18,20-lactone, which melts at 256-2580, A4-3 -oxo- 19,20p-dihydroxy-pregnen- 18 - acid. Oxidation with 8n-chromic acid in acetone-methylene chloride and subsequent decarboxylation of the 19-acid formed by heating to 500 in pyridine for one hour gives the 18,20-lactone the 510-3-oxo-20fr-hydroxy-19-nor-pregnen-18 acid obtained.
3.0 g of this compound are added with stirring to a solution of 1.0 g of oxalic acid in 40 ml of ethylene glycol and the reaction mixture is allowed to stand for 30 minutes at room temperature. Work-up yields the 18.20 lactone of 1 \ 5 (10) -3,3-ethylenedioxy-20p-hydroxy-19-nor- -pregnen-18-acid.
By heating with 20% potassium hydroxide solution, then neutralizing the lye with solid carbonic acid, lyophilizing the solution, methylating the isolated potassium salt of the acid with methyl iodide and oxidizing the now free hydroxyl group in position 20, the methyl ester of A5'l '-3 is obtained, 3-Athylenedioxy-20-oxo-19-nor-pregnen- -18-acid, which after ketalization, lithium aluminum hydride reduction and subsequent oxidation of the 18-hydroxy group formed with chromic acid in pyridine, the desired tÏ (10) -3,3,20 , 20-bisäthylendioxy- 18-oxo-19-nor-pregnen delivers.
Example 3
Analogously to the process described in Example 1, 1.5 g of 3ss-benzoyloxy-17,17-ethylenedioxy-18-oxo- -Sloc-androstane in 30 ml of tetrahydrofuran with one of 6.0 g of triphenylmethylphosphonium bromide in 100 ml of ether and 3.0 g of a 32% n.-butyllithium-paraffin suspension prepared Wittig reagent implemented. The 3i-benzoyloxy-17,17-ethylenedioxy-18-methylene-5, oc-androstane obtained is subjected directly to hydrolysis by means of 66% acetic acid for 15 minutes on a water bath without purification. Customary work-up yields the crude 3ia-benzoyloxy-17-oxo-18-methylene-5; cc-androstane. The compound is practically uniform according to thin-layer chromatography.
It has a strong, unsplit band at 5.75 p in the IR spectrum (small selective absorption in the UV region) and can be used directly for further reactions. The aldehyde used as starting material can be prepared as follows: 39-Benzoyloxy-1,8,20p-oxido-5a-pregnane are reacted with acetyl bromide (containing traces of hydrobromic acid). The 3ffiss, 18-benzoyloxy-acetoxy-20x- bromo-5a-pregnane formed is then dehydrobrominated by heating for one hour in dimethylformamide in the presence of lithium bromide and lithium carbonate, or in collidine, and the crude product obtained is ozonated in ethyl acetate solution.
The 3p-benzoyloxy-18- acetoxy-17-oxo-5a-androstane is obtained in this way, which gives the desired product by successive ketalization, mild hydrolysis and pyridine-chromic acid oxidation.
PATENT CLAIM 1
Process for the preparation of 18-methylene steroids, characterized in that 18-oxo-steroids are reacted with methylene triarylphosphoranes.
SUBCLAIMS
1. The method according to claim I, characterized in that protected hydroxyl or oxo groups are hydrolytically set free in the 18-methylene steroids obtained.
2. The method according to claim I, characterized in that the reaction is carried out by refluxing in an ether.
3. The method according to dependent claim 2, characterized in that one uses methylene triphenyl phosphorane.
4. The method according to claim I, characterized in that 18-oxo-steroids are used as starting materials in which other oxo groups present are ketalized.
5. The method according to claim I, characterized in that 18-methylene steroids of the pregnane series are used as starting materials.
6. The method according to claim I or one of the dependent claims 1-5, characterized in that compounds of the formula
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