CH531496A - 18-Methylene steroids - gestogens, ovulation inhibitors, contraceptive agents and intermediates - Google Patents

18-Methylene steroids - gestogens, ovulation inhibitors, contraceptive agents and intermediates

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CH531496A
CH531496A CH1794870A CH1794870A CH531496A CH 531496 A CH531496 A CH 531496A CH 1794870 A CH1794870 A CH 1794870A CH 1794870 A CH1794870 A CH 1794870A CH 531496 A CH531496 A CH 531496A
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acid
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methylene
hydroxyl group
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CH1794870A
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Jaroslav Dr Kalvoda
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Ciba Geigy Ag
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Abstract

(A) Method for 18-methylene steroids (I) Where S is steroid residue of any series (including nor- and homo-types), opt. subst. e.g. by OH, C=O, hydrocarbon residues, hal. (Some of these cpds. are new) and esp. for CH2 R = H, OH or a (1-18C) Oacyl gp. R' = =O or where R2=H, a (1-18C) acyl gp., or a (1-8C) ether residue X = H or Me (B) The cpds. where R3 = alkyl or aryl and R4 and R5 = hydrocarbon (pref. lower alkyl) residues and corresp. cpds. in which C=O and OH gps. are protected, and esp. the corresp. analogues of II and III. (a) I are gestagens, ovulation inhibitors and contraceptives. Dose (rabbit s.c. or p.o) 0.01-1 mg/kg. (b) Intermediates for other active cpds. esp. aldosterone, 18-hydroxy-corticoids, etc.

Description

  

  
 



  Verfahren zur Herstellung von 18-Methylensteroiden
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 18-Methylensteroiden der Formel
EMI1.1     
 worin R Wasserstoff oder eine veresterte Hydroxygruppe bedeutet und in welcher in 1,2 und/oder 6,7-Stellung weitere Doppelbindungen vorhanden sein können.



   Eine veresterte Hydroxygruppe R leitet sich vorzugsweise von organischen Säuren der aliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Reihe ab, insbesondere von solchen mit 1-18 Kohlenstoffatomen, z.B. der Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, der Buttersäuren, Valeriansäuren, wie n-Valeriansäure, oder Trimethylessigsäure, Trifluoressigsäure, der Capronsäuren, wie   lp-Tri-    methylpropionsäure oder Diäthylessigsäure, der Oenanth-, Capryl-, Pelargon-, Caprin-, Undecylsäuren, z.B.



  der Undecylensäure, der Laurin-, Myristin-, Palmitinoder Stearinsäuren, z.B. der Ölsäure, oder einer Cyclopropan-, -butan-, -pentan- u. -hexancarbonsäure, z.B. Cyclopropylmethancarbonsäure, Cyclobutylmethancarbonsäure, Cyclopentyläthancarbonsäure, Cyclohexyläthancarbonsäure, der Benzoesäure, von Phenoxyalkansäuren, wie Phenoxyessigsäure, von Dicarbonsäuren, wie   Bemsteinsäure,    Phthalsäure, Chinolinsäure, der Furan-2 -carbonsäure,   5-tert.-Butyl-furan-2-carbonsäure,    5-Brom -furan-2-carbonsäure,   5-Bromfuran-carbonsäure,    der Nicotinsäure oder der Isonicotinsäure, oder von Sulfonsäuren, wie Benzolsulfonsäuren, oder von anorganischen Säuren, wie z.B. Phosphor- oder Schwefelsäuren.



   Die neuen Verbindungen der obigen Formel I besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So weisen sie neben einer gestagenen Wirkung insbesondere eine ovulationshemmende Wirkung auf, wie sich im Tierversuch z.B. an der Ratte zeigt. Die neuen Verbindungen können daher als Gestagene und Contraceptiva Verwendung finden. Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.



   Besonders hervorzuheben ist das 18-Methylenprogesteron der Formel
EMI1.2     
 das beispielsweise am Kaninchen bei subkutaner bzw.



  peroraler Gabe in Dosen von 0,01 bis 0,03 mg/kg subkutan und ca. 1 mg/kg peroral eine ausgesprochene gestagene Wirkung aufweist.



   Das Verfahren zur Darstellung der A3-3-Oxo-Verbindungen der obigen Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel
EMI1.3     
  worin Y1 und   Y    je eine freie oder ketalisierte Oxogruppe und R Wasserstoff oder eine veresterte Hydroxygruppe bedeuten. und in welcher eine Doppelbindung ausgehend vom 5-Kohlenstoffatom vorhanden ist, wobei jedoch mindestens eine der Gruppen Y1,   Y    eine ketalisierte Oxogruppe ist, zur Spaltung der Ketalgruppen mit Säuren hydrolysiert.



   Wenn erwünscht, können erhaltene Verbindungen in mindestens einer der 1,2- und 6,7-Stellungen unter Einführung einer Doppelbindung dehydriert werden.



   Die Ausgangsstoffe der Formel II können z.B. nach dem Verfahren la od. lb des Französischen Pat. 1601140 gestellt werden. Man geht z.B. von entsprechenden eventuell in 17- Stellung substituierten A5-Pregnen-20-hydroxy-18-säuren (18-20)- laktonen aus, die in 3-Stellung eine freie oder geschützte Hydroxygruppe oder eine ketalisierte Oxogruppe aufweisen und gelangt durch Anwendung des genannten Verfahrens   lb    zu Verbindungen der obigen Formel II, worin   Y    eine freie Oxogruppe darstellt.

  Beim Verfahren la des genannten Französischen Patentes man vorteilhaft von in 17-Stellung gemäss der Formel II substituierten Verbindungen aus, in denen die 20-Oxogruppe ketalisiert ist, wobei auch eine 3-Oxogruppe mit Vorteil solchermassen geschützt   ist    Man gelangt so zu 20-Monoketalen und 3,20-Diketalen der obigen Formel II, in welchen dann verfahrensgemäss die ketalisierten Oxogruppe freigesetzt werden.



  Man kann auch von Verbindungen mit einer freien oder geschützten Hydroxygruppe ausgehen und durch Anwendung der Verfahren des genannten Patentes zu 20 Ketalen entsprechend der obigen Formel II gelangen, in denen jedoch eine 3-Hydroxygruppe oder eine geschützte 3-Hydroxygruppe vorhanden ist; diese wird dann in an sich bekannter Weise zur Oxogruppe oxidiert, gegebenenfalls unter Einführung der   4,5-Doppelbindung.   



   Die verfahrensgemässe Spaltung der ketalisierten   Oxogruppen    erfolgt in an sich bekannter Weise mit einer Säure, z.B.   60-8ût0iger    wässriger Essigsäure, wenn erwünscht. in Gegenwart von Perchlorsäure.



   Die gegebenenfalls vorzunehmende Einführung einer zusätzlichen Doppelbindung in einer der 1,2- und 6.7 Stellungen kann in an sich bekannter Weise ausgeführt werden, z.B. mikrobiologisch. insbesondere in 1,2-Stellung, z.B. mittels des Mikroorganismus Corynebacterium simplex oder chemisch mit Selendioxyd in einem tertiären aliphatischen Alkohol, wie tert. Amylalkohol, oder mit einem Chinon z.B.   Chloranil,    insbesondere zur Einführung auch der 6,7-Doppelbindung, z.B. in Toluollösung.



   Die gemäss der vorliegenden Erfindung herzustellenden Verbindungen der obigen Formel I können zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten für die Human- oder Veterinärmedizin verwendet werden. Als pharmazeutische Träger verwendet man organische oder anorganische Stoffe, die für die enterale, z.B. orale, parenterale oder topische Gage geeignet sind. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit dem neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z.B.



  Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin und andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dra   gees    oder Kapseln, oder in flüssiger oder halbflüssiger Form als Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Salben oder Cremen vorliegen. Gegebenenfalls sind diese phar   mazeutischen    Präparate sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die neuen Verbindungen können auch als Ausgangsprodukte für die Herstellung anderer wertvoller Verbindungen dienen.



   Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können auch als Futterzusatzmittel verwendet werden.



   Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel 1
1,22 g   A5-3J-Hydroxy-18-methylen-20,20-äthylendi-    oxy-pregnen werden in einem Gemisch von 80 ml Toluol und 20 ml Cyclohexanon gelöst. Dann destilliert man ca. 60 ml Toluol ab, tropft unter gleichzeitigem Abdestillieren weiterer 30 ml Toluol eine Lösung von 1,85 g Aluminiumisopropylat in 50 ml Toluol zu, verdünnt mit 20 ml Toluol und kocht unter Stickstoff 15 Stunden am Rückflusskühler. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird mit eiskalter verdünnter Schwefelsäure. Methylenchlorid und Äther verdünnt, die organische Phase abgetrennt, mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser neutralgewaschen und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der ölige Rüskstand wird darauf dreimal mit Wasser im Vakuum abgedampft, mit Äther angerieben und die   erhaltene    kristalline Verbindung von der Mutterlauge abgetrennt.

  Man erhält 810 mg eines Rohproduktes, das nach Umlösen aus Methylenchlorid-Äther -Petroläther 698 mg reines   A4-3-Oxo-18-methylen-20,20-    -äthylendioxy-pregnen vom F.   176-178     liefert.   L±\D20    =   +1280    (=0,0,458).



   690 mg   A4-3-Oxo-18-methylen-20.20 - äthylendioxy-    -pregnen werden in 14 ml 66%iger Essigsäure bis zur vollständigen Lösung (15 Minuten) auf ca. 900 erwärmt.



  Die Lösung wird abgekühlt, mit Eis versetzt, die ausgefallene kristalline Verbindung abfiltriert, mit Wasser gewaschen, in   Methylenchlorid-Äther-(l :4)-Gemisch    aufgelöst, mit gesättigter Natriumcarbonat-Lösung und mit Wasser   neutralgewaschen,    getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Das erhaltene Rohprodukt liefert nach einmaligem Umlösen aus Methylenchlorid -Äther-Petroläther 520 mg reines 18-Methylenprogesteron vom F.   194-196 .      Cx],ZO=    +2330 (c=0,500);   UV.-    Spektrum:   iax:    241   mu      (r= 16 850).   



   Beispiel 2
Zu einer unter Stickstoff gerührten Suspension von 4,0 g   Tnphenylmethylphosphoniumbromid    in 60   ml    Äther werden 2,0 g einer 32%igen n-Butyllithium-Paraffin-Suspension zugegeben. Nach   11,4    Stunden bei Raumtemperatur tropft man zum gerührten Reaktionsgemisch eine Lösung von 1,0 g   A5-3.3,20,20-Bisäthylendioxy-18-    -oxo-pregnen (vom F.   174-176 )    in 20 ml Tetrahydrofuran zu und kocht weitere 20 Stunden unter Rückfluss.

 

  Die abgekühlte Lösung wird mit Äther verdünnt, von unlöslichen Anteilen abfiltriert, unter Eis-Kühlung mit Wasser augewaschen, getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Den Rückstand löst man in 30 ml Aceton, setzt 100 mg p-Toluolsulfonsäure zu und lässt 15 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Dann wird mit Wasser verdünnt und die wässrige Suspension dreimal mit   Methylenchlorid-Äther-(l      :4)-Gemisch    extrahiert.

  Die mit   gesättigterNatriumbicarbonat-Lösung    und mit Wasser   neutralgewaschenen    und getrockneten organischen   Auszüge liefern nach Eindampfen im Wasserstrahlvakuum 790 mg eines Rohproduktes, aus dem durch Chromatographie an wasserfreiem Silicagel (mit Toluol-Essigester-Gemischen) und anschliessende Kritallisation der im Dünnschichtchromatogramm einheitlichen eingedampften Eluate aus Methylenchlorid-Äther-Petroläther, 450 mg reines 18-Methylenprogesteron vom F. 193-1960 gewonnen, werden.



   Beispiel 3
900 mg 18-Methylen-progesteron werden in 60   ml    t.-Butanol gelöst und nach Zugabe von 1,8 g Chloranil 3 Stunden unter Rühren am Rückflusskühler gekocht.



  Das auf Raumtemperatur abgekühlte Reaktionsgemisch wird von unlöslichen Anteilen abfiltriert, der Filterrückstand mit Chloroform nachgewaschen und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Das so erhaltene, mit Chloranil verunreinigte Rohprodukt löst man darauf in Chloroform, wäscht die Lösung nacheinander dreimal mit Wasser, viermal mit verdünnter Natronlauge und erneut zweimal mit Wasser, extrahiert die Waschwasser mit Chloroform nach, trocknet die organischen Phasen mit Natriumsulfat und dampft im Wassertrahlvakuum ein.



  Das anfallende Produkt wird anschliessend durch Chromatographie an Silicagel oder an neutralem Aluminiumoxid (Akt. II) gereinigt und aus   Methylenchlorid/Äther    umkristallisiert. Das reine 6-Dehydro-18-methylen-progesteron schmilzt bei 197-1990.



   Beispiel 4
500 mg des nach Beispiel 3 erhältlichen 6-Dehydro -18-methylen-progesterons werden in 10 ml Dioxan gelöst, mit 500 mg Dichlor-dicyano-benzochinon versetzt und unter Rühren 24 Stunden am Rückflusskühler gekocht Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt, von unlöslichen Anteilen abfiltriert und im Wassertrahlvakuum eingedampft. Der erhaltene Schaum wird in Toluol-Essigester-(80:20)-Gemisch gelöst und durch eine mit 15 g Aluminiumoxyd (neutral-Aktivität II) beschickte Kolonne filtriert. Die im Vakuum eingedampften Eluate liefern nach Kristallisation aus Methylenchlorid/Äther/Petroläther das reine 3,20-Dioxo    -A1,4,6,18 (lSa) - 1 8-Homopregnatetraen.

  Die Verbindung    weist im   UV.-Spektrum    Absorptionsmaxima bei 256   m,      (C=10000)    und 297   mF      (±=12400)    auf.



   Beispiel 5
1,0 g 18-Methylen-progesteron wird in 20 ml trockenem Dioxan gelöst und nach Zugabe von 1,0 g Dichlordicyano-benzochinon 18 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird von ungelösten Anteilen abfiltriert, im Wasserstrahlvakuum eingeengt, der Eindampfrückstand in Chloroform gelöst und durch dreissigfache Gewichtsmenge an neutralem Aluminiumoxid (Aktivität II) filtriert. Die vereinigten eingedampften Eluate liefern nach Umlösen aus Methy   lenchlorid/ Petroläther    oder aus   Methylenchlorid/Metha-    nol reines   1-Dehydro- 18-methylen-progesteron.    IR.-Spektrum: Banden unter anderem bei 5,85, 5,98, 6,13 und 6,24   m.      F.=1820-1840.   



   Beispiel 6
14 mg   A5.3,3-Äthylendioxy-1 8-mesyloxy-20-hydroxy-      -18a,20-cyclo-18-homo-pregnen    gelöst in 1 ml tert.-Butanol werden mit 14 mg Kalium-tert.-butylat versetzt und unter Stickstoff 16 Stunden bei 600 gerührt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, mit 0,1 ml Eisessig versetzt, mit Eis-Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid dreimal extrahiert. Die Methylenchlorid-Lösungen werden darauf mit gesättigter Natriumbicarbonat Lösung gewaschen, getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Das anfallende rohe 18-Methylen -progesteron-3-monoketal (ca. 11 mg) löst man in 2,5 ml Aceton, setzt 6 mg p-Toluolsulfonsäure zu und lässt 15 Stunden bei Raumtemperatur stehen.

  Die Aufarbeitung und anschliessende präparative Dünnschichtchromatographie des Rohproduktes an Silicagel (System Toluol-Essigester 4:1) liefert 3 mg reines 18-Methylen-progesteron vom F. 193-1950, das mit dem im Beispiel 1 beschriebenen Produkt identisch ist.



   Der Ausgangsstoff kann auf folgende Weise hergestellt werden:
1,00 g   h-3,3-Äthylendioxy-2qp-hydroxy-pregnen-    -säure(l8   +    20)-lacton wird in 25 ml Toluol gelöst, mit 25 ml einer 2   n.-Methylmagnesiumchlorid-Lösung    in Tetrahydrofuran versetzt und unter Stickstoff 4 Tage am Rückflusskühler gekocht. Das auf ca. 50 abgekühlte Reaktionsgemisch wird dann vorsichtig unter starkem Rühren auf eine Mischung von Eis und 100 ml gesättiger Ammoniumchlorid-Lösung gegossen, die wässrige Phase abgetrennt und mit   Äther-Methylenchlorid-(4:1)-    Gemisch nachextrahiert, die organische Lösung nacheinander mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung und mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft.

  Das anfallende kristalline Rohprodukt (1,0 g), das nach Dünnschichtchromatogramm ein Gemisch von   A,5-3,3.Äthylendioxyd- 18- methyl- 18-      -oxo-20N-hydroxy-pregnen    und   A5-3,3-Äthylendioxy- 18-      -methylen- 1 8,20-oxido-pregnen    darstellt und bei 1531560 schmilzt wird ohne Reinigung direkt wie folgt oxydiert:
1,0 g rohes Gemisch wird in 3 ml Pyridin gelöst zu einer Oxydationsmischung, hergestellt aus 1,0 g Chrom (VI)-oxid und 15 ml Pyridin, zugegeben und das Reaktionsgemisch 40 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Nach Verdünnen mit Essigester wird von unlöslichen Anteilen abfiltriert, der Rückstand mit Essigester nachgewaschen und das Filtrat im Wasserstrahlvakuum eingedampft.

  Das erhaltene Rohprodukt wird in Methylenchlorid gelöst und durch eine mit 20 g basischem Aluminiumoxid beschickte Säule filtriert. Das einge   dampfte    Filtrat liefert nach einmaligem Umkristallisieren aus   Methylenchlorid/Äther/Petroläther    719 mg reines   1 8-Methyl- 1 8.oxo-progesteron-3-monoketal    vom F. 1781800.



   Eine Lösung von 600 mg Kalium-tert.-butylat in 25 ml   tert-Butanol    wird mit 1,21 g 18-Methyl-18-oxo -progesteron-3-monoketal versetzt und unter Stickstoff 25 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann kühlt man auf ca. 100 ab, setzt 2,5 ml Eisessig zu, giesst auf Eis/Wasser und extrahiert dreimal mit Methylenchlorid.

 

  Die Extrakte werden mit Wasser, gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung und erneut mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der Rückstand (1,2   g) liefert    nach einmaligem Umlösen aus Methylenchlorid/ Äther 841 mg reines   n5;18",20¯3,3¯Äthy,       lendioxy- 1 8-oxo- 1 8a,20 - cyclo - 18 8-homo-pregnadien vom    F.   211-2130   
Zu einer Lösung von 820 mg der so erhaltenen Verbindung in 8,5 ml Methylenchlorid und 34 ml Methanol werden innert 5 Minuten unter Rühren bei 50 12,6 ml 30%iges Wasserstoffperoxid und 4,25 ml 10%ige Natronlauge zugetropft, worauf man das trübe Gemisch 60   Stunden bei 40 stehen lässt.

  Dann verdünnt man mit Wasser, extrahiert unter Eiskühlung dreimal mit Chloroform, wäscht die organischen Phasen mit Wasser neutral, trocknet und dampft im Wasserstrahlvakuum ein.



  Der so erhaltene amorphe Rückstand liefert nach Kristallisation aus Äther 691 mg reines A5-3,3-Äthylendioxy   -l 8-oxo- 1 8a,20-oxido- 1 8a,20-cyclo- 1 8-homo-pregnen    vom F.   1951960.   



   Zu einer Suspension von 150 mg Lithiumaluminiumhydrid in 10 ml Tetrahydrofuran wird unter Kühlung (ca. 100) eine Lösung von 500 mg des erhaltenen Epoxids in 20 ml Tetrahydrofuran zugegeben und das Reaktionsgemisch fünfeinhalb Stunden unter Rückfluss gekocht Das überschüssige Reduktionsmittel wird anschliessend unter Kühlung durch Zugabe einer Mischung von 1,5 ml Tetrahydrofuran und 0,75 ml Essigester und dann von 1,5 ml Tetrahydrofuran und 0,75 ml Wasser zersetzt, das ausgefallene Aluminium- und Lithiumhydroxid nach Zugabe von wasserfreiem Natriumsulfat abgenutscht, und das Filtrat im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der Rückstand (500 mg) wird zwecks Reinigung in einem   Toluol-Essigester-(4: 1)-Gemisch    gelöst und an   50facher    Gewichtsmenge wasserfreiem Silicagel chromatographiert. 

  Mit einem gleichen Lösungsmittelgemisch werden 185 mg reines   A5,3,3-Äthylendioxy-18,20-dihy-    droxy-18a,20-cyclo-18-homo-pregnen eluiert, das nach Umlösen aus Methylenchlorid-Methanol-Äther (172 mg) bei   206-2070    schmilzt.



   150 mg der so erhaltenen Verbindung werden in 1 ml Pyridin gelöst, auf ca.   - 100    abgekühlt, mit 0,1 ml Methansulfonsäurechlorid versetzt und 18 Stunden bei ca.   0     stehen gelassen. Die übliche Aufarbeitung liefert 107 mg eines Schaumes, aus dem durch Kristallisation aus Methylenchlorid-Äther 32 mg reines   A5-3,3-Äthy-      lendioxy-18-mesyloxy-20-hydroxy-18a,20-cyclo-1    8-homo -pregnen vom F.   135-1370    (unter Zersetzung) gewonnen werden. 



  
 



  Process for the preparation of 18-methylene steroids
The present invention relates to a process for the preparation of 18-methylene steroids of the formula
EMI1.1
 where R denotes hydrogen or an esterified hydroxyl group and in which further double bonds may be present in the 1,2 and / or 6,7 position.



   An esterified hydroxy group R is preferably derived from organic acids of the aliphatic, aromatic or heterocyclic series, in particular from those with 1-18 carbon atoms, e.g. formic acid, acetic acid, propionic acid, butyric acids, valeric acids, such as n-valeric acid, or trimethyl acetic acid, trifluoroacetic acid, caproic acids, such as lp-trimethylpropionic acid or diethylene acetic acid, oenanthic, caprylic, pelargonic, capric, undecylic acids, e.g.



  of undecylenic acid, lauric, myristic, palmitic or stearic acids, e.g. oleic acid, or a cyclopropane, butane, pentane u. hexanecarboxylic acid, e.g. Cyclopropylmethanecarboxylic acid, cyclobutylmethanecarboxylic acid, cyclopentylethanecarboxylic acid, cyclohexylethanecarboxylic acid, benzoic acid, phenoxyalkanoic acids, such as phenoxyacetic acid, of dicarboxylic acids, such as succinic acid, phthalic acid, quinolic acid, 2-bromo-2-furanic acid, 5-tertiary-furanic acid -furan-2-carboxylic acid, 5-bromofuran-carboxylic acid, nicotinic acid or isonicotinic acid, or of sulfonic acids, such as benzenesulfonic acids, or of inorganic acids, such as Phosphoric or sulfuric acids.



   The new compounds of the above formula I have valuable pharmacological properties. In addition to a gestagenic effect, they also have an ovulation-inhibiting effect, as shown in animal experiments e.g. pointing to the rat. The new compounds can therefore be used as gestagens and contraceptives. However, the new compounds are also valuable intermediates for the preparation of other useful substances, in particular pharmacologically active compounds.



   Of particular note is the 18-methylene progesterone of the formula
EMI1.2
 for example in rabbits in subcutaneous resp.



  oral administration in doses of 0.01 to 0.03 mg / kg subcutaneously and about 1 mg / kg orally has a pronounced gestagenic effect.



   The process for preparing the A3-3-oxo compounds of the above formula I is characterized in that compounds of the formula
EMI1.3
  where Y1 and Y are each a free or ketalized oxo group and R is hydrogen or an esterified hydroxyl group. and in which there is a double bond starting from the 5-carbon atom, but at least one of the groups Y1, Y being a ketalized oxo group, hydrolyzed with acids to cleave the ketal groups.



   If desired, compounds obtained can be dehydrogenated in at least one of the 1,2- and 6,7-positions with the introduction of a double bond.



   The starting materials of the formula II can e.g. according to the procedure la or lb of French Pat. 1601140. One goes e.g. from corresponding A5-pregnen-20-hydroxy-18-acids (18-20) which may be substituted in the 17-position and which have a free or protected hydroxyl group or a ketalized oxo group in the 3-position and are obtained by using the process mentioned Ib to compounds of the above formula II, in which Y represents a free oxo group.

  In process la of the French patent mentioned, it is advantageous to start from compounds substituted in the 17-position according to the formula II in which the 20-oxo group is ketalized, with a 3-oxo group also being advantageously protected in this way. 20-monoketals and 3,20-diketals of the above formula II, in which the ketalized oxo groups are then released according to the process.



  It is also possible to start from compounds with a free or protected hydroxyl group and, by using the process of the patent mentioned, obtain ketals corresponding to formula II above, in which, however, a 3-hydroxyl group or a protected 3-hydroxyl group is present; this is then oxidized to the oxo group in a manner known per se, optionally with the introduction of the 4,5 double bond.



   The cleavage of the ketalized oxo groups in accordance with the process takes place in a manner known per se with an acid, e.g. 60-8ût0 aqueous acetic acid, if desired. in the presence of perchloric acid.



   The introduction, if necessary, of an additional double bond in one of the 1,2 and 6.7 positions can be carried out in a manner known per se, e.g. microbiological. especially in the 1,2-position, e.g. by means of the microorganism Corynebacterium simplex or chemically with selenium dioxide in a tertiary aliphatic alcohol, such as tert. Amyl alcohol, or with a quinone e.g. Chloranil, especially for the introduction of the 6,7 double bond, e.g. in toluene solution.



   The compounds of the above formula I to be prepared according to the present invention can be used for the preparation of pharmaceutical preparations for human or veterinary medicine. The pharmaceutical carriers used are organic or inorganic substances which are suitable for enteral, e.g. oral, parenteral or topical gage are suitable. Substances that do not react with the new compound, such as e.g.



  Water, gelatin, lactose, starch, magnesium stearate, talc, vegetable oils, benzyl alcohol, gum, polyalkylene glycols, petrolatum, cholesterol and other known excipients. The pharmaceutical preparations can be in solid form, e.g. as tablets, dra gees or capsules, or in liquid or semi-liquid form as solutions, suspensions, emulsions, ointments or creams. If necessary, these pharmaceutical preparations are sterilized and / or contain auxiliaries such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, salts for changing the osmotic pressure or buffers. They can also contain other therapeutically valuable substances. The new compounds can also serve as starting materials for the production of other valuable compounds.



   The compounds prepared according to the invention can also be used as feed additives.



   The invention is described in more detail in the following examples. The temperatures are given in degrees Celsius.



   example 1
1.22 g of A5-3J-hydroxy-18-methylene-20,20-ethylenedioxy-pregnen are dissolved in a mixture of 80 ml of toluene and 20 ml of cyclohexanone. About 60 ml of toluene are then distilled off, a solution of 1.85 g of aluminum isopropoxide in 50 ml of toluene is added dropwise while distilling off a further 30 ml of toluene, diluted with 20 ml of toluene and refluxed under nitrogen for 15 hours. The cooled reaction mixture is diluted with ice-cold sulfuric acid. Diluted methylene chloride and ether, the organic phase was separated off, washed neutral with saturated sodium bicarbonate solution and with water and evaporated in a water jet vacuum. The oily residue is then evaporated three times with water in vacuo, rubbed with ether and the crystalline compound obtained is separated off from the mother liquor.

  810 mg of a crude product are obtained which, after redissolving from methylene chloride-ether-petroleum ether, gives 698 mg of pure A4-3-oxo-18-methylene-20,20-ethylenedioxy-pregnen of F. 176-178. L ± \ D20 = +1280 (= 0.0.458).



   690 mg of A4-3-oxo-18-methylene-20.20-ethylenedioxy-pregnene are heated to about 900 in 14 ml of 66% acetic acid until completely dissolved (15 minutes).



  The solution is cooled, ice is added, the precipitated crystalline compound is filtered off, washed with water, dissolved in a methylene chloride-ether (1: 4) mixture, washed neutral with saturated sodium carbonate solution and with water, dried and evaporated in a water-jet vacuum. The crude product obtained provides 520 mg of pure 18-methylene progesterone with a melting point of 194-196 after one redissolution from methylene chloride-ether-petroleum ether. Cx], ZO = +2330 (c = 0.500); UV spectrum: iax: 241 mu (r = 16,850).



   Example 2
2.0 g of a 32% n-butyllithium-paraffin suspension are added to a suspension, stirred under nitrogen, of 4.0 g of phenylmethylphosphonium bromide in 60 ml of ether. After 11.4 hours at room temperature, a solution of 1.0 g of A5-3.3,20,20-Bisäthylendioxy-18- -oxo-pregnen (from F. 174-176) in 20 ml of tetrahydrofuran is added dropwise to the stirred reaction mixture and the mixture is boiled reflux for another 20 hours.

 

  The cooled solution is diluted with ether, insoluble constituents are filtered off, washed with water while cooling with ice, dried and evaporated in a water jet vacuum. The residue is dissolved in 30 ml of acetone, 100 mg of p-toluenesulfonic acid are added and the mixture is left to stand at room temperature for 15 hours. It is then diluted with water and the aqueous suspension is extracted three times with a methylene chloride-ether (1: 4) mixture.

  The organic extracts, washed neutral with saturated sodium bicarbonate solution and with water and dried, give after evaporation in a water jet vacuum 790 mg of a crude product, from which by chromatography on anhydrous silica gel (with toluene-ethyl acetate mixtures) and subsequent criticalization of the evaporated eluates from methylene chloride which are uniform in the thin-layer chromatogram Ether-petroleum ether, 450 mg of pure 18-methylene progesterone from F. 193-1960 are obtained.



   Example 3
900 mg of 18-methylene-progesterone are dissolved in 60 ml of t.-butanol and, after the addition of 1.8 g of chloranil, boiled for 3 hours with stirring on the reflux condenser.



  The reaction mixture, cooled to room temperature, is filtered off from insoluble constituents, the filter residue is washed with chloroform and the filtrate is evaporated in vacuo. The crude product thus obtained, contaminated with chloranil, is then dissolved in chloroform, the solution is washed three times with water, four times with dilute sodium hydroxide solution and again twice with water, the washing water is re-extracted with chloroform, the organic phases are dried with sodium sulfate and evaporated in a water jet vacuum .



  The resulting product is then purified by chromatography on silica gel or on neutral aluminum oxide (act. II) and recrystallized from methylene chloride / ether. The pure 6-dehydro-18-methylene-progesterone melts at 197-1990.



   Example 4
500 mg of the 6-dehydro-18-methylene-progesterone obtainable according to Example 3 are dissolved in 10 ml of dioxane, 500 mg of dichloro-dicyano-benzoquinone are added and the mixture is refluxed with stirring for 24 hours. The reaction mixture is cooled to room temperature, insoluble components filtered off and evaporated in a water jet vacuum. The foam obtained is dissolved in a toluene / ethyl acetate (80:20) mixture and filtered through a column charged with 15 g of aluminum oxide (neutral activity II). The eluates evaporated in vacuo yield, after crystallization from methylene chloride / ether / petroleum ether, the pure 3,20-dioxo-A1,4,6,18 (ISa) -1 8-homopregnatetraene.

  In the UV spectrum, the compound has absorption maxima at 256 m, (C = 10000) and 297 mF (± = 12400).



   Example 5
1.0 g of 18-methylene-progesterone is dissolved in 20 ml of dry dioxane and, after the addition of 1.0 g of dichlorodicyano-benzoquinone, refluxed for 18 hours. The cooled reaction mixture is filtered off from undissolved components, concentrated in a water jet vacuum, the evaporation residue is dissolved in chloroform and filtered through thirty times the amount by weight of neutral aluminum oxide (activity II). The combined evaporated eluates provide pure 1-dehydro-18-methylene-progesterone after redissolving from methylene chloride / petroleum ether or from methylene chloride / methanol. IR spectrum: bands at 5.85, 5.98, 6.13 and 6.24 m, among others. F. = 1820-1840.



   Example 6
14 mg of A5.3,3-ethylenedioxy-18-mesyloxy-20-hydroxy-18a, 20-cyclo-18-homoprene dissolved in 1 ml of tert-butanol are mixed with 14 mg of potassium tert-butoxide and stirred for 16 hours at 600 under nitrogen. The reaction mixture is cooled, mixed with 0.1 ml of glacial acetic acid, diluted with ice-water and extracted three times with methylene chloride. The methylene chloride solutions are then washed with saturated sodium bicarbonate solution, dried and evaporated in a water jet vacuum. The resulting crude 18-methylene-progesterone-3-monoketal (approx. 11 mg) is dissolved in 2.5 ml of acetone, 6 mg of p-toluenesulfonic acid are added and the mixture is left to stand for 15 hours at room temperature.

  Working up and subsequent preparative thin-layer chromatography of the crude product on silica gel (toluene-ethyl acetate system 4: 1) yields 3 mg of pure 18-methylene-progesterone with a melting point of 193-1950, which is identical to the product described in Example 1.



   The raw material can be produced in the following ways:
1.00 g of h-3,3-ethylenedioxy-2qp-hydroxy-pregnenic acid (18 + 20) -lactone is dissolved in 25 ml of toluene, mixed with 25 ml of a 2N-methylmagnesium chloride solution in tetrahydrofuran and under Nitrogen boiled on a reflux condenser for 4 days. The reaction mixture, cooled to approx. 50, is then carefully poured onto a mixture of ice and 100 ml of saturated ammonium chloride solution with vigorous stirring, the aqueous phase is separated off and re-extracted with ether-methylene chloride (4: 1) mixture, the organic solution successively washed with saturated ammonium chloride solution and with water, dried and evaporated in a water jet vacuum.

  The resulting crystalline crude product (1.0 g), which, according to thin-layer chromatography, is a mixture of A, 5-3,3-ethylenedioxide-18-methyl-18-oxo-20N-hydroxy-pregnen and A5-3,3-ethylenedioxy 18- -methylene-1 8,20-oxido-pregnen and melts at 1531560 is oxidized directly without purification as follows:
1.0 g of crude mixture is dissolved in 3 ml of pyridine to an oxidation mixture prepared from 1.0 g of chromium (VI) oxide and 15 ml of pyridine, and the reaction mixture is left to stand for 40 hours at room temperature. After dilution with ethyl acetate, the insoluble components are filtered off, the residue is washed with ethyl acetate and the filtrate is evaporated in a water-jet vacuum.

  The crude product obtained is dissolved in methylene chloride and filtered through a column charged with 20 g of basic aluminum oxide. The evaporated filtrate gives after single recrystallization from methylene chloride / ether / petroleum ether 719 mg of pure 18-methyl-1 8.oxo-progesterone-3-monoketal of F. 1781800.



   A solution of 600 mg of potassium tert-butoxide in 25 ml of tert-butanol is mixed with 1.21 g of 18-methyl-18-oxo-progesterone-3-monoketal and stirred under nitrogen for 25 minutes at room temperature. The mixture is then cooled to about 100, 2.5 ml of glacial acetic acid are added, the mixture is poured onto ice / water and extracted three times with methylene chloride.

 

  The extracts are washed with water, saturated sodium bicarbonate solution and again with water, dried and evaporated in a water jet vacuum. The residue (1.2 g) after redissolving once from methylene chloride / ether yields 841 mg of pure n5; 18 ", 20¯3,3¯ethy, lendioxy- 18-oxo-18a, 20-cyclo-18 8-homo -pregnadien from F. 211-2130
To a solution of 820 mg of the compound thus obtained in 8.5 ml of methylene chloride and 34 ml of methanol, 12.6 ml of 30% hydrogen peroxide and 4.25 ml of 10% sodium hydroxide solution are added dropwise over a period of 5 minutes with stirring at 50, whereupon the Let the cloudy mixture stand at 40 for 60 hours.

  It is then diluted with water, extracted three times with chloroform while cooling with ice, the organic phases are washed neutral with water, dried and evaporated in a water-jet vacuum.



  The amorphous residue obtained in this way gives, after crystallization from ether, 691 mg of pure A5-3,3-ethylenedioxy-l 8-oxo-18a, 20-oxido-18a, 20-cyclo-18-homo-pregnen dated 1951960 .



   A solution of 500 mg of the epoxide obtained in 20 ml of tetrahydrofuran is added to a suspension of 150 mg of lithium aluminum hydride in 10 ml of tetrahydrofuran with cooling (approx. 100) and the reaction mixture is boiled under reflux for five and a half hours Mixture of 1.5 ml of tetrahydrofuran and 0.75 ml of ethyl acetate and then of 1.5 ml of tetrahydrofuran and 0.75 ml of water decomposed, the precipitated aluminum and lithium hydroxide are filtered off with suction after addition of anhydrous sodium sulfate, and the filtrate is evaporated in a water jet vacuum. For purification, the residue (500 mg) is dissolved in a toluene-ethyl acetate (4: 1) mixture and chromatographed on 50 times the amount by weight of anhydrous silica gel.

  185 mg of pure A5,3,3-ethylenedioxy-18,20-dihydroxy-18a, 20-cyclo-18-homoprene are eluted with the same solvent mixture, which after dissolving from methylene chloride-methanol-ether (172 mg) melts at 206-2070.



   150 mg of the compound obtained in this way are dissolved in 1 ml of pyridine, cooled to approx. -100, mixed with 0.1 ml of methanesulfonic acid chloride and left to stand at approx. 0 for 18 hours. Customary work-up yields 107 mg of a foam from which 32 mg of pure A5-3,3-ethylenedioxy-18-mesyloxy-20-hydroxy-18a, 20-cyclo-18-homopregnate by crystallization from methylene chloride-ether from F. 135-1370 (with decomposition) can be obtained.

 

Claims (1)

PATENTANSPRUCH PATENT CLAIM Verfahren zur Herstellung von 18 Methyleisteroiden der Formel EMI4.1 worin R Wasserstoff oder veresterte Hydroxygruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI4.2 worin Y1 und Y je eine freie oder ketalisierte Oxogruppe und R Wasserstoff oder eine veresterte Hydroxygruppe bedeuten, und in welcher eine Doppelbindung ausgehend vom 5-Kohlenstoffatom vorhanden ist, wobei jedoch mindestens eine der Gruppen Y1, Y2 eine ketalisierte Oxogruppe ist, zur Spaltung der Ketalgruppen mit Säuren hydrolysiert. Process for making 18 methyl eisteroids of the formula EMI4.1 wherein R denotes hydrogen or esterified hydroxyl group, characterized in that compounds of the formula EMI4.2 where Y1 and Y are each a free or ketalized oxo group and R is hydrogen or an esterified hydroxyl group, and in which there is a double bond starting from the 5-carbon atom, but at least one of the groups Y1, Y2 being a ketalized oxo group for cleavage of the ketal groups hydrolyzed with acids. UNTERANSPRüCHE 1. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen in mindestens einer der 1,2- und 6,7-Stellung unter Einführung je einer Doppelbindung dehydriert. SUBCLAIMS 1. The method according to claim, characterized in that the compounds obtained are dehydrated in at least one of the 1,2- and 6,7-positions with the introduction of a double bond. 2. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch ge kermzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe Verbindungen verwendet, in welchen die ketalisierte Oxogruppe sich von niederaliphatischen zweiwertigen Alkoholen ableitet. 2. The method according to claim, characterized in that compounds are used as starting materials in which the ketalized oxo group is derived from lower aliphatic dihydric alcohols. 3. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Ketalspaltung durch Behandlung mit 60-80 Ssiger wässriger Essigsäure ausführt. 3. The method according to claim, characterized in that the ketal cleavage is carried out by treatment with 60-80% aqueous acetic acid. 4. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I hergestellt, in welchen R eine mit einer organischen Carbonsäure der aliphatischen, alicyclischen, aromatischen, oder heterocyclischen Reihe oder mit einer Phosphor- oder Schwefelsäure veresterte Hydroxygruppe bedeutet. 4. The method according to claim or one of the dependent claims 1-3, characterized in that compounds of the formula I are prepared in which R is esterified with an organic carboxylic acid of the aliphatic, alicyclic, aromatic or heterocyclic series or with a phosphoric or sulfuric acid Means hydroxyl group. 5. Verfahren gemäss Patentanspruch, oder einem der Unteransprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I, in welchen R eine mit einer niederaliphatischen Carbonsäure veresterte Hydroxygruppe bedeutet, herstellt. 5. The method according to claim or one of the dependent claims 1-3, characterized in that compounds of the formula I in which R is a hydroxyl group esterified with a lower aliphatic carboxylic acid are prepared. 6. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man das 1 8-Methylenprogesteron herstellt. 6. The method according to claim or one of the dependent claims 1-3, characterized in that the 1 8-methylene progesterone is produced.
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