DE2007464A1 - A new oestratriol and a process for its manufacture - Google Patents
A new oestratriol and a process for its manufactureInfo
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Description
Gegenstand der vorliegenden Verbindung ist das neue 7kleines Alpha-Methyl-3,16kleines Beta, 17kleines Alpha-trihydroxy-kleines Delta[hoch]1,3,5(10)-oestratrien der Formel
(I).(I).
Diese Verbindung besitzt wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So wirkt sie vor allem ovulationshemmend, wie an der Ratte im normalen Zyklus mit Dosen von 0,2 bis 3 mg/kg s.c. oder 0,3 bis 3 mg/kg p.o. gezeigt werden kann. Ihre oestrogene Wirksamkeit zeigt sich im Bülbring-Burn-Test an der weiblichen Ratte bei Dosen von 0,3-10 mg/kg s.c. oder auch p.o. Sie kann somit als atypisches Oestrogen für die Steuerung der Fertilität verwendet werden.This compound has valuable pharmacological properties. Above all, it has an ovulation-inhibiting effect, as in the rat in the normal cycle with doses of 0.2 to 3 mg / kg s.c. or 0.3 to 3 mg / kg p.o. can be shown. Their estrogenic effectiveness is shown in the Bülbring burn test on female rats at doses of 0.3-10 mg / kg s.c. or also p.o. It can thus be used as an atypical estrogen for controlling fertility.
Die neue Verbindung lässt sich erhalten, wenn man eine Verbindung der Formel
(II.)(II.)
worin RO eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppe darstellt, sauer hydrolysiert oder eine Verbindung der Formel
(III).(III).
worin RO die obengenannte Bedeutung besitzt und der Acyl-Rest, den Rest einer Carbonsäure, insbesondere einer nieder-aliphatischen Carbonsäure, wie der Essigsäure darstellt, mit einem Dileichtmetallhydrid reduziert, und aus dem Reaktionsgemisch die 16kleines Beta, 17kleines Alpha-Dihydroxy-Verbindung isoliert, und falls in der erhaltenen Verbindung verätherte oder veresterte Hydroxygruppen vorhanden sind, diese zu freien Hydroxygruppen spaltet.where RO has the above meaning and the acyl radical, the radical of a carboxylic acid, in particular a lower aliphatic carboxylic acid, such as acetic acid, is reduced with a dichlorometal hydride, and from the reaction mixture isolates the 16 small beta, 17 small alpha-dihydroxy compound, and if etherified or esterified hydroxyl groups are present in the compound obtained, cleaves them to free hydroxyl groups.
Die saure Hydrolyse der Epoxygruppe in Verbindungen der Formel II erfolgt in an sich bekannter Weise, vorzugsweise mit starken Mineralsäuren, wie Schwefelsäure oder Perchlorsäure in einem Lösungsmittel z.B. Alkohol oder Dioxan. Dabei kann man sowohl von 16kleines Alpha, 17kleines Alpha- wie auch 16kleines Beta, 17kleines Beta-Epoxy-Verbindungen ausgehen.The acid hydrolysis of the epoxy group in compounds of the formula II takes place in a manner known per se, preferably with strong mineral acids such as sulfuric acid or perchloric acid in a solvent, e.g. alcohol or dioxane. One can assume 16 small alpha, 17 small alpha as well as 16 small beta, 17 small beta epoxy compounds.
Die Reduktion der Verbindung III wird ebenfalls in an sich bekannter Weise durchgeführt. Als Dileichtmetallhydrid verwendet man vorzugsweise Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid. Bei diesen Reaktionen gegebenenfalls erhaltene Nebenprodukte lassen sich z.B. durch fraktionierte Kristallisation oder Chromatographie leicht abtrennen.The reduction of the compound III is also carried out in a manner known per se. Lithium aluminum hydride or sodium borohydride are preferably used as the light metal hydride. Any by-products obtained in these reactions can easily be separated off, e.g. by fractional crystallization or chromatography.
Die zu diesen Verfahren verwendeten Ausgangsstoffe sind bekannt, oder lassen sich nach an sich bekannten Methoden herstellen. So kann man die 16,17-Epoxy-Verbindungen z.B. durch Überführen des 7kleines Alpha-Methyl-oestrons in dessen 17-Enolacylat, Behandeln mit Brom, Reduktion des erhaltenen 16kleines Alpha-Brom-17-ketons z.B. mit Natriumborhydrid zum Bromhydrin, Abspalten von unterbromiger Säure und Behandeln der erhaltenen kleines Delta[hoch]16-Verbindung mit einer Persäure gewinnen. Mann kann aber auch das Bromhydrin mit einer Base in die Epoxyverbindung überführen.The starting materials used for these processes are known or can be prepared by methods known per se. For example, the 16,17-epoxy compounds can be converted by converting the 7-small alpha-methyl-oestrone into its 17-enol acylate, treating with bromine, reducing the 16-small alpha-bromo-17-ketone obtained, for example with sodium borohydride to form bromohydrin, splitting off win hypobromous acid and treating the resulting small delta [high] 16 compound with a peracid. But you can also convert the bromohydrin into the epoxy compound with a base.
Die neue Verbindung kann als Heilmittel in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche diese Verbindung zusammen mit pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen, die für enterale, z.B. orale, der parenterale Gabe geeignet sind, enthalten. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit der neuen Verbindung nicht reagieren, wie z.B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Oele, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z.B. als Tabletten, Dragées, Kapseln oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.The new compound can be used as a medicament in the form of pharmaceutical preparations which contain this compound together with pharmaceutical, organic or inorganic, solid or liquid carriers which are suitable for enteral, e.g. oral, parenteral administration. Substances that do not react with the new compound, such as water, gelatin, lactose, starch, magnesium stearate, talc, vegetable oils, benzyl alcohols, gum, polyalkylene glycols, cholesterol or other known drug carriers, are suitable for the formation of the same. The pharmaceutical preparations can, for example, be in the form of tablets, dragees, capsules or in liquid form as solutions, suspensions or emulsions. If necessary, they are sterilized and / or contain auxiliary substances such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, salts for changing the osmotic pressure or buffers. They can also contain other therapeutically valuable substances.
Die Erfindung wird in dem nachfolgenden Beispiel näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.The invention is described in more detail in the following example. The temperatures are given in degrees Celsius.
Beispiel 1example 1
Man gibt zu einer siedenden Lösung von 3,4 g 3-Acetoxy-7kleines Alpha-methyl-16kleines Alpha, 17kleines Alpha-oxido-kleines Delta[hoch]1,3,5(10)-oestratrien in 70 ml Dioxan 1,75 ml 2n-Schwefelsäure und kocht unter Rühren 10 Minuten am Rückflusskühler. Nach dem Abkühlen und Verdünnen mit Wasser extrahiert man das Reaktionsgemisch 2 mal mit Chloroform, wäscht die Chloroformextrakte mit Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und wieder mit Wasser neutral, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft am Wasserstrahlvakuum zur Trockne ein. Man adsorbiert den Rückstand an die 30-fache Mange Silicagel und eluiert mit einem Toluol-Essigester-(9:1)-Gemisch und dann mit einem Toluol-Essigester-(1:1)-Gemisch. Durch Eindampfen der Eluate mit dem 1:1 Gemisch erhält man das 3-Acetoxy-7kleines Alpha-methyl-16kleine Beta,17kleines Alpha-dihydroxy-kleines Delta[hoch]1,3,5(10)-oestratrien, das nach Umlösen aus Methylenchlorid-Methanol-Aether bei 155-157° schmilzt.To a boiling solution of 3.4 g of 3-acetoxy-7-small alpha-methyl-16-small alpha, 17-small alpha-oxido-small delta [high] 1,3,5 (10) -oestratriene in 70 ml dioxane 1.75 ml of 2N sulfuric acid and boils with stirring for 10 minutes on the reflux condenser. After cooling and dilution with water, the reaction mixture is extracted twice with chloroform, the chloroform extracts are washed neutral with water, saturated sodium hydrogen carbonate solution and again with water, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness in a water jet vacuum. The residue is adsorbed onto 30 times the amount of silica gel and eluted with a toluene-ethyl acetate (9: 1) mixture and then with a toluene-ethyl acetate (1: 1) mixture. By evaporating the eluates with the 1: 1 mixture one obtains the 3-acetoxy-7-small alpha-methyl-16-small beta, 17-small alpha-dihydroxy-small delta [high] 1,3,5 (10) -oestratriene, which is released after dissolving Methylene chloride-methanol-ether melts at 155-157 °.
(c = 0,284).(c = 0.284).
2 g davon werden in 24 ml Methanol gelöst, die Lösung mit 1 g Kaliumcarbonat in 6 ml Wasser versetzt und 15 Stunden bei Zimmertemperatur unter Stickstoff gerührt. Man verdünnt die Reaktionsmischung mit Eis und Wasser, nutscht den entstandenen Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser nach und trocknet ihn. Man erhält so das 3,16kleines Beta, 17kleines Alpha-Trihydroxy-7kleines Alpha-methyl-kleines Delta [hoch]1,3,5(10)-oestratrien (7kleines Alpha-Methyl-16,17-epi-oestriol), das nach Umlösen aus Methylenchlorid-MethanolAether bei 230-233° C schmilzt.2 g of it are dissolved in 24 ml of methanol, 1 g of potassium carbonate in 6 ml of water is added to the solution and the mixture is stirred for 15 hours at room temperature under nitrogen. The reaction mixture is diluted with ice and water, the precipitate formed is filtered off with suction, washed with water and dried. This gives the 3.16 small beta, 17 small alpha-trihydroxy-7 small alpha-methyl-small delta [high] 1,3,5 (10) -oestratriene (7 small alpha-methyl-16,17-epi-oestriol), the after redissolving from methylene chloride-methanol-ether melts at 230-233 ° C.
(c = 0,935 in Aethanol).(c = 0.935 in ethanol).
Das in diesem Beispiel verwendete Ausgangsmaterial lässt sich z.B. wie folgt erhalten:For example, the raw material used in this example can be obtained as follows:
Man destilliert von einer Lösung aus 30 g 7kleines Alpha-Methylöstron, 300 ml Isopropenylacetat und 19,2 ml einer Lösung aus 40 ml Isopropenylacetat und 1,3 ml konzentrierter Schwefelsäure bei Normaldruck ca. 100 ml ab. Man gibt 300 ml Isopropenylacetat und 19,2 ml einer Lösung aus 40 ml Isopropenylacetat und 1, 3 ml konzentrierter Schwefelsäure zu und destilliert im Laufe von weiteren 3 Stunden bei Normaldruck ca. 400 ml ab, worauf man nach dem Abkühlen auf 5° C eine Lösung von 42 ml Pyridin in 300 ml Aether zugibt und mit Eis und Wasser verdünnt. Man extrahiert das dunkle Gemisch 2 mal mit einem Aether-Methylenchlorid-(4:1)-Gemisch, wäscht die organischen Anteile mit Wasser, eiskalter verdünnter Schwefelsäure, Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und wieder mit Wasser neutral. Man trocknet über Natriumsulfat und dampft am Wasserstrahlvakuum zur Trockne ein. Man chromatographiert den anfallenden braunen Schaum an der 50-fachen Menge Silicagel. Durch Eluieren mit einem Toluol-Essigester-(95:5)-Gemisch erhält man rohes 3,17-Diacetoxy-7kleines Alpha-methyl-kleines Delta[hoch]1,3,5(10),16-oestratetraen, das nach einmaligem Umlösen aus Aether/Petroläther bei 110-111° schmilzt.About 100 ml of a solution of 30 g of small alpha-methyl estrone, 300 ml of isopropenyl acetate and 19.2 ml of a solution of 40 ml of isopropenyl acetate and 1.3 ml of concentrated sulfuric acid are distilled off at normal pressure. 300 ml of isopropenyl acetate and 19.2 ml of a solution of 40 ml of isopropenyl acetate and 1.3 ml of concentrated sulfuric acid are added and about 400 ml is distilled off over a further 3 hours at normal pressure, whereupon, after cooling to 5 ° C., a Add a solution of 42 ml of pyridine in 300 ml of ether and dilute with ice and water. The dark mixture is extracted twice with an ether-methylene chloride (4: 1) mixture, the organic components are washed with water, ice-cold dilute sulfuric acid, water, saturated sodium hydrogen carbonate solution and again with water until neutral. It is dried over sodium sulfate and evaporated to dryness in a water jet vacuum. The brown foam obtained is chromatographed on 50 times the amount of silica gel. By eluting with a toluene / ethyl acetate (95: 5) mixture, crude 3,17-diacetoxy-7-small alpha-methyl-small delta [high] 1,3,5 (10), 16-oestratetraene is obtained Dissolve from ether / petroleum ether at 110-111 ° melts.
(c = 0,639).(c = 0.639).
Zu einer Lösung von 25 g dieser Verbindung in 900 ml Tetrachlorkohlenstoff gibt man 2,5 g Kaliumcarbonat und im Laufe von 5 Minuten bei 0° C 134 ml einer 1,13-n Bromlösung in Tetrachlorkohlenstoff und rührt anschliessend 5 Minuten unter Eiskühlung. Man giesst auf eine Eiswasser-Mischung, extrahiert 2 mal mit einem Aether-Methylenchlorid-(4:1)-Gemisch, wäscht die organische Phase mit Natriumthiosulfatlösung, Wasser, gesättigter eisgekühlter Natriumhydrogencarbonatlösung und wieder mit Wasser neutral, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Wasserstrahlvakuum bei ca. 40°C zur Trockne ein.2.5 g of potassium carbonate are added to a solution of 25 g of this compound in 900 ml of carbon tetrachloride and in the course of 5 minutes at 0 ° C. 134 ml of a 1.13 N bromine solution in carbon tetrachloride and then stirred for 5 minutes while cooling with ice. It is poured onto an ice-water mixture, extracted twice with an ether-methylene chloride (4: 1) mixture, the organic phase is washed with sodium thiosulphate solution, water, saturated ice-cold sodium hydrogen carbonate solution and again with water until neutral, dried over sodium sulphate and evaporated in a water-jet vacuum at approx. 40 ° C to dryness.
Zu einer Lösung von ca. 28 g des erhaltenen Bromketons in 300 ml Tetrahydrofuran gibt man unter Rühren langsam 600 ml Methanol zu, versetzt bei 10° C mit 6,58 g Natriumborhydrid und rührt 2 Stunden bei Zimmertemperatur unter Stickstoff. Man gibt 30 ml 99-100%ige Essigsäure zu, giesst auf Eis und Wasser und extrahiert 2 mal mit Aether/Methylenchlorid. Die organischen Phasen werden mit Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und wieder mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum bei ca 40° zur Trockne eingedampft. Man löst das erhaltene Bromhydrin in 100 ml 95%igem Alkohol, gibt 100 g Zinkstaub zu und kocht 5 Stunden am Rückflusskühler. Nach dem Abkühlen nutscht man ab, wäscht mit Aethanol und Methylenchlorid nach und extrahiert das eingedampfte Filtrat nach Zugabe von Wasser 2 mal mit Aether/Methylenchlorid. Der Extrakt wird mit Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Den Rückstand löst man in 100 ml Pyridin und 100 mlTo a solution of about 28 g of the bromoketone obtained in 300 ml of tetrahydrofuran is slowly added 600 ml of methanol with stirring, 6.58 g of sodium borohydride are added at 10 ° C. and the mixture is stirred for 2 hours at room temperature under nitrogen. 30 ml of 99-100% acetic acid are added, poured onto ice and water and extracted twice with ether / methylene chloride. The organic phases are washed with water, saturated sodium hydrogen carbonate solution and again with water, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness in a water jet vacuum at about 40 °. The bromohydrin obtained is dissolved in 100 ml of 95% alcohol, 100 g of zinc dust are added and the mixture is refluxed for 5 hours. After cooling, it is filtered off with suction, washed with ethanol and methylene chloride and the evaporated filtrate is extracted twice with ether / methylene chloride after adding water. The extract is washed with water, saturated sodium hydrogen carbonate solution and water, dried over sodium sulfate and evaporated in a water jet vacuum. The residue is dissolved in 100 ml of pyridine and 100 ml
Essigsäureanhydrid und lässt 5½ Stunden bei Zimmertemperatur stehen. Übliche Aufarbeitung liefert einen roten Schaum, der an die 50-fache Menge Silicagel chromatographiert wird. Durch Eluieren mit Toluol erhält man das 3-Acetoxy-7kleines Alpha-methyl-kleines Delta [hoch]1,3,5(10),16-oestratetraen als farbloses Oel.Acetic anhydride and let stand for 5½ hours at room temperature. Customary work-up gives a red foam which is chromatographed on 50 times the amount of silica gel. Eluting with toluene gives the 3-acetoxy-7-small alpha-methyl-small delta [high] 1,3,5 (10), 16-oestratetraene as a colorless oil.
(c = 0,508).(c = 0.508).
4,38 g dieser Verbindung werden in 125 ml Methylenchlorid gelöst, bei ca. 0° C mit 3,20 g 80%iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und 2 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Man gibt Methylenchlorid zu, wäscht mit Wasser, Kaliumjodid- und Natriumthiosulfatlösung, Wasser, eisgekühlter verdünnter Natronlauge und wieder mit Wasser neutral. Die Waschwasser extrahiert man mit Aether-Methylenchlorid nach, vereinigt die organischen Phasen, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie zur Trockne ein. Das als Schaum anfallende 3-Acetoxy-7kleines Alpha-methyl-16kleines Alpha, 17kleines Alpha-oxido-kleines Delta [hoch]1,3,5(10) -oestratrien wird durch Bespritzen mit Aether kristallisiert und schmilzt nach dem Umlösen aus Methylenchlorid-Aether-Petroläther bei 125-126°.4.38 g of this compound are dissolved in 125 ml of methylene chloride, 3.20 g of 80% meta-chloroperbenzoic acid are added at about 0 ° C. and the mixture is left to stand for 2 hours at room temperature. Methylene chloride is added, washed neutral with water, potassium iodide and sodium thiosulphate solution, water, ice-cold dilute sodium hydroxide solution and again with water. The washing water is extracted with ether-methylene chloride, the organic phases are combined, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. The 3-acetoxy-7-small alpha-methyl-16-small alpha, 17-small alpha-oxido-small delta [high] 1,3,5 (10) -oestratriene, which is produced as foam, is crystallized by spraying with ether and melts after dissolving from methylene chloride Ether-petroleum ether at 125-126 °.
(c = 0,653).(c = 0.653).
Beispiel 2:Example 2:
Eine Lösung von 3,0 g 3,17kleines Alpha-Diacetoxy-7kleines Alpha-methyl-16-oxo-kleines Delta[hoch]1,3,5(10)-oestratrien in 100 ml abs.Tetrahydrofuran wird bei 5-10°C zu einem Gemisch von 1,0 g Lithiumaluminiumhydrid in 50 ml abs. Tetrahydrofuran zugetropft und nach Nachspülen mit 100 ml abs. Tetrahydrofuran 10 Std. am Rückflusskühler gekocht. Bei 10°C tropft man zuerst vorsichtig 10 ml Essigester und anschliessend 150 ml verdünnte Salzsäure, verdünnt mit 500 ml Chloroform und rührt stark 10 Minuten bei Zimmertemperatur. Die abgetrennte und mit Wasser gewaschene organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und am Wasserstrahlvakuum zur Trockene eingedampft. Die anfallenden Kristalle werden an 50-facher Menge Silicagel chromatographiert, wobei mit einem Toluol-Essigester-(70:30)-Gemisch nach Kristallisation aus Methylenchlorid/Methanol/Aether reines 3,16kleines Beta, 17kleines Alpha-Trihydroxy-7kleines Alpha-Methyl-kleines Delta [hoch]1,3,5(10)-oestratrien vom Schmelzpunkt 230-233°C erhalten wird.A solution of 3.0 g of 3.17 small alpha-diacetoxy-7 small alpha-methyl-16-oxo-small delta [high] 1,3,5 (10) -oestratriene in 100 ml absolute tetrahydrofuran is at 5-10 ° C to a mixture of 1.0 g of lithium aluminum hydride in 50 ml of abs. Tetrahydrofuran was added dropwise and after rinsing with 100 ml of abs. Tetrahydrofuran boiled on the reflux condenser for 10 hours. At 10 ° C., first 10 ml of ethyl acetate and then 150 ml of dilute hydrochloric acid are carefully added dropwise, diluted with 500 ml of chloroform and stirred vigorously for 10 minutes at room temperature. The organic phase which has been separated off and washed with water is dried over sodium sulfate and evaporated to dryness in a water jet vacuum. The resulting crystals are chromatographed on 50 times the amount of silica gel, with a toluene-ethyl acetate (70:30) mixture after crystallization from methylene chloride / methanol / ether pure 3.16 small beta, 17 small alpha-trihydroxy-7 small alpha-methyl- small delta [high] 1,3,5 (10) -oestratriene of melting point 230-233 ° C is obtained.
Das als Ausgangsmaterial verwendete Acetoxyketon kann z.B. auf folgendem Wege hergestellt werden.The acetoxy ketone used as the starting material can be produced, for example, in the following way.
7kleines Alpha-Methyl-oestron wird, vorzugsweise unter vorübergehendem Schutz der phenolischen Hydroxygruppe in Stellung 3, in an sich bekannter Weise, z.B. über die 16-Oximino-Verbindung, in 3-Hydroxy-7kleines Alpha-methyl-16-oxo-kleines Delta[hoch]1,3,5(10)-oestratrien übergeführt. Durch Enolacetylierung und anschliessende Epoxydierung wird das 3,16-Diacetoxy-7kleines Alpha-methyl-16kleines Alpha-17-oxid-kleines Delta[hoch]1,3,5(10)-oestratrien erhalten, das nach Behandlung mit Essigsäure-Perchlorsäure bei Raumtemperatur das gewünschte 3,17kleines Alpha-Diacetoxy-16-oxo-kleines Delta[hoch]1,3,5(10)-oestratrien liefert.Small alpha-methyl-oestrone is converted into 3-hydroxy-7-small alpha-methyl-16-oxo-small delta in a manner known per se, preferably with temporary protection of the phenolic hydroxyl group in position 3, for example via the 16-oximino compound [high] 1,3,5 (10) -oestratriene transferred. By enol acetylation and subsequent epoxidation, the 3,16-diacetoxy-7-small alpha-methyl-16-small alpha-17-oxide-small delta [high] 1,3,5 (10) -oestratriene is obtained, which after treatment with acetic acid-perchloric acid Room temperature provides the desired 3.17 small alpha-diacetoxy-16-oxo-small delta [high] 1,3,5 (10) -oestratriene.
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