DE1668687C3 - New 1 8-Methyt-Salpha-H-androstane, process for their production and medicinal products containing them - Google Patents
New 1 8-Methyt-Salpha-H-androstane, process for their production and medicinal products containing themInfo
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Description
2020th
worin R ein Wasserstoffatom oder den Acylrest einer aliphatischen Carbonsäure mit 1-11 Kohlenstoffatomen und A-B die Gruppierung -CH2-CH2-, -CH = CH-,wherein R is a hydrogen atom or the acyl radical of an aliphatic carboxylic acid having 1-11 carbon atoms and A-B the grouping -CH2-CH2-, -CH = CH-,
CH,CH,
-C = CH--C = CH-
OR'
-CH-CH2-OR '
-CH-CH 2 -
(R' = Wasserstoff oder der Acylrest einer aliphatischen Carbonsäure mit 1 — 11 Kohlenstoffatomen) bedeuten, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie Arzneimittel, die diese Verbindungen als Wirkstoff enthalten.(R '= hydrogen or the acyl radical of an aliphatic Carboxylic acid with 1-11 carbon atoms), Process for their production and pharmaceuticals which contain these compounds as active ingredients.
Als Acylrest R sollen die Säurereste der Säuren verstanden sein, die in der Steroidchemie bekannterweise zur Veresterung freier Hydroxylgruppen verwendet werden. Bevorzugt geeignet sind die Reste aliphatischer Carbonsäuren mit insbesondere 1 — 11 Kohlenstoffatomen im Säurerest, wie beispielsweise Essigsäure, Propionsäure, Capronsäure, Undecylsäure u. ä. Selbstverständlich können disse Säuren auch ungesättigt, verzweigt, mehrbasisch oder in üblicher Weise substituiert sein; beispielsweise genannt seien Trimethylessigsäure, t-Butylessigsäure, Phenylessigsäure, Cyclopentylpropionsäure, Halogenessigsäure, Aminoessigsäure, Oxypropionsäure, Benzoesäure, Bernsteinsäure, Adipinsäure u. ä.The acyl radical R is to be understood as meaning the acid radicals of the acids which are known in steroid chemistry can be used to esterify free hydroxyl groups. The more aliphatic radicals are preferably suitable Carboxylic acids with in particular 1-11 carbon atoms in the acid residue, such as acetic acid, propionic acid, caproic acid, undecylic acid and the like, of course These acids can also be unsaturated, branched, polybasic or substituted in the usual way being; Examples include trimethyl acetic acid, t-butylacetic acid, phenylacetic acid, cyclopentylpropionic acid, Haloacetic acid, aminoacetic acid, oxypropionic acid, benzoic acid, succinic acid, adipic acid and the like
Die Herstellung der erfindungsgemäßen neuen Verbindungen erfolgt zweckmäßigerweise aus einem 18-Methyl-4-androsten-3-on der FormelThe new compounds according to the invention are advantageously prepared from one 18-methyl-4-androsten-3-one of the formula
4040
4545
5555
6060
worin R die obengenannte Bedeutung besitzt, indem man nach an sich bekannten Methoden die 4,5ständige Doppelbindung reduziert, gewünschtenfalls anschließend in !^-Stellung dehydriert, gewünschtenfalls zusätzlich noch in 1-Stellung eine Methylgruppe einführt und je nach der Bedeutung von R eine freie 1'-Hydroxylgruppe acyliert oder eine 17-Acyloxygruppe verseift.where R has the abovementioned meaning by adding the 4,5 position by methods known per se Double bond reduced, if desired subsequently Dehydrated in the! ^ position, if desired additionally introduces a methyl group in the 1-position and, depending on the meaning of R, a free one 1'-hydroxyl group acylated or a 17-acyloxy group saponified.
Die lot-Hydroxylgruppe wird zweckmäßigerweise derart eingeführt, daß man nach üblichen Methoden an die ^'-Doppelbindung HO-HaI (Hai = ein Halogenatom), z.B. mittels N-Bromsuccinimid oder N-Chloracetamid, anlagert und anschließend das 2ständige Halogenatom reduktiv entfernt Eine andere Möglichkeit besteht darin, daß man nach Epoxydierung der 4'-Doppelbindung den Inständigen Epoxyring, gegebenenfalls nach intermediärem Schutz der 3-Ketogruppe, mit z.B. komplexen Metallhydriden, wie Lithiumaluminiumhydrid, reduktiv aufspaltet Zwecks Vermeidung des intermediären 3-Ketonschutzes ist die Reduktion mit Lithium in flüssigem Ammoniak bevorzugt In diesem Zusammenhang sei darauf hingewiesen, daß bei άζτ nachträglichen Veresterung der 17-Hydroxylgruppe die Ια-Hydroxylgruppe ebenfalls acyliert wird.The solder hydroxyl group is expediently introduced in such a way that HO-Hal (Hal = a halogen atom) is added to the ^ 'double bond by conventional methods, for example by means of N-bromosuccinimide or N-chloroacetamide, and the second halogen atom is then removed reductively The possibility is that after epoxidation of the 4'-double bond, the inner epoxy ring, optionally after intermediate protection of the 3-keto group, with, for example, complex metal hydrides, such as lithium aluminum hydride, is split reductively. In order to avoid the intermediate 3-ketone protection, the reduction with lithium is in liquid Ammonia preferred In this context, it should be pointed out that in the event of subsequent esterification of the 17-hydroxyl group, the Ια-hydroxyl group is also acylated.
Die nach an sich bekannten Methoden durchführbare Reduktion dir 4,5ständigen Doppelbindung erfolgt zweckmäßigerweiie mittels Lithium in flüssigem Ammoniak, weil hierbei eine maximale Ausbeute an gewünschter 5«-H-Verbindung erzielt wird. Das schließt jedoch nicht aus, daß die Reduktion der 4,5-Doppelbindung auch durch Wasserstoffanlagerung in Gegenwart geeigneter Metallkatalysatoren, wie z. B. Palladium, vorzugsweise auf einem Träger wie Kohle niedergeschlagen, erreicht werden kann.The reduction of the 4,5 double bond, which can be carried out by methods known per se, takes place expediently by means of lithium in liquid ammonia, because this results in a maximum yield of desired 5'-H connection is achieved. However, this does not preclude the reduction of the 4,5 double bond also by hydrogen addition in the presence of suitable metal catalysts, such as. B. Palladium, preferably deposited on a support such as carbon, can be achieved.
Die gewünschtenfalls anschließende Dehydrierung in 1 ^-Stellung erfolgt ebenfalls nach an sich bekannten Arbeitsmethoden. Eine bevorzugte Ausführungsform ist, daß man zunächst in 2-Stellung ein Halogenatom, vorzugsweise Brom, einführt und dieses anschließend in bekannter Weise, z. B. mittels Calciumcarbonat/Lithiumbromid in Dimethylformamid, als Halogenwasse rstoff wieder abspaltet. Die Einführung der 1,2-Doppelbindung ist aber auch möglich mittels seleniger Säure oder Dicyano-dichlorbenzochinon oder mittels dafür bekannter mikrobiologischer Arbeitsmethoden.The subsequent dehydrogenation in the 1 ^ position, if desired, also takes place according to working methods known per se. A preferred embodiment is that a halogen atom, preferably bromine, is first introduced in the 2-position and this is then introduced in a known manner, e.g. Example by means of calcium carbonate / lithium bromide in dimethylformamide as Halogenwasse r material splits again. The introduction of the 1,2 double bond is also possible by means of selenious acid or dicyano-dichlorobenzoquinone or by means of microbiological working methods known for this.
Schließlich erfolgt auch die Einführung des 1-Methylgruppe nach Methoden, wie sie dem Fachmann dafür allgenein bekannt sind. Beispielsweise angeführt seien hier die Arbeitsmethoden gemäß DT-PS 10 23 764, DT-PSIl 17 113und DT-PSIl 35 900.Finally, the 1-methyl group is also introduced according to methods as they are generally known to the person skilled in the art. Examples are given here the working methods according to DT-PS 10 23 764, DT-PSIl 17 113 and DT-PSIl 35 900.
Nach diesen Arbeitsvorschriften (vgl. auch Zeitschrift f. Naturforschung, 19b, 944, 1964) wird zunächst an die 1,2-ständige Doppelbindung Diazomethan angelagert. Dazu wird die entsprechende zl'-Verbindung z.B. in eine gekühlte ätherische Diazomethanlösung eingetragen, wobei sich die Substanz in der Geschwindigkeit wie die Umsetzung erfolgt löst. Nach längerem Stehen der Reaktionslösung, z.B. 20-60 Stunden, fällt dann die Pyrazolinverbindung aus. Aus der so erhaltenen 1,2-Pyrazolinverbindung wird dann der Stickstoff unter Ausbildung der letztlich gewünschten l-Methyl-41-Gruppierung abgespalten. Die Stickstoffabspaltung erfolgt nach an sich bekannten Methoden. So kann man beispielsweise die Pyrazolinoverbindung direkt einer thermischen Zersetzung, zweckmäßigerweise im Hochvakuum, unterwerfen. Eine bevorzugte Ausführungsform ist, die umkristallisierte Pyrazolinverbindung bei einem Druck von etwa 0,01 bis 0,001 mm 30-60According to these working instructions (see also Zeitschrift f. Naturforschung, 19b, 944, 1964), diazomethane is initially added to the 1,2 double bond. For this purpose, the corresponding zl'-compound is introduced, for example, into a cooled ethereal diazomethane solution, the substance dissolving at the rate at which the reaction takes place. After the reaction solution has stood for a long time, for example 20-60 hours, the pyrazoline compound then precipitates. The nitrogen is then split off from the 1,2-pyrazoline compound obtained in this way, with the formation of the 1-methyl-4 1 group ultimately desired. The elimination of nitrogen takes place according to methods known per se. For example, the pyrazolino compound can be subjected directly to thermal decomposition, expediently in a high vacuum. A preferred embodiment is to apply the recrystallized pyrazoline compound at a pressure of about 0.01 to 0.001 mm 30-60
Minuten auf 200-2600C zu erhitzea Aus der erhaltenen Schmelze wird die ja'-l-Methylverbindung schließlich durch z. B. Chromatographie an AI2O3 oder Silicagel isoliert und gereinigt Eine weitere Methode zur Stickstoffabspaltung besteht darin, daß man sie in S einem organischen Lösungsmittel, wie z. B. Tetrachlorkohlenstoff oder Chloroform, in Gegenwart eines Adsorptionsmittel in saurem Reaktions-Milieu z. B. bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur, z. B. dem Siedepunkt des Lösungsmittels, durchführt. Als Adsorptionsmittel dienen die in der Adsorptionschroniatographie üblichen Adsorptionsmittel wie AI2O3, Kieselgel, Bleicherden u-ä-, die man, um das notwendige saure Reaktionsmilieu zu gewährleisten, vor der Umsetzung in bekannter Weise einer Säurebehandlung unterwirft 1Minutes to 200-260 0 C to heat a From the melt obtained, the ja'-l-methyl compound is finally replaced by z. B. Chromatography on AI2O3 or silica gel isolated and purified. B. carbon tetrachloride or chloroform, in the presence of an adsorbent in an acidic reaction medium z. B. at room temperature or elevated temperature, e.g. B. the boiling point of the solvent. The adsorbents used in adsorption chronology, such as Al2O3, silica gel, bleaching earth, etc., are used, which are subjected to an acid treatment in a known manner before the reaction in order to ensure the necessary acidic reaction medium 1
Eine vorteilhafte Methode zur Stickstoffabspaltung besteht darin, daß man die 1,2-Pyrazoünverbindung mit einer organischen Base, wie insbesondere Chinolin, Isochinolin, Chinaldin, Collidin, Lutidin, Ν,Ν-DünethyI-anilin, Anilin, und/oder deren Geroischen und gegebenenfalls in Anwesenheit eines Verdünnungsmittels, wie z. B. Tetralin oder Dekalin, behandelt Bei Verwendung hochsiedender Basen liegt die Reaktionstemperatur über etwa 140° C, vorzugsweise 170-2400C, und bei Verwendung unter 140° C siedender Basen erfolgt die Stickstoffabspaltung unter Druck bei vorzugsweise etwa 2000C Bei allen Methoden erfolgt die Stickstoffabspaltung vorzugsweise in Anwesenheit eines inerten Schutzgases, wie z. B. Stickstoff oder Argon, u;n die Bildung unerwünschter Zersetzungsprodukte zu vermeiden. An advantageous method for eliminating nitrogen is that the 1,2-Pyrazoünverbindungen with an organic base, such as in particular quinoline, isoquinoline, quinaldine, collidine, lutidine, Ν, Ν-DünethyI-aniline, aniline, and / or their geroic and optionally in the presence of a diluent, such as. B. tetralin or decalin, treated When using high-boiling base, the reaction temperature above about 140 ° C, preferably 170-240 0 C, and when using boiling below 140 ° C takes place bases the elimination of nitrogen under pressure at preferably about 200 0 C In all methods the nitrogen is preferably eliminated in the presence of an inert protective gas, such as. B. nitrogen or argon, in order to avoid the formation of undesired decomposition products.
Eine weitere Möglichkeit zur Einführung der 1-Methyl-id1-Gruppierung besteht darin, daß man das primär erhaltene ^ß-Acyloxy-ie-methyl-Sa-androst-len-3-on gemäß DT-PS 11 54 467 über die l-Hydroxy-2-halogenverbindung mittels reduktiver Eliminierung des 2ständigen Halogens, z. B. mittels Zinkstaub in Alkohol oder mittels katalytischer Hydrierung, z. B. in Gegenwart von Pd/CaCO3 und Natriumacetat und etwas Essigsäure, in das la-Hydroxy-^jJ-acyloxy-lS-methyl-5«-androstan-3-on überführt und dieses z.B. gemäß DTPS 11 52 103 in 3-Stellung ketalisiert die 1-Hydroxyverbindung in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. in Aceton, Eisessig, Tetrahydronfuran-Eisessig, Pyridin, Dimethylformamid u. ä, mit Chromsäure oxydiert, die entstandene 1-Ketogruppe dann mit Methylmagnesiumhalogenid in üblicher Weise umsetzt und das erhaltene Grignardprodukt einer Säurebehandlung, z. B. mit methanolischer Salz- oder Schwefelsäure, unterwirft, wobei die 3-Ketalgruppe hydrolysiert und gleichzeitig die 1 ständige Hydroxylgruppe zusammen mit einem 2ständigen Wasserstoffatom unter Bildung einer Δ '-Doppelbindung als Wasser abgespalten wird.Another possibility for introducing the 1-methyl-id 1 grouping consists in the fact that the ^ ß-acyloxy-ie-methyl-Sa-androst-len-3-one obtained in accordance with DT-PS 11 54 467 via the l -Hydroxy-2-halogen compound by means of reductive elimination of the 2-position halogen, e.g. B. by means of zinc dust in alcohol or by means of catalytic hydrogenation, e.g. B. in the presence of Pd / CaCO3 and sodium acetate and a little acetic acid, converted into the la-hydroxy- ^ jJ-acyloxy-IS-methyl-5 "-androstan-3-one and this for example according to DTPS 11 52 103 in the 3-position ketalizes the 1-hydroxy compound in a suitable solvent, e.g. B. in acetone, glacial acetic acid, tetrahydronfuran-glacial acetic acid, pyridine, dimethylformamide and the like, oxidized with chromic acid, the resulting 1-keto group is then reacted with methyl magnesium halide in the usual way and the Grignard product obtained from an acid treatment, e.g. B. with methanolic hydrochloric or sulfuric acid, the 3-ketal group is hydrolyzed and at the same time the 1-position hydroxyl group is split off together with a 2-position hydrogen atom to form a Δ 'double bond as water.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind stark anabol wirksame Substanzen, die sich insbesondere auch durch eine hohe Dissoziation der gewünschten anaboler Hauptwirkung zur unerwünschten androgenen Nebenwirkung auszeichnen, wie die nachfolgende Tabelle am Beispiel der erfindungsgemäßen Verbindungen IV, VI und VlI im Vergleich zu den bekannten Verbindungen I bis III und VIII zeigt Die erfindungsgemäße Verbindung V besitzt neben der ausgeprägten anabolen Wirkung zusätzlich eine starke androgene Wirkung. Die aufgeführten Vergleichsversuche wurden im üblichen Samenblasen- und Levator-ani-Test nach subcutaner Applikation des Wirkstoffes an der Ratte ermittelt.The compounds according to the invention are strongly anabolic substances that are in particular also through a high dissociation of the desired anabolic main effect into the undesired androgenic one Distinguished side effects, as the following table using the example of the compounds according to the invention IV, VI and VII in comparison with the known compounds I to III and VIII shows the inventive In addition to the pronounced anabolic effect, compound V also has a strong androgenic effect Effect. The comparison tests listed were carried out in the usual seminal vesicle and levator ani test determined subcutaneous application of the active ingredient to the rat.
Lfd. Nr.Serial No.
Levator-ani SamenblaseLevator-ani seminal vesicle
I 170- PropionyIoxy-4-androsten-3-onI 170-PropionyIoxy-4-androsten-3-one
I1 170-Acetoxy-5a-androstan-3-onI1 170-acetoxy-5a-androstan-3-one
III 17/£-Acetoxy-l-methyl-5<%-androst-l-en-3-onIII 17 / £ -Acetoxy-1-methyl-5 <% - androst-1-en-3-one
IV 170- Acetoxy-18-methyl-5a-androstan-3-onIV 170-acetoxy-18-methyl-5a-androstan-3-one
V 170-Acetoxy-18-methyl-5«-androst-l -en-3-onV 170-acetoxy-18-methyl-5 "-androst-1-en-3-one
VI 170-Acetoxy-1 ,le-dimethyl-Soc-androst-1 -en-3-onVI 170-acetoxy-1, le-dimethyl-Soc-androst-1-en-3-one
VII la-Hydroxy-170-acetoxy-18-methyl-5«-androstan-3-onVII la-Hydroxy-170-acetoxy-18-methyl-5'-androstan-3-one
VIII 1 α,170-Dihydroxy-5a-androstan-3-onVIII 1 α, 170-dihydroxy-5a-androstan-3-one
Im medizinischen Gebrauch können die erfindungsgemäßen Verbindungen als oral applizierbare Arzneimittel oder als Spritzpräparate angewandt werden.In medical use, the inventive Compounds are used as orally administrable drugs or as injection preparations.
Zur Herstellung oral anwendbarer Arzneimittel werden die erfindungsgemäßen Wirkstoffe mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Trägersubstanzen und Geschmackskorregentien verarbeitet und dann in die letztlich gewünschte Darreichungsform, wie z. B. Tabletten, Dragees, Pulver, Kapseln u. ä, gebracht.To produce orally applicable medicaments, the active compounds according to the invention are combined with the in the usual galenic pharmacy carrier substances and flavor correctives processed and then in the ultimately desired dosage form, such as. B. tablets, dragees, powders, capsules and the like brought.
Die Herstellung der Spritzpräparate erfolgt durch Lösen des Wirkstoffes in* vorzugsweise ölen, wie insbesondere Sesamöl oder Rizinusöl, nach den in der galenischen Pharmazie üblichen Methoden. Gewünschtenfalls können zur Steigerung der Löslichkeit den Lösungsmitteln noch Verdünnungsmittel bzw. Lösungs-Vermittler, wie z. B. Benzylbenzoat, zugesetzt werden. Die Lösungen werden dann unter sterilen Bedingungen in z. B. 1- bis 2-ml-Ampullen abgefülltThe spray preparations are produced by dissolving the active ingredient in *, preferably oils, such as especially sesame oil or castor oil, according to those in the galenic pharmacy usual methods. If desired, to increase the solubility can Solvents or diluents or solubilizers, such as. B. benzyl benzoate, can be added. The solutions are then stored under sterile conditions in e.g. B. 1 to 2 ml ampoules filled
Geeignetes Ausgangsmaterial zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist wie bereits oben gesagt, 170-Hydroxy-18-methyl-4-androsten-3-on und dessen 17-Ester. Die racemische Form des Ausgangsproduktes ist bekannt (entspr. J. Med. Chem, 10, 446 [1067]), sollen die erfindungigemäßen Verbindungen in ihrer optisch aktiven Form vorliegen, erfolgt deren Herstellung aus dem entsprechenden optisch aktiven Ausgangsprodukt, das z. B. wie folgt erhalten werden kann:Suitable starting material for the preparation of the compounds according to the invention is as above said 170-hydroxy-18-methyl-4-androsten-3-one and its 17-ester. The racemic form of the starting product is known (corresponding to J. Med. Chem, 10, 446 [1067]), if the compounds according to the invention are to be present in their optically active form, they are carried out Manufacture from the corresponding optically active starting product that z. B. can be obtained as follows can:
5 g 17-Acetoxy-18-methyl-5(10)-östren-3-on (F. 145-146°C; hergestellt aus S-Methoxy-^/J-acetoxy-18-methyl-13,5(10),8,14-östrapentaen durch katalytische Hydrierung der 414-Birch-Reduktion und anschließender 170-Acetylierung zur entsprechenden 3-Methoxy-4^(10)-170-acetoxy-Verbindung vom Schmelzpunkt 136,5 -139° C und 3-Enolätherspaltung, werden in 50 ml Tetrahydrofuran und 5 ml Wasser mit 0,5 g Natriumbor-5 g of 17-acetoxy-18-methyl-5 (10) -estren-3-one (m.p. 145-146 ° C; prepared from S-methoxy - ^ / J-acetoxy-18-methyl-13.5 (10 ), 8,14-oestrapentaen by catalytic hydrogenation of the 4 14 -Birch reduction and subsequent 170-acetylation to the corresponding 3-methoxy-4 ^ (10) -170-acetoxy compound with a melting point of 136.5-139 ° C and 3 -Enol ether cleavage, in 50 ml of tetrahydrofuran and 5 ml of water with 0.5 g of sodium boron
hydrid 30 Minuten bei Raumtemperatur reduziert. Das Reaktionsgemisch wird dann mit 2 n-H2SO4 schwach angesäuert, die Substanz in Eiswasser gefällt und der entstandene Niederschlag abgesaugt, neutral gewaschen und getrocknet. Das Rohprodukt wird an etwa 500 g neutralem Aluminiumoxid mit Hilfe der Gradientenchromatographie (Hexan-20% Essigester) aufgetrennt in 17jj-Acetoxy-18-methyl-5(10)-östren-3/J-ol (nach einmaliger Umkristallisation aus Hexan-Aceton: F. 103-1040C) und 17j3-Acetoxy-18-methyl-5(10)-östren-3-ol (nach Umkristallisation aus Hexan-Aceton: F. 103,5-105° C).hydride reduced for 30 minutes at room temperature. The reaction mixture is then weakly acidified with 2N H2SO4, the substance is precipitated in ice water and the resulting precipitate is filtered off with suction, washed neutral and dried. The crude product is separated on about 500 g of neutral aluminum oxide with the help of gradient chromatography (hexane-20% ethyl acetate) in 17jj-acetoxy-18-methyl-5 (10) -estren-3 / I-ol (after one recrystallization from hexane-acetone : F. 103-104 0 C) and 17j3-acetoxy-18-methyl-5 (10) -estrene-3-ol (recrystallized from hexane-acetone: mp 103.5 to 105 ° C).
10 g 17/?-Acetoxy-18-methyl-5(10)-östren-3-ol, in 70 ml 1,2-Dimethoxyäthan gelöst, werden zu einer Suspension aus 50 ml abs. Äther, 10 ml Methylenjodid und 10 g Zink-Kupfer-Paar (E. L e G ο f f, J. Org. Chem., 29, 2048/1964) zugetropft. Man destilliert 2 Stunden unter Rückfluß, verdünnt mit 250 ml Chloroform und 50 ml Methanol und filtriert schließlich nicht gelöstes Metall ab. Das Filtrat wird mit wäßriger Ammoniumchloridlösung, wäßriger Natriumthiosulfatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft Der Rückstand wird aus Diisopropyläther umkristallisiert. Man erhält so 8,8 g10 g of 17 /? -Acetoxy-18-methyl-5 (10) -estren-3-ol, in 70 ml of 1,2-dimethoxyethane are dissolved, to a suspension of 50 ml of abs. Ether, 10 ml methylene iodide and 10 g zinc-copper pair (E. L e G ο f f, J. Org. Chem., 29, 2048/1964) was added dropwise. It is distilled under reflux for 2 hours, diluted with 250 ml of chloroform and 50 ml of methanol and finally filtered off undissolved metal. The filtrate is washed with aqueous ammonium chloride solution, aqueous sodium thiosulfate solution and water, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. The residue is recrystallized from diisopropyl ether. 8.8 g are obtained in this way
njJ-Acetoxy-ie-methyl-S.lOjS-methylen-S/J-östran-3j3-ol,F.131-131,5°C. njJ-Acetoxy-ie-methyl-S.lOjS-methylen-S / J-estran-3j3-ol, mp 131-131.5 ° C.
In 25 ml Aceton werden 330 mg 17^-Acetoxy-lS-methyl-5,10]S-methylen-5/?-östran-3j3-ol mit 0,5 ml Oxydationslösung nach Jones (267 g C1O3, 230 ml konz. Schwefelsäure, mi» Wasser auf 1000 ml aufgefüllt) 5 Minuten bei Raumtemperatur oxydiert. Man fällt in Eiswasser, nimmt den entstandenen Niederschlag in Chloroform auf und wäscht die abgetrennte organische Phase mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird die Chloroformlösung bis zur Trockne eingeengt Man erhält so 300 mg 17/?-Acetoxy-18-methyl-5,10/i-methylen-50-östran-3-on, F. 141 - 144°G Soll zur Herstellung der Verfahrensprodukte ein Ausgangsprodukt mit einer 17ständigen freien Hydroxylgruppe verwendet werden, wird die 17j8-Acetoxygruppe des 17/)-Acetoxy-18-methyl-5,lO0-methylen-50-östran-3-on in üblicher Weise zur 170-Hydroxylgruppe verseift330 mg with 0.5 ml oxidation solution according to Jones (267 g C1O3, 230 ml conc. Sulfuric acid, made up to 1000 ml with water) oxidized for 5 minutes at room temperature. One falls in Ice water, absorbs the resulting precipitate in chloroform and washes the separated organic Phase with aqueous sodium bicarbonate solution and water. After drying over sodium sulfate it is the chloroform solution is concentrated to dryness. This gives 300 mg of 17 /? - acetoxy-18-methyl-5,10 / i-methylen-50-estran-3-one, F. 141 - 144 ° G Should for the production of the process products a starting product with a 17-position free hydroxyl group is used, the 17j8-acetoxy group of 17 /) - acetoxy-18-methyl-5, 100-methylen-50-estran-3-one saponified in the usual way to give the 170-hydroxyl group
Das in erster Stufe entstandene Zwischenprodukt 17j3-Acetoxy-18-methyl-5(10)-östren-3«-ol kann noch in an sich bekannter Weise in nß-Acetoxy-ie-methyl-5(10)-östren-3jS-ol umgewandelt werden und geht somit nicht für die Herstellung der letztlich gewünschten Ausgangsprodukte verloren: .The intermediate product 17j3-acetoxy-18-methyl-5 (10) -estren-3 "-ol formed in the first stage can still be used in in a manner known per se in nß-acetoxy-ie-methyl-5 (10) -estren-3jS-ol are converted and thus does not go for the production of the ultimately desired Output products lost:.
3 g". 17ß-Acetoxy-18-Tnethyl-5(10)-östren-3a-ol werdehin30 ml abs. Pyridin gelöstund unter Eiskühlung mit 3 ml Memansulfochloridhrersetzt Man läßt die Lösung etwal6Stunden bei Ö°G stehen, fäflfdann/in Eiswasser, rührt noch'--\\Stunde nach und setzt 190ml eiskalte 2 H-H2SO* zu und destilliert den entstandenen Niederschlagib: Nach aem Waschen nut Wasser wird dieser in Benzol-gelöst und die" mit wäßriger, Natriiimhydrögencarbonatlösurig-und -Wasser neutral gewaschene und über Natriumsulfat'. getrocknete; Benzollösung wird schließlich zur Trockne' eingedampft. Der Rückstand wird aus Isopropylätherunikristallisiert - ' -■--' Das ot .erhältene-^-Mesyloxy-lT/i-acetoxy-ie-methyl-5(10)-östren (2£g; R .145-1460C) und 4 g Tetraäthylammomumformiat werden in 100 ml abs. Aceton etwa 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt Nach Zugabe von 500 ml Benzol wird die Lösung mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne1 eingeengt Als Rückstand erhält man ein öl, das aus 3/3-Formyl-oxy-17j3-acetoxy-18-methyl-5(10)-östren und einem Diengemisch besteht. Dieses Gemisch wird in 200 ml Methanol gelöst, die Lösung mit 20 ml gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt und 30 Minuten in Gegenwart einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß erhitzt. Man engt die Lösung dann auf das halbe Volumen ein, fällt in Eiswasser, filtriert den entstandenen Niederschlag ab und nimmt diesen in Methylenchlorid auf. Die mit Wasser neutral gewaschene und über Natriumsulfat getrocknete Methylenchloridlösung wird zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird schließlich an 250 g Kieselgel mit Hilfe der Gradientenchromatographie (Hexan-20%-Aceton) aufgetrennt. Man erhält so weiteres 17/3-Acetoxy-18-methyl-5(10)-östren-3^-ol, F. 103-1040C. 300 mg n^-Acetoxy-ie-methyl-S.lOjJ-methylen-5/?-östran-3-on werden in 30 ml Essigsäure/konz. Salzsäure (3 :2) 1 Stunde auf dem Dampfbad auf etwa 70° erwärmt. Man fällt anschließend in Eiswasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Die mit wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser neutral gewaschene, über Natriumsulfat getrocknete organische Phase wird zur Trockne eingedampft. Der verbleibende Rückstand wird in 20 ml Methanol gelöst, 3 ml Wasser und 100 mg Kaliumcarbonat hinzugefügt und diese Lösung wird dann 90 Minuten in Gegenwart einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß erhitzt. Danach wird auf das halbe Volumen eingeengt und in Eiswasser gefällt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenextrakte werden mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und schließlich bis zur Trockne verdampft. Der Rückstand wird aus Diisopropyläther umkristallisiert. Man erhält so 206 mg nß-Hydroxy-lS-rnethyM-androsten-S-on, F. 175/176,5-177,5°C;UV(Methanol):624o = 16300.3 g of 17β-acetoxy-18-methyl-5 (10) -estren-3a-ol are dissolved in 30 ml of absolute pyridine and replaced with 3 ml of memanesulfochloride while cooling with ice. stirred noch'- - \\ hour and sets 190ml ice-cold 2 HH 2 SO *, and distilled to the resulting Niederschlagib: after washing AEM nut water is this dissolved in benzene and the "with aqueous, Natriiimhydrögencarbonatlösurig-and water washed until neutral, and over sodium sulfate '. dried; Benzene solution is finally evaporated to dryness. The residue is unicrystallized from isopropyl ether - '- ■ -' The ot .erhältene - ^ - mesyloxy-lT / i-acetoxy-ie-methyl-5 (10) estrogen (2 g; R. 145-146 0 C) and 4 g of Tetraäthylammomumformiat are abs in 100 ml. Acetone for about 16 hours under reflux, after addition of 500 ml of benzene, the solution is neutral with water, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness to 1 as the residue to obtain an oil, which consists of 3/3-formyl-oxy-17j3-acetoxy- 18-methyl-5 (10) -estren and a diene mixture. This mixture is dissolved in 200 ml of methanol, the solution is treated with 20 ml of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and refluxed for 30 minutes in the presence of a nitrogen atmosphere. The solution is then concentrated to half its volume, falls into ice water, the precipitate formed is filtered off and taken up in methylene chloride. The methylene chloride solution, washed neutral with water and dried over sodium sulfate, is concentrated to dryness. The residue is finally separated on 250 g of silica gel with the aid of gradient chromatography (hexane-20% acetone). One obtains further 17/3-acetoxy-18-methyl-5 (10) -estrene-3-ol ^, F. 103-104 0 C. 300 mg n ^ acetoxy-ie-methyl-S.lOjJ-methylene -5 /? - estran-3-one are dissolved in 30 ml of acetic acid / conc. Hydrochloric acid (3: 2) heated on the steam bath to about 70 ° for 1 hour. It is then dropped into ice water and extracted with methylene chloride. The organic phase, washed neutral with aqueous sodium hydrogen carbonate solution and water and dried over sodium sulfate, is evaporated to dryness. The remaining residue is dissolved in 20 ml of methanol, 3 ml of water and 100 mg of potassium carbonate are added and this solution is then refluxed for 90 minutes in the presence of a nitrogen atmosphere. It is then concentrated to half its volume and precipitated in ice water and extracted with methylene chloride. The combined methylene extracts are washed neutral with water, dried over sodium sulfate and finally evaporated to dryness. The residue is recrystallized from diisopropyl ether. This gives 206 mg of n-3-hydroxy-15-methyl-androsten-s-one, melting point 175 / 176.5-177.5 ° C.; UV (methanol): 624 ° = 16,300.
100 mg njS-Hydroxy-ie-methyl^-androsten-S-on werden mit 0,4 ml abs. Pyridin und 0,2 ml Acetanhydrid100 mg of njS-Hydroxy-ie-methyl ^ -androsten-S-one are with 0.4 ml abs. Pyridine and 0.2 ml acetic anhydride
16 Stunden bei Raumtemperatur acetyliert. Danach wird die Reaktionslösung im Vakuum bis zur Trockne eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird aus Diisopropyläther umkristallisiert Man erhält so 98 mgAcetylated at room temperature for 16 hours. After that the reaction solution is concentrated to dryness in vacuo. The remaining residue will be off Recrystallized diisopropyl ether. 98 mg are obtained in this way
17 β- Acetoxy-1 S-methyM-androsten-S-on, F. 114-116oC;UV(Methanol):e240 = 15 900.1 7 β- acetoxy-1 S-methyM-androsten-S-one, mp 114-116 o C; UV (methanol): e 2 40 = 15,900.
100 mg \7ß-Hydroxy- 18-methyl-4-androsten-3-on werden mit Propion-säureanhydrid verestert Nach entsprechender Aufarbeitung erhält man 85 mg 17^-Propionyloxy-i 8-methyl-4-androsten-3-on, F.100 mg of 7β- hydroxy-18-methyl-4-androsten-3-one are esterified with propionic anhydride .
119-12O0C (aus Diisopropyläther); UV (Methanol): «2«= 15 800. '"- ■■_ ~ 119-12O 0 C (from diisopropyl ether); UV (methanol): "2" = 15,800. '"- ■■ _ ~
100 mg- lyß-Hydroxy-ie-metiiyl^androsten-S-on werden in 0,4 ml abs.-Pyridin gelöst und mit 0,2 ml n-Heptylsäureanhydrid versetzt Nach 24stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit Eiswasser gefällt und mit Äther extrahiert Die abgetrennte-Ätherlösung wird nacheinander mit 1 n-HGl-Lösung, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet- Nach Verdampfen _ des Lösungsmittels erhält man 17ß;Heptanoyloxy-18-methyl-4-androsten-3-on als öl; UV (Methanol): E240 = 15 200.100 mg lyß-Hydroxy-ie-metiiyl ^ androsten-S-one are dissolved in 0.4 ml of abs.-pyridine and mixed with 0.2 ml of n-heptylic anhydride. After standing for 24 hours at room temperature, the reaction mixture is precipitated with ice water and with Ether extracted The separated ether solution is washed successively with 1N HGl solution, aqueous sodium hydrogen carbonate solution and water and dried over sodium sulfate. After evaporation of the solvent, 17β; heptanoyloxy-18-methyl-4-androsten-3-one is obtained as an oil ; UV (methanol): E 240 = 15,200.
Zur Lösung von 1500 ml flüssigem Ammoniak und 43g Lithium wird bei-— 70eC die Lösung von 15g lJß-Acetoxy-ie-methyM-androsten-S-on in 200 ml abs. Äther/abs. Dioxan {1:1) zugetropft Man rührt weitere 30 Minuten bei -700C, gibt ,dann innerhalb' von 30 Minuten 30 g festes Ammoniumchlorid zu, bis die blaueTo a solution of 1500 ml of liquid ammonia and 43g lithium 70 e C, the solution of 15g lJß-acetoxy-ie-methyM-androstene-S-one bei-- abs ml in 200th Ether / abs. Dioxane {1: 1) was added dropwise The mixture is stirred an additional 30 minutes at -70 0 C, are then within 'of 30 minutes 30 g of solid ammonium chloride until the blue
609685/50609685/50
Farbe verschwunden ist und läßt Ammoniak verdampfen. Nach Zugabe von 500 ml Äther wird die Lösung nacheinander mit 1 n-HCI, Wasser, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration bis zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird an 500 g Kieselgel adsorbiert und nach Gradientenelution (Hexan/Aceton-10%) erhält man 9 g 170-Acetoxy-iemethyl-5<x-androstan-3-on, das nach Umkristallisation aus Diisopropyläther bei 158,5- 159,5° C schmilztColor has disappeared and ammonia evaporates. After adding 500 ml of ether, the solution becomes one after the other with 1N HCl, water, aqueous sodium hydrogen carbonate solution and water, dried over sodium sulfate and, after filtration, up to Concentrated to dryness. The residue is adsorbed on 500 g of silica gel and after gradient elution (Hexane / acetone-10%) 9 g of 170-acetoxy-iemethyl-5 <x-androstan-3-one are obtained, which melts after recrystallization from diisopropyl ether at 158.5-159.5 ° C
1,5 g 17/?-Acetoxy-18-methyl-5&-androstan-3-on werden in 20 ml Methanol gelöst, die Lösung mit 3 ml Wasser und 1,5 g Kaliumcarbonat versetzt und 90 Minuten unter Rückfluß und in Gegenwart einer Stickstoffatmosphäre erhitzt. Man fällt anschließend in Eiswasser und filtriert den entstandenen Niederschlag ab, der mit Wasser gewaschen und bei 60° C im Vakuum getrocknet wird. Nach dem Umkristallisieren aus Diisopropyläther erhält man 1,02 g 17j3-Hydroxy-18-methyI-5«-androstan-3-on vom Schmelzpunkt 171/171,5-172° C.1.5 g of 17 /? - acetoxy-18-methyl-5 & -androstan-3-one dissolved in 20 ml of methanol, 3 ml of water and 1.5 g of potassium carbonate are added to the solution and 90 Heated under reflux for minutes and in the presence of a nitrogen atmosphere. You then fall into Ice water and filtered off the resulting precipitate, which was washed with water and kept at 60 ° C in a vacuum is dried. After recrystallization from diisopropyl ether, 1.02 g of 17j3-hydroxy-18-methyl-5'-androstan-3-one are obtained with a melting point of 171 / 171.5-172 ° C.
305 mg ^ß-Hydroxy-ie-methyl-Sa-androstan-S-on erwärmt man zusammen mit 1,5 ml abs. Pyridin und 0,61 ml Propionsäureanhydrid 90 Minuten auf dem Dampfbad. Anschließend wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser eingegossen und mit Methylenchlorid extrahiert Die abgetrennte Methylenchloridlösung wird nacheinander mit 1 n-HCl, Wasser, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration bis zur Trockne eingeengt und der Rückstand aus Hexan/Aceton umkristallisiert Man erhält so 270 mg 17/?-Propionyloxy-18-methyl-5«-androstan-3-on vom Schmelzpunkt 141/141.5-142,50C305 mg ^ ß-Hydroxy-ie-methyl-Sa-androstan-S-one is heated together with 1.5 ml of abs. Pyridine and 0.61 ml propionic anhydride on the steam bath for 90 minutes. The reaction mixture is then poured into ice water and extracted with methylene chloride. The separated methylene chloride solution is washed successively with 1N HCl, water, aqueous sodium hydrogen carbonate solution and water, dried over sodium sulfate and, after filtration, concentrated to dryness and the residue is recrystallized from hexane / acetone as 270 mg 17 / - propionyloxy-18-methyl-5 'androstan-3-one of melting point 141/0 141.5-142,5 C
10 mg 17jS-Hydroxy-18-methyl-5«-androstan-3-on werden in 0,4 ml abs. Pyridin gelöst und mit 0,2 ml n-Heptylsäureanhydrid versetzt Nach 24stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit Eiswasser gefällt und mit Äther extrahiert. Die abgetrennte Ätherlösung wird nacheinander mit 1 n-HCl-Lösung, Wasser, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen und über Naüiümsulfat ι getrocto^ Nach;; Verdahipiföiitedes ; Lösungsmittels iertaUjm&il20ing3l7J(?-Hi^i^Öylpxy^10 mg of 17jS-hydroxy-18-methyl-5'-androstan-3-one are in 0.4 ml abs. Pyridine dissolved and mixed with 0.2 ml of n-heptylic anhydride Standing at room temperature, the reaction mixture is precipitated with ice water and extracted with ether. The separated ether solution is successively with 1 N HCl solution, water, aqueous sodium hydrogen carbonate solution and water and washed over Naüiümsulfat ι getrocto ^ nach ;; Verdahipiföiitedes; Solvent iertaUjm & il20ing3l7J (? - Hi ^ i ^ Öylpxy ^
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wäscht^fctÄsm^na^emandermit wäßlrigeiNatriumhydrogencarbonatlösung und Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und engt sie im Vakuum zur Trockne ein. Der Verdampfungsrückstand wird an 1 kg Kieselgel adsorbiert. Nach Gradientenchromatographie mit Methylenchlorid/2% Methanol erhält man 14 g 170-Acetoxy-18-methyl-5oc-androst-l-en-3-on; F. 128/129 bis 130,5° C; UV (Methanol): ε229 = 10 500.washes ^ fctÄsm ^ na ^ emander with aqueous sodium hydrogen carbonate solution and water, dries them over sodium sulphate and concentrates them to dryness in a vacuum. The evaporation residue is adsorbed on 1 kg of silica gel. Gradient chromatography with methylene chloride / 2% methanol gives 14 g of 170-acetoxy-18-methyl-5oc-androst-1-en-3-one; M.p. 128/129 to 130.5 ° C; UV (methanol): ε 229 = 10 500.
|° 10 g ^^-Aceioxy-ie-methyl-Sa-androst-l-en-S-on werden in 180 ml Methanol gelöst, die Lösung mit 18 ml Wasser und 12,5 g Kaliumcarbonat versetzt und 90 Minuten unter Rückfluß und Stickstoff gekocht Man fällt die Substanz langsam in Eiswasser, filtriert sie ab,| ° 10 g ^^ - Aceioxy-ie-methyl-Sa-androst-l-en-S-one are dissolved in 180 ml of methanol, the solution with 18 ml Water and 12.5 g of potassium carbonate are added and the mixture is boiled under reflux and nitrogen for 90 minutes the substance slowly falls into ice water, filters it off,
' 5 wäscht sie mit Wasser, trocknet sie und kristallisiert das erhaltene ^jS-Hydroxy-ie-methyl-Sa-androst-l-en-3-on aus Hexan/Diäthyläther um: K, = 7,8 g; F. 147/148- 1490C; UV (Methanol): C230 = 9850.It washes it with water, dries it and recrystallizes the obtained ^ jS-hydroxy-ie-methyl-sa-androst-1-en-3-one from hexane / diethyl ether: K, = 7.8 g; F. 147 / 148- 149 0 C; UV (methanol): C 230 = 9850.
B e i s ρ i e I 7B e i s ρ i e I 7
Analog Beispiel 3 wird 1 g 17^-Hydroxy-18-methyl-5«-androst-l-en-3-on mit Propionsäureanhydrid verestert. Nach entsprechender Aufarbeitung erhält man 670 mg ^/J-Propionyloxy-ie-methal-Sa-androst-l-en-Analogously to Example 3, 1 g of 17 ^ -hydroxy-18-methyl-5'-androst-1-en-3-one is used Esterified with propionic anhydride. After appropriate work-up, 670 mg ^ / J-propionyloxy-ie-methal-Sa-androst-l-en-
3-on; F. 113-115°C (aus Hexan/Diäthyläther): UV (Methanol): £23o = 10 700.3-one; 113-115 ° C (from hexane / diethyl ether): UV (Methanol): £ 23o = 10,700.
100 mg 17j9-Hydroxy-18-methyl-5α-androst-l-en-3-on werden in 0,4 ml abs. Pyridin mit 0,2 ml n-Heptylsäureanhydrid 16 Stunden bei Raumtemperatur verestert Nach entsprechender Aufarbeitung erhält man 115 mg W-Heptanoyloxy-ie-methyl-Sa-androstl-en-3-on als öl. UV (Methanol):6230 = 9400.100 mg of 17j9-hydroxy-18-methyl-5α-androst-1-en-3-one are in 0.4 ml abs. Pyridine with 0.2 ml of n-heptylic anhydride for 16 hours at room temperature esterified After appropriate work-up, 115 mg of W-heptanoyloxy-ie-methyl-sa-androstl-en-3-one are obtained as oil. UV (methanol): 6230 = 9400.
7,9 g ^-Acetoxy-lS-methyl-Sa-androst-l-en-S-on ™ μ m 316 ml Dioxan gelöst und mit 79 ml Wasser, /,9 g N-Bromsuccinimid und 7,9 ml 70proz. Perchlorsäure versetzt. Man rührt die Lösung 2,5 Stunden bei Raumtemperatur und fällt die Substanz in Eiswasser/ Natnumhydrogencarbonat Das Reaktionsprodukt wird mit Methylenchlorid extrahiert und die Lösung mit waßnger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im vakuum zur Trockne eingeengt Nach Kristallisation aus Hexan/Aceton erhält man 63 g 2-Brom-1 «-hydroxy-■tfjkaoetoxy.-l.e-methyl·- " " ;:v.;224^225^|z^e|^t,,....i^,,,,^,,.,,.^^!^7.9 g ^ -acetoxy-lS-methyl-Sa-androst-l-en-S-on ™ μ m 316 ml of dioxane dissolved and with 79 ml of water, /, 9 g of N-bromosuccinimide and 7.9 ml of 70%. Perchloric acid added. The solution is stirred for 2.5 hours at room temperature and the substance is precipitated in ice water / sodium hydrogen carbonate. The reaction product is extracted with methylene chloride and the solution is washed with aqueous sodium hydrogen carbonate solution and water, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. After crystallization from hexane / acetone, it is obtained one 63 g of 2-bromo-1 «-hydroxy- ■ tfjkaoetoxy.-le-methyl · -"";:v.; 224 ^ 225 ^ | z ^ e | ^ t ,, .... i ^ ,,, , ^ ,,. ,,. ^^ ! ^
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- ~~ ·■■—«-« οι«« gcjAOTinen, ms aie Derecnneic-Menge Wasserstoff aufgenommen isfc-Man ffltnertdeiß - ~~ · ■■ - «-« οι «« gcjAOTinen, ms aie derecnneic amount of hydrogen absorbed isfc-Man ffltnertdeiß
37,5 mg p-Toluolsulfonsäure werden 5 Stunden am Rückfluß unter Stickstoff, Rühren und Wasserabscheidung erhitzt. Die Benzolphase wird mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt Man erhält 1,7 g rohes 3,3-Äthylendioxy-170-acetoxy-18-methyl-5«-androstanl«-ol, das als Rohprodukt in 38 ml Aceton mit 1,4 ml Chromsäurelösung (Chromsäurelösung: 267 g Chromtrioxid, 230 ml konz. Schwefelsäure mit Wasser auf 1000 ml auffüllen) 5 Minuten bei 10° oxydiert wird. Man rührt die Oxydationslösung in Eiswasser ein, nimmt den Niederschlag in Methylenchlorid auf und wäscht die Methylenchloridlösung mit wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und engt sie zur Trockne ein. Das verbleibende rohe 3,3-Äthylendioxy-170-acetoxy-18-methyl-5«-androstan-1-on (1,65 g) wird in 115 ml abs. Benzol gelöst und bei Raumtemperatur in eine Grignardlösung — hergestellt aus 2,62 g Magnesiumspänen, 50 ml abs. Diäthyläther und 7,35 ml Methyljodid - getropft. Nach 4stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird mit wäßriger Ammoniumchloridlösung versetzt, die organische Phase abgetrennt und die wäßrige Phase noch zweimal mit Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzollösungen werden mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Der verbleibende Rückstand (1,7 g) wird in 100 ml Methanol mit 17 ml 8volumenprozentiger Schwefelsäure 35 Minuten am Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird dann in Eiswasser, das Natriumcarbonat enthält, eingerührt, die Substanz in Methylenchlorid aufgenommen und die Methylenchloridlösung mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mit 10 ml abs. Pyridin und 5 ml Acetanhydrid 17 Stunden bei Raumtemperatur acetyliert, dann wieder in Eis wasser gefällt und der Niederschlag in Diäthyläther aufgenommen. Man wäscht die Ätherlösung nacheinander mit 1 n-HCl, Wasser, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser und trocknet sie über Natriumsulfat. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wird der verbleibende Rückstand an 100 g Kieselgel adsorbiert Durch Gradientenelution mit Hexan/10%-Aceton erhält man 855 mg njJ-Acetoxy-Ue-dimethyl-Sa-androst-l-en-3-on, F. 107-HO0C (aus Hexan/Aceton); UV (Methanol): 8242 - 13 000. 37.5 mg of p-toluenesulphonic acid are refluxed for 5 hours under nitrogen, stirring and water separation. The benzene phase is washed neutral with water, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. 1.7 g of crude 3,3-ethylenedioxy-170-acetoxy-18-methyl-5'-androstanl '-ol, which as a crude product in 38 ml acetone with 1.4 ml chromic acid solution (chromic acid solution: 267 g chromium trioxide, 230 ml conc. Sulfuric acid make up to 1000 ml with water) is oxidized for 5 minutes at 10 °. The oxidation solution is stirred into ice water, the precipitate is taken up in methylene chloride and the methylene chloride solution is washed with aqueous sodium hydrogen carbonate solution and water, dried over sodium sulfate and concentrated to dryness. The remaining crude 3,3-ethylenedioxy-170-acetoxy-18-methyl-5 "-androstan-1-one (1.65 g) is abs in 115 ml. Benzene dissolved and at room temperature in a Grignard solution - made from 2.62 g magnesium shavings, 50 ml abs. Diethyl ether and 7.35 ml of methyl iodide - dripped. After stirring for 4 hours at room temperature, aqueous ammonium chloride solution is added, the organic phase is separated off and the aqueous phase is extracted twice more with benzene. The combined benzene solutions are washed neutral with water, dried over sodium sulfate and concentrated to dryness. The remaining residue (1.7 g) is refluxed for 35 minutes in 100 ml of methanol with 17 ml of 8 percent strength by volume sulfuric acid. The solution is then stirred into ice water containing sodium carbonate, the substance is taken up in methylene chloride and the methylene chloride solution is washed neutral with water, dried over sodium sulfate and concentrated to dryness. The residue is with 10 ml of abs. Pyridine and 5 ml of acetic anhydride acetylated for 17 hours at room temperature, then precipitated again in ice water and the precipitate was taken up in diethyl ether. The ether solution is washed successively with 1N HCl, water, aqueous sodium hydrogen carbonate solution and water and dried over sodium sulfate. After evaporation of the solvent, the remaining residue is adsorbed on 100 g of silica gel. Gradient elution with hexane / 10% acetone gives 855 mg of njJ-acetoxy-Ue-dimethyl-Sa-androst-l-en-3-one, mp 107- HO 0 C (from hexane / acetone); UV (methanol): 8242-13,000 .
3 g 17/^Hydroxy-18<nethyl-5Ä-androst-l en-3-on werden in 300 τη! ätherische. Diazomethanlösung, hergestellt durch Zersetzung von 50g"Nhrosomethylharristoff, eingetragen! Nach/3 Tagen-Stehen bei Raumtemperatur zerstört %an ,überschüssiges !Diazo-, methan mit etwas EsngsSurVurid engt die Lösung zur Trockne ein. Das erhaltene rahe ttß-Hydroxy-ie-me thyl-3Ä-androstano[2,l«-c]-2r-pyrazolino-3-on wird in 50 ml Chinolin 30 Minuten auf 170° erhitzt Man rammt das ReaToionspfodukt-, inOÄther ™if, wäscht die Ätherlösung nacheinander mit 4 n-HCl, Wasser, wäßriger 'Natnumhydrogencärbohatlösung und,- Wässer, trocknet sie über'Natriumsulfat and engt sie zur Trockne ein. Der yerdampfungsrückstandl wir3 mit 12 ml abs. Pyridin und 6 nil Acetanhydrid 16Stundenbei Raumtemperatur acetyliert Man fSHt'das Reaktionsprodukt in Eiswasser, iümmtdie Substanz in Methylenchlo- rid auf und wäscht die^MeÜiylencTiloridlösung nacheinander mit 1 n-HCl, Wasser, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand an 300 g Kieselgel adsorbiert Nach Gradientenelution mit Hexan/10%-Aceton erhält man 310 mg 17/?-Acetoxy-l,18-dimethyl-5a-androst-l-en-3-on, F. 106-1090C (aus Hexan/Aceton); UV (Methanol): £242 = 12 900. 3 g of 17 / ^ Hydroxy-18 <nethyl-5Ä-androst-1 en-3-one are in 300 τη! essential. Diazomethane solution, prepared by decomposing 50 g of nhrosomethyl resin, entered! After standing for 3 days at room temperature,% of the excess! Diazo- methane is destroyed with a little EsngsSurVurid the solution to dryness thyl-3A-androstano [2, l '-c] -2 r -pyrazolino-3-one is heated in 50 ml of quinoline 30 minutes 170 ° Man rams the ReaToionspfodukt-, if inOÄther ™, washing the ether solution was washed successively with 4 N HCl, water, aqueous sodium hydrogen carbide solution and water, dry them over sodium sulfate and concentrate them to dryness. The evaporation residue is acetylated with 12 ml of absolute pyridine and 6 ml of acetic anhydride for 16 hours at room temperature The substance is dissolved in methylene chloride and the methylene chloride solution is washed successively with 1N HCl, water, aqueous sodium hydrogen carbonate solution and water. After drying over sodium sulfate, the solvent is evaporated and the residue is removed tand on 300 g of silica gel adsorbs After gradient elution with hexane / 10% acetone to obtain 310 mg 17 /? - acetoxy-l, 18-dimethyl-5a-androst-l-en-3-one, m.p. 106-109 0 C. (from hexane / acetone); UV (methanol): £ 242 = 12,900.
Beispiel 12Example 12
500 mg njS-Acetoxy-l.ie-dimethyl-Sa-androst-l-en-3-on werden in 150 ml Methanol und 3 ml Wasser mit 700 mg Kaliumcarbonat 2 Stunden unter Stickstoff am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird in Eiswasser gefällt, abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Kristallisation aus Hexan/Diäthyläther erhält man 320 mg 17jS-Hydroxy-l ,18-dimethyl-5<xandrost-l-en-3-on, F. 158-159°C; UV (Methanol): 6243= 13 200.500 mg njS-acetoxy-l.ie-dimethyl-Sa-androst-l-en-3-one are in 150 ml of methanol and 3 ml of water with 700 mg of potassium carbonate for 2 hours under nitrogen Heated to reflux. The reaction product is precipitated in ice water, filtered off, washed with water and dried. After crystallization from hexane / diethyl ether, 320 mg of 17jS-hydroxy-l, 18-dimethyl-5 <xandrost-l-en-3-one are obtained, 158-159 ° C; UV (methanol): 6243 = 13,200.
300 mg njS-Hydroxy-l.ie-dimethyl-Sa-androst-l-en-3-on werden in 10 ml tys. Pyridin mit 5 ml Propionsäureanhydrid 16 Stunden bei Raumtemperatur verestert. Nach Fällung des Reaktionsproduktes mit Eiswasser wird die Substanz mit Diäthyläther extrahiert und die Ätherlösung nacheinander mit 1 n-HCl, Wasser, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat verdampft man das Lösungsmittel und erhält 17-Propionyloxy-l,18-dimethyl-5a-androst-l-en-3-on als öl; UV (Methanol): 6242 = 12 700.300 mg of njS-hydroxy-l.ie-dimethyl-Sa-androst-l-en-3-one are in 10 ml of tys. Esterified pyridine with 5 ml of propionic anhydride for 16 hours at room temperature. After the reaction product has been precipitated with ice water, the substance is extracted with diethyl ether and the ether solution is washed successively with 1N HCl, water, aqueous sodium hydrogen carbonate solution and water. After drying over sodium sulfate, the solvent is evaporated and 17-propionyloxy-l, 18-dimethyl-5a-androst-l-en-3-one is obtained as an oil; UV (methanol): 6242 = 12,700.
Beispiel 14Example 14
Analog Beispiel 4 werden 100 mg 17/?-Hydroxy-l,18-dimethyl-5«-androst-l-en-3-on mit n-Heptylsäure verestert. Nach entsprechender Aufarbeitung erhält man 125 mg 17j9-Keptanoyloxy-1,1 e-dimethyl-Sct-androst-1 en-3-on als ÖL UV (Methanol): 6242 = 12 000.Analogously to Example 4, 100 mg of 17 /? - hydroxy-l, 18-dimethyl-5 "-androst-l-en-3-one Esterified with n-heptylic acid. After appropriate work-up, one obtains 125 mg of 17j9-keptanoyloxy-1,1 e-dimethyl-Sct-androst-1-en-3-one as OIL UV (methanol): 6242 = 12,000.
Beispiel 15Example 15
Unter Eiskühlung läßt man zu 18,5 g 17^-Acetoxy-18-methyl-5«-androstan-3-on in 200 ml abs. Tetrahydrofuran die Lösung von 2,72 ml Brom in 29 ml Eisessig innerhalb von 15 Minuten tropfen. Nach 10 Minuten wird das Reaktionsprodukt in Eiswasser gefällt und in Methylenchlorid aufgenommen. Man wäscht die organische Phase mit wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und engt sie zur Trockne ein. Nach Umkristallisation des Rückstandes aus Hexan/Aceton erhält man 15,6 g 2a-Brom-l 7ß-acetoxy:18-methyI-5«-androstan-3-on; F. 182-183°C - -- · While cooling with ice, 18.5 g of 17 ^ -acetoxy-18-methyl-5'-androstan-3-one in 200 ml of abs. Tetrahydrofuran, the solution of 2.72 ml of bromine in 29 ml of glacial acetic acid drop within 15 minutes. After 10 minutes, the reaction product is precipitated in ice water and taken up in methylene chloride. The organic phase is washed with aqueous sodium hydrogen carbonate solution and water, dried over sodium sulfate and concentrated to dryness. After recrystallization of the residue from hexane / acetone, 15.6 g of 2a-bromo-l 7ß-acetoxy : 18-methyl-5'-androstan-3-one are obtained; F. 182-183 ° C - -
Eme~Mischung aus 15,6 g ^-Brom-iyß-acetoxy-lS-methy)-5a-androstän-3-oh, 2OT ml .Dimethylformamid, 6,75 g Calciumcarbonat und 3£3 g Lithiumbromid wfrd unter Stickstoff'5 Stunden auf 115° C erhitzt Man fällt das Reaktionsprodukt danach in Eiswasser, säuert die Losungmit 2 n-HCl an und extrahiert den Niederschlag mit Methylenchlorid.- Die organische Phase wird mit wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat, getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft Nach Kristallisation des Rückstandes aus Hexan/Aceton erhält man 9,8 g nß-Acetoxy-ie-meAvl-Sa-androsM-en-S-on; F.Eme ~ mixture of 15.6 g ^ -Brom-iyß-acetoxy-IS-methy) -5a-androstän-3-oh, 2OT ml. Dimethylformamide, 6.75 g calcium carbonate and 3 £ 3 g lithium bromide, wfrd heated to 115 ° C. under nitrogen for 5 hours the reaction product then in ice water, acidify the solution with 2N HCl and extract the precipitate with methylene chloride.- The organic phase is with aqueous sodium hydrogen carbonate solution and water washed, dried over sodium sulfate and im Evaporated to dryness in vacuo. After crystallization of the residue from hexane / acetone, 9.8 g are obtained nß-acetoxy-ie-meAvl-Sa-androsM-en-S-one; F.
129-l30eC;UV(MethänoI):62z> = 10500.129-130 e C; UV (methanoI): 62z> = 10500.
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-C = CH-CH 3
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