Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 18-Methyl-5α-H-androstan-Derivate der Formel
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worin R ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest bedeutet. Als Acylrest R sollen insbesondere diejenigen solcher Säuren verstanden sein, die in der Steroidchemie Bekannter weise zur Veresterung freier Hydroxylgruppen verwendet werden. Bevorzugt geeignet sind die Reste aliphatischer Carbonsäuren mit insbesondere 1 bis 11 Kohlenstoffatomen im Säurerest, wie beispielsweise Essigsäure, Propionsäure, Capronsäure, Undecylsäure, u. ä.
Selbstverständlich können diese Säuren auch ungesättigt, verzweigt, mehrbasisch oder in üblicher Weise substituiert sein; beispielsweise genannt seien Trimethylessigsäure, tert.-Butylessigsäure, Phenylessig säure, Cyclopentylpropionsäure, Halogenessigsäure, Amino- essigsäure, Oxypropionsäure, Benzoesäure, Bernsteinsäure, Adipinsäure u. a.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekenn zeichnet, dass man die A1-Doppelbindung von Verbindungen der Formel
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Tabelle
<tb> Nr. <SEP> Substanz <SEP> Dosis <SEP> Organgew. <SEP> (mg/kg/Körpergew.)
<tb> mg/Tier/Tag <SEP> Levator <SEP> ani <SEP> Samenblase
<tb> I <SEP> 17ss-Propionyloxy-4 androsten-3-on <SEP> 1,0 <SEP> 55 <SEP> 529
<tb> II <SEP> 17ss-Acetoxy-5α-androstan 3-on <SEP> 1,0 <SEP> 51 <SEP> 401
<tb> III <SEP> 17ss-Acetoxy-1-methyl-5α androst-1-en-3-on <SEP> 1,0 <SEP> 51 <SEP> 371
<tb> VII <SEP> 1α-Hydroxy-17ss-acetoxy 18-methyl-5α-androstan-3-on <SEP> 1,0 <SEP> 52 <SEP> 248 epoxydiert, wobei Verbindungen der Formel
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entstehen, und anschliessend den 1,2-Epoxydring reduktiv aufspaltet.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II können nach dem Schweizer Patent Nr. 528 492 hergestellt werden. Diese Verbindungen sind stark anabol wirksame Substanzen.
Je nach der Bedeutung von R kann eine freie 17-Hydroxyl- gruppe acyliert oder eine 17-Acyloxygruppe verseift werden. Man kann z. B. in der Weise vorgehen, dass man nach Epoxydierung der A1-Doppelbindung den 1,2-ständigen Epoxyring gegebenenfalls nach intermediärem Schutz der 3-Ketogruppe mit z. B. komplexen Metallhydriden, wie Lithiumaluminiumhydrid, reduktiv aufspaltet. Zwecks Ver meidung des intermediären 3-Ketonschutzes ist die Reduktion mit Lithium in flüssigem Ammoniak bevorzugt.
In diesem Zusammenhang sei darauf hingewiesen, dass bei der nachträg lichen Veresterung der 17-Hydroxylgruppe die 1α-Hydroxyl- gruppe in der Regel ebenfalls acyliert wird: Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der For mel I sind stark anabol wirksame Substanzen, die sich insbe sondere auch durch eine hohe Dissoziation der gewünschten anabolen Hauptwirkung zur unerwünschten androgenen Nebenwirkung auszeichnen, wie die nachfolgende Tabelle am Beispiel der neuen Verbindung VII im Vergleich zu den bekannten Verbindungen I bis III zeigt.
Die aufgeführten Vergleichsversuche wurden im üblichen Samenblasen- und Levator-ani-Test nach subcutaner Applikation des Wirkstof fes an der Ratte ermittelt. Im medizinischen Gebrauch können die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen als oral applizierbare Arznei mittel oder als Spritzpräparate angewandt werden.
Zur Herstellung oral anwendbarer Arzneimittel werden die neuen Wirkstoffe in der Regel mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Trägersubstanzen und Geschmackskorre- gentien verarbeitet und dann in die letztlich gewünschte Form von pharmazeutischen Präparaten gebracht.
Die Herstellung der Spritzpräparate erfolgt gewöhnlich durch Lösen des Wirkstoffes in vorzugsweise Ölen, wie insbe sondere Sesamöl oder Rizinusöl, nach den in der galenischen Pharmazie üblichen Methoden. Gewünschtenfalls können zur Steigerung der Löslichkeit den Lösungsmitteln noch Ver dünnungsmittel bzw. Lösungsvermittler, wie z. B. Benzylben- zoat, zugesetzt werden. Beispiel 3,5 g 17ss-Acetoxy-18-methyl-5α-androst-1-en-3-on werden in 60 ml Methanol gelöst und unter Eiskühlung mit 1 ml 10%iger wässriger Natronlauge und 4 ml 30%iger Wasser- stoffperoxidlösung versetzt.
Nach 10 Minuten bei 0 C fällt man das Reaktionsprodukt in Eiswasser, filtriert den ent standenen Niederschlag ab, wäscht diesen mit Wasser und trocknet ihn im Vakuum bei 50 C. Nach Kristallisation aus Diisopropyläther erhält man 3,3 g 17ss-Acetoxy-lα,2α- epoxy-18-methyl-5α-androstan-3-on, F. 157-158'C.
In 50 ml flüssigem Ammoniak werden 45 mg Lithium ge löst. Zu dieser Lösung lässt man 200 mg 17ss-Acetoxy-lα,2α- epoxy-18-methyl-5α-androstan-3-on in 5 ml Tetrahydrofuran tropfen. Nach 30 Minuten bei -70 C wird bis zur Entfär- bung der Lösung langsam festes Ammoniumchlorid zugege ben. Danach lässt man das Ammoniak verdampfen, nimmt die Substanz in Äther auf und wäscht die organische Phase mit Wasser und trocknet sie über Natriumsulfat. Nach Ver dampfen des Lösungsmittels und Umkristallisation des Rück standes aus Hexan/Aceton erhält man 50 mg 1α,17ss-Di- hydroxy-18-methyl-5α-androstan-3-on, F. 205-209 C.
The invention relates to a process for the preparation of novel 18-methyl-5α-H-androstane derivatives of the formula
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wherein R is a hydrogen atom or an acyl radical. The acyl radical R is to be understood as meaning in particular those acids which are known to be used in steroid chemistry for the esterification of free hydroxyl groups. The radicals of aliphatic carboxylic acids with in particular 1 to 11 carbon atoms in the acid radical, such as, for example, acetic acid, propionic acid, caproic acid, undecylic acid, and the like are particularly suitable. Ä.
Of course, these acids can also be unsaturated, branched, polybasic or substituted in the usual way; Examples include trimethyl acetic acid, tert-butyl acetic acid, phenyl acetic acid, cyclopentyl propionic acid, haloacetic acid, amino acetic acid, oxypropionic acid, benzoic acid, succinic acid, adipic acid and the like. a.
The process according to the invention is characterized in that the A1 double bond of compounds of the formula
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table
<tb> No. <SEP> substance <SEP> dose <SEP> organ weight <SEP> (mg / kg / body weight)
<tb> mg / animal / day <SEP> Levator <SEP> ani <SEP> seminal vesicle
<tb> I <SEP> 17ss-propionyloxy-4 androsten-3-one <SEP> 1.0 <SEP> 55 <SEP> 529
<tb> II <SEP> 17ss-Acetoxy-5α-androstane 3-one <SEP> 1.0 <SEP> 51 <SEP> 401
<tb> III <SEP> 17ss-acetoxy-1-methyl-5? androst-1-en-3-on <SEP> 1,0 <SEP> 51 <SEP> 371
<tb> VII <SEP> 1α-hydroxy-17ss-acetoxy 18-methyl-5α-androstan-3-one <SEP> 1.0 <SEP> 52 <SEP> 248 epoxidized, whereby compounds of the formula
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arise, and then reductively splits the 1,2-epoxy ring.
The starting compounds of the formula II can be prepared according to Swiss Patent No. 528,492. These compounds are highly anabolic substances.
Depending on the meaning of R, a free 17-hydroxyl group can be acylated or a 17-acyloxy group can be saponified. You can z. B. proceed in such a way that after epoxidation of the A1 double bond, the 1,2-epoxy ring, optionally after intermediate protection of the 3-keto group with z. B. complex metal hydrides, such as lithium aluminum hydride, splits reductively. To avoid the intermediate 3-ketone protection, reduction with lithium in liquid ammonia is preferred.
In this context it should be pointed out that in the subsequent esterification of the 17-hydroxyl group, the 1α-hydroxyl group is usually also acylated: The compounds of the formula I obtainable according to the invention are strongly anabolic substances which, in particular, are also characterized by a high dissociation of the desired anabolic main effect to the undesired androgenic side effect, as the following table shows using the example of the new compound VII in comparison with the known compounds I to III.
The comparative experiments listed were determined in the usual seminal vesicle and levator ani test after subcutaneous application of the active substance to the rat. In medical use, the compounds prepared according to the invention can be used as orally administrable medicaments or as injection preparations.
For the production of orally applicable drugs, the new active ingredients are usually processed with the carrier substances and flavoring agents customary in galenic pharmacy and then converted into the form of pharmaceutical preparations that is ultimately desired.
The spray preparations are usually produced by dissolving the active ingredient in preferably oils, such as in particular special sesame oil or castor oil, according to the methods customary in pharmaceutical pharmacy. If desired, to increase the solubility, the solvents can also diluents or solubilizers, such as. B. benzyl benzoate can be added. Example 3.5 g of 17ss-acetoxy-18-methyl-5α-androst-1-en-3-one are dissolved in 60 ml of methanol and treated with 1 ml of 10% strength aqueous sodium hydroxide solution and 4 ml of 30% strength water while cooling with ice. peroxide solution added.
After 10 minutes at 0 ° C., the reaction product is poured into ice water, the resulting precipitate is filtered off, washed with water and dried in vacuo at 50 ° C. After crystallization from diisopropyl ether, 3.3 g of 17ss-acetoxy-1α are obtained. 2α-epoxy-18-methyl-5α-androstan-3-one, m.p. 157-158'C.
45 mg of lithium are dissolved in 50 ml of liquid ammonia. To this solution, 200 mg of 17ss-acetoxy-1α, 2α-epoxy-18-methyl-5α-androstan-3-one in 5 ml of tetrahydrofuran is added dropwise. After 30 minutes at -70 C, solid ammonium chloride is slowly added until the solution is discolored. The ammonia is then allowed to evaporate, the substance is taken up in ether and the organic phase is washed with water and dried over sodium sulfate. After evaporation of the solvent and recrystallization of the residue from hexane / acetone, 50 mg of 1α, 17ss-di-hydroxy-18-methyl-5α-androstan-3-one, mp 205-209 C.