Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Halogen-18-methyl-1-androstenen der For mel
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worin R Wasserstoff, einen Acylrest, eine niedere Al kyl- oder Tetrahydropyranylgruppe und X Chlor oder Brom bedeuten.
Als Acylreste R kommen alle die in Frage, die sich von den in der Steroidchemie gebräuchlicherweise für Veresterungen benutzten organischen und anorganischen Säuren ableiten. Bevorzugte organische Säuren sind die mit bis zu 15 C-Atomen, insbesondere niedere und mitt lere aliphatische Carbonsäuren. Weiterhin können die Säuren auch ungesättigt, verzweigt, mehrbasisch oder in üblicher Weise, z.B. durch Hydroxyl- Aminogruppen oder Halogenatome, substituiert sein. Geeignet sind auch cycloaliphatische, aromatische, gemischt aromatisch-ali phatische oder heterocyclische Säuren, die ebenfalls in üblicher Weise substituiert sein können.
Als bevorzugte Säuren zur Ausbildung des Acylrestes R seien beispiels weise genannt: Essigsäure, Propionsäure, Capronsäure, Önanthsäure, Undecylsäure, Ölsäure, Trimethylessigsäu- re, Halogenessigsäure, Cyclopentylpropionsäure, Phenyl- propionsäure, Phenylessigsäure, Phenoxyessigsäure, Di- alkylaminoessigsäure, Piperidinoessigsäure, Bernstein säure, Benzoesäure u.a.> ferner die gebräuchlichen anor ganischen Säuren, wie z.B. Schwefel- und Phosphorsäure.
Als niedere Alkylgruppen kommen insbesondere der Methyl-, Äthyl-, Propyl- und Butylrest in Frage.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (1) ist dadurch gekenn zeichnet, dass man Verbindungen der Formel
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worin R die bereits angegebene Bedeutung hat, chloriert oder bromiert und aus dem entstandenen 2,2-Dihalogen- produkt HCl bzw. HBr abspaltet. In dem erhaltenen Verfahrensprodukt wird gegebenenfalls eine veresterte oder verätherte 17-Hydroxygruppe hydrolysiert oder die freie 17-Hydroxygruppe verestert oder veräthert.
So werden beim erfindungsgemässen Verfahren in den Ausgangsmaterialien der Formel 11 die beiden Was serstoffatome in 2-Stellung durch Chlor oder Brom sub- stituiert und anschliessend aus der 1,2-Stellung HCl bzw. HBr abspalten. Die Umsetzungen können nach bekann ten Arbeitsvorschriften erfolgen. So kann man beispiels weise auf das in Chloroform und/oder Essigsäure gelöste Ausgangssteroid Chlor oder Brom einwirken lassen und das in üblicher Weise isolierte 2,2-Dihalogenprodukt an- schliessend zur Halogenwasserstoffabspaltung mit einer Base behandeln, beispielsweise mit Collidin in der Siede hitze.
Je nach der Bedeutung, die R im Endprodukt haben soll, können eine Ester- oder Äthergruppe in 17-Stellung hydrolysiert oder eine freie 17-Hydroxygruppe verestert oder veräthert werden.
Die Veresterungs-, Verätherungs- und Verseifungs reaktionen können ebenfalls nach an sich bekannten Ar beitsweisen durchgeführt werden. Für die Veresterung, seien die Reaktion mit Säureanhydrid bzw. -halogenid in Gegenwart saurer oder basischer Reagenzien und die Umsetzung mit der gewünschten Säure in Gegenwart von Trifluoressigsäureanhydrid genannt. Zur Herstellung der 17-Tetrahydropyranyläther können die 17-Hydroxyver- bindungen mit Dihydropyran in Gegenwart einer Säure, wie p-Toluolsulfonsäure, oder in Gegenwart von Phos phoroxidchlorid umgesetzt werden.
Die 17-Alkyläther können aus den entsprechenden 17-Hydroxyverbindun- gen mit alkylierenden Reagenzien, wie Diazoalkan, in Gegenwart von BF3-Ätherat, oder mit Alkylhalogenid in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, wie z.B. Silberoxid, erhalten werden.
Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Verbindun gen zeichnen sich durch eine überlegene anabole Wirk samkeit und gleichzeitig durch eine besonders günstige Dissoziation der erwünschten anabolen zu der uner wünschten androgenen Wirkung aus.
Die nachfolgende Tabelle zeigt die Überlegenheit der genannten neuen Wirkstoffe am Beispiel des 2-Chlor- -17b-acetoxy-18-methyl-5a-androst-l-en-3-ons. Die in der Tabelle angegebenen Testergebnisse wurden an männ lichen kastrierten Ratten (Sprague-Dawley) im üblichen Levator-ani/Samenblasen-Test ermittelt. Die Applika tion erfolgte subkutan (s.c.); die Dosis betrug 1 mg/Tier. Die Organgewichte von m. levator ani und der Samen blasen sind auf 100 g Körpergewicht (K.G.) bezogen.
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Aus der Tabelle ist deutlich ersichtlich, dass die Sub stanz I sich gegenüber den anderen aufgeführten, bekannt stark anabolisch wirksamen Substanzen 1T und<B>111</B> da durch auszeichnet, dass sie bei hoher anabolischer Wirk- samkeit eine nur sehr geringe androgene Nebenwirkung besitzt.
Diegenannten neuen Arzneimittelwirkstoffe sind bei allen Indikationen anwendbar, bei denen eine Förderung des Eiweissaufbaues erwünscht und notwendig ist. Indi kationsgebiete sind u.a.: Rekonvaleszenz, reduzierter All gemeinzustand, konsumierende Erkrankungen, kachekti- sche Zustände (Tumorkachexie), Strahlen und Zytosta- tikatherapie, bei fortgeschrittenem Mamma- und.
Genital- carbinom als Zusatzbehandlung, bei Anämie zur Förde rung der Erythropoese, Langzeitbehandlung mit Korti- koiden, Osteoporose, chronische Leber- und Nierener krankungen, akutes Nierenversagen, Hyperthyreose, Mus keldystrophie, diabetische Retinopathie, bei schlecht ge deihenden dystrophischen Säuglingen, bei Wachstums störungen.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Wirkstoffe sollen in Kombination mit den in der galenischen Pharmazie bekannten und üblichen Trägerstoffen zur Herstellung anabol wirksamer, insbesondere parenteral, aber auch oral anwendbarer Arzneimittel dienen. Die Ester unter den neuen Wirkstoffen, in denen sich der Esterrest von einer höheren Fettsäure ableitet, sind aufgrund ihrer protrahierten Wirkung insbesondere zur Herstellung ent sprechender Depot-Präparate geeignet.
Die Herstellung der bisher in der Literatur noch nicht beschriebenen Ausganggsmateriahen erfolgt zweck- mässigerweise aus einem 18-Methyl-4-androsten-3-on der allgemeinen Formel
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worin R die schon genannte Bedeutung besitzt, indem man die 4,5-Doppelbindung hydriert.
Die Hydrierung der 4,5-Doppelbindung erfolgt zweckmässigerweise mittels Lithium in flüssigem Am moniak; bei dieser Verfahrensweise wird, verglichen mit den anderen bekannten Hydrierungsverfahren, eine ma ximale Ausbeute an der gewünschten 5α-H-Verbindung erhalten.
<I>Beispiel I</I> 346 mg 173-Acetoxy-18 -methyl-5α-androstan-3-on (F. = 158,5 - 159,5 C) werden in 5 ml Chloroform und 5 ml Essigsäure gelöst. Bei 20 C fügt man zunächst 72 mg Chlor in 2 ml Essigsäure .und nach 30 Minuten noch einmal 72 mg Chlor in 2 ml Essigsäure hinzu. Nach 16 Stunden bei Raumtemperatur fällt man das Reaktionsprodukt durch Eingiessen in Eiswasser und nimmt es in Chloroform auf. Die Chloroformlösung wird nacheinander mit Wasser, wässeriger Natriumhydrogen- carbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natrium sulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne einge dampft.
Der Verdampfungsrückstand wird in 10 ml frisch destilliertem Collidin aufgenommen und die Lösung unter Stickstoff 30 Minuten unter Rückfluss gekocht. Darauf wird das Lösungsmittel im Vakuum verdampft und der Rückstand in Methylenchlorid gelöst. Man wäscht die Methylenchloridphase nacheinander mit In HCl, Wasser, wässeriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und engt sie zur Trock ne ein.
Zur Nach-Acetylierung wird der Verdampfungsrück stand mit 2 ml abs. Pyridin und 1 ml Acetanhydrid 16. Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt. Man dampft die Reaktionslösung im Vakuum zur Trockne ein, chro- matographiert den Rückstand an .50 g Kieselgel mit Hexan/Essigester (8: 2) und erhält 20 mg 2-Chlor-17;ss- -acetoxy-18-methyl-5α-androst-1-en-3-on mit einem F. von 154 - 156 C. UV ,(Methanol): E248 = 9200.
<I>Beispiel 2</I> 200 mg 2-Chlor-173-hydroxy-18-methyl-18-androst-1- -en-3-on (F. = 176 -177 C) werden in 0,8 ml abs. Pyri- din mit 0,4 ml Propionsäureanhydrid über Nacht bei Raumtemperatur umgesetzt. Man dampft die Reaktions lösung im ölpumpenvakuum zur Trockne ein, kristalli siert den Rückstand aus Diisopropyläther um und. er hält 120 mg 2-Chlor-17ss-propionyloxy-18-methyl-5α- -androst-l-en-3-on mit einem F. von 135 - 136 C. UV (Methanol): F24, = 9240.
<I>Beispiel 3</I> Eine Lösung von 200 mg 2-Chlor-173-hydroxy-18- -methyl-5α-androst-1-en-3-on und 0,4 ml n-Heptylsäure- anhydrid wird 16 Stunden lang bei Zimmertemperatur belassen. Man fällt das Reaktionsprodukt durch Ein giessen in Eiswasser, nimmt es in Diäthyläther auf; wäscht die organische Phase mit wässeriger Natrium- hydrogencarbonatlösung und Wasser und trocknet sie über Natriumsulfat.
Nach Verdampfen des Lösungsmit tels erhält man 2-Chlor-173-heptanoyloxy-18-methyl-5α- -androst-1-en-3-on als Öl. UV (Methanol): e24. = 7000. <I>Beispiel 4</I> In 40 ml abs. Benzol werden 100 mg 2-Chlor-173- -hydroxy-18-methyl-5α-androst-1-en-3-on in Gegenwart von 8 mg wasserfreier p-Toluolsulfonsäure mit 0,03 ml frisch destilliertem Dihydropyran bei Raumtemperatur umgesetzt.
Nach einer Stunde wäscht man die Benzol lösung mit wässeriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat, engt sie zur Trockne ein .und erhält 2-Chlor-17p-tetrahydropyra- nyloxy-18-methyl-5α-androst-1-en-3-on als öl. :[α]D24 _ +25 (d = 0,5; Chloroform). UV (Methanol): e24 _ 7380.
<I>Beispiel 5</I> 1 g 2-Chlor-173-acetoxy-18-methyl-5α-androst-1-en- -3-on werden in 15 ml Methanol mit 1 ml konzentrierter Salzsäure 90 Minuten lang unter Rückfluss erhitzt. An- schliessend fällt man das Reaktionsprodukt mit Wasser aus, filtriert es ab, wäscht es mit Wasser neutral und trocknet es im Vakuum. Das erhaltene Rohprodukt wird aus Aceton-Hexan umkristallisiert und man erhält 0,7 g 2-Chlar-17p-hydroxy-18-methyl-5x-androst-l-en-3-on vom Smp. 175 - 177<B>0</B>C. s24 = 8230.
The invention relates to a process for the preparation of new 2-halo-18-methyl-1-androstenes of the formula For
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wherein R is hydrogen, an acyl radical, a lower alkyl or tetrahydropyranyl group and X is chlorine or bromine.
Possible acyl radicals R are all those which are derived from the organic and inorganic acids commonly used for esterifications in steroid chemistry. Preferred organic acids are those with up to 15 carbon atoms, in particular lower and middle aliphatic carboxylic acids. Furthermore, the acids can also be unsaturated, branched, polybasic or in the usual way, e.g. be substituted by hydroxyl amino groups or halogen atoms. Also suitable are cycloaliphatic, aromatic, mixed aromatic-aliphatic or heterocyclic acids, which can also be substituted in the usual way.
Preferred acids for forming the acyl radical R are, for example: acetic acid, propionic acid, caproic acid, enanthic acid, undecylic acid, oleic acid, trimethylacetic acid, haloacetic acid, cyclopentylpropionic acid, phenylpropionic acid, phenylacetic acid, phenoxyacetic acid, di-alkylaminoacetic acid, Benzoic acid and other> also the common inorganic acids, such as Sulfuric and phosphoric acid.
Particularly suitable lower alkyl groups are the methyl, ethyl, propyl and butyl radicals.
The process according to the invention for preparing the compounds of the formula (1) is characterized in that compounds of the formula
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where R has the meaning already given, chlorinated or brominated and splits off HCl or HBr from the 2,2-dihalogen product formed. In the process product obtained, an esterified or etherified 17-hydroxyl group is optionally hydrolyzed or the free 17-hydroxyl group is esterified or etherified.
In the process according to the invention, for example, the two hydrogen atoms in the 2-position in the starting materials of formula 11 are substituted by chlorine or bromine and then HCl or HBr are split off from the 1,2-position. The implementations can take place according to known work regulations. For example, the starting steroid chloroform and / or acetic acid can be allowed to act, chlorine or bromine, and the 2,2-dihalogen product isolated in the usual way can then be treated with a base to split off hydrogen halide, for example with collidine at the boil.
Depending on the meaning that R should have in the end product, an ester or ether group in the 17-position can be hydrolyzed or a free 17-hydroxyl group can be esterified or etherified.
The esterification, etherification and saponification reactions can also be carried out according to methods known per se. For the esterification, the reaction with acid anhydride or halide in the presence of acidic or basic reagents and the reaction with the desired acid in the presence of trifluoroacetic anhydride may be mentioned. To prepare the 17-tetrahydropyranyl ethers, the 17-hydroxy compounds can be reacted with dihydropyran in the presence of an acid, such as p-toluenesulfonic acid, or in the presence of phosphorus oxychloride.
The 17-alkyl ethers can be prepared from the corresponding 17-hydroxy compounds with alkylating reagents, such as diazoalkane, in the presence of BF3 etherate, or with alkyl halide in the presence of a basic condensing agent, such as e.g. Silver oxide.
The novel compounds obtainable according to the invention are distinguished by a superior anabolic efficacy and at the same time by a particularly favorable dissociation of the desired anabolic to the undesirable androgenic effect.
The table below shows the superiority of the new active ingredients mentioned using the example of 2-chloro-17b-acetoxy-18-methyl-5a-androst-1-en-3-one. The test results given in the table were determined on male castrated rats (Sprague-Dawley) in the usual levator-ani / seminal vesicle test. The application was carried out subcutaneously (s.c.); the dose was 1 mg / animal. The organ weights of m. levator ani and the semen bubbles are based on 100 g body weight (K.G.).
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The table clearly shows that the substance I is distinguished from the other listed, known, strongly anabolic substances 1T and <B> 111 </B> because it is only very slightly androgenic with high anabolic effectiveness Side effect.
The above-mentioned new active pharmaceutical ingredients can be used for all indications in which a promotion of protein build-up is desired and necessary. Areas of indication include: convalescence, reduced general condition, consuming diseases, cachectic conditions (tumor cachexia), radiation and cytostatic therapy, with advanced breast and.
Genital carbinoma as an additional treatment, for anemia to promote erythropoiesis, long-term treatment with corticoids, osteoporosis, chronic liver and kidney diseases, acute kidney failure, hyperthyroidism, muscular dystrophy, diabetic retinopathy, for poorly thriving dystrophic infants, for growth disorders .
The active ingredients obtainable according to the invention are intended to serve in combination with the carrier substances known and customary in galenic pharmacy for the production of anabolically effective, in particular parenterally, but also orally applicable medicaments. The esters among the new active ingredients, in which the ester residue is derived from a higher fatty acid, are particularly suitable for the production of corresponding depot preparations due to their protracted effect.
The starting materials not yet described in the literature are conveniently prepared from an 18-methyl-4-androsten-3-one of the general formula
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where R has the meaning already mentioned by hydrogenating the 4,5 double bond.
The hydrogenation of the 4,5 double bond is conveniently carried out using lithium in liquid ammonia; with this procedure, compared to the other known hydrogenation processes, a maximum yield of the desired 5α-H compound is obtained.
<I> Example I </I> 346 mg of 173-acetoxy-18 -methyl-5α-androstan-3-one (m.p. = 158.5-159.5 ° C) are dissolved in 5 ml of chloroform and 5 ml of acetic acid . At 20 C, 72 mg of chlorine in 2 ml of acetic acid are first added and, after 30 minutes, another 72 mg of chlorine in 2 ml of acetic acid are added. After 16 hours at room temperature, the reaction product is precipitated by pouring into ice water and taken up in chloroform. The chloroform solution is washed successively with water, aqueous sodium hydrogen carbonate solution and water, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo.
The evaporation residue is taken up in 10 ml of freshly distilled collidine and the solution is refluxed under nitrogen for 30 minutes. The solvent is then evaporated off in vacuo and the residue is dissolved in methylene chloride. The methylene chloride phase is washed successively with In HCl, water, aqueous sodium hydrogen carbonate solution and water, dried over sodium sulfate and concentrated to dryness.
For post-acetylation, the evaporation residue is 2 ml of abs. Pyridine and 1 ml of acetic anhydride reacted for 16 hours at room temperature. The reaction solution is evaporated to dryness in vacuo, the residue is chromatographed on. 50 g of silica gel with hexane / ethyl acetate (8: 2) and 20 mg of 2-chloro-17; ss- acetoxy-18-methyl-5α are obtained. -androst-1-en-3-one with a F. of 154 - 156 C. UV, (methanol): E248 = 9200.
<I> Example 2 </I> 200 mg of 2-chloro-173-hydroxy-18-methyl-18-androst-1- -en-3-one (M. = 176-177 C) are in 0.8 ml Section. Pyridine reacted with 0.4 ml propionic anhydride overnight at room temperature. The reaction solution is evaporated to dryness in an oil pump vacuum, and the residue is recrystallized from diisopropyl ether and. it holds 120 mg of 2-chloro-17ss-propionyloxy-18-methyl-5α-androst-l-en-3-one with a F. of 135-136 C. UV (methanol): F24, = 9240.
<I> Example 3 </I> A solution of 200 mg of 2-chloro-173-hydroxy-18-methyl-5α-androst-1-en-3-one and 0.4 ml of n-heptylic anhydride is used Leave at room temperature for 16 hours. The reaction product is precipitated by pouring it into ice water and taken up in diethyl ether; the organic phase was washed with aqueous sodium hydrogen carbonate solution and water and dried over sodium sulfate.
After evaporation of the solvent, 2-chloro-173-heptanoyloxy-18-methyl-5α-androst-1-en-3-one is obtained as an oil. UV (methanol): e24. = 7000. <I> Example 4 </I> In 40 ml abs. Benzene, 100 mg of 2-chloro-173-hydroxy-18-methyl-5α-androst-1-en-3-one in the presence of 8 mg of anhydrous p-toluenesulfonic acid are reacted with 0.03 ml of freshly distilled dihydropyran at room temperature.
After one hour, the benzene solution is washed with aqueous sodium hydrogen carbonate solution and water, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. 2-chloro-17p-tetrahydropyranyloxy-18-methyl-5α-androst-1-ene is obtained. 3-on as an oil. : [α] D24 - +25 (d = 0.5; chloroform). UV (methanol): e24_7380.
<I> Example 5 </I> 1 g of 2-chloro-173-acetoxy-18-methyl-5? -Androst-1-en- -3-one are mixed with 1 ml of concentrated hydrochloric acid in 15 ml of methanol for 90 minutes Heated to reflux. The reaction product is then precipitated with water, filtered off, washed neutral with water and dried in vacuo. The crude product obtained is recrystallized from acetone-hexane and 0.7 g of 2-chloro-17p-hydroxy-18-methyl-5x-androst-1-en-3-one with a melting point of 175-177 <B> 0 <is obtained / B> C. s24 = 8230.