Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Äthern des la,2a-Methylen-19-nor-testosterons bzw. seiner 18-Alkylhomologen der Formel
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worin R eine niedere Alkylgruppe und R1 den Tetra- hydropyranylrest oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlen stoffatomen bedeuten.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekenn zeichnet, dass man die entsprechenden 17ss-Hydroxy-la,2a- methylen-d4-3-ketosteroide mit Dihydropyran oder entspre chenden alkylierenden Verbindungen veräthert.
Zur erfindungsgemässen Verätherung können die 17- Hydroxysteroide mit Dihydropyran in Gegenwart einer Säure, wie p-Toluolsulfonsäure oder Phosphoroxychlorid, zu den 17-Tetrahydropyranyläthern oder mit den alkylierenden Ver bindungen, wie z. B. mit Alkylhalogeniden mit 1 bis 4 C- Atomen, in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels in inerten Lösungsmitteln zu den 17-Alkyläthern umgewan delt werden. Als basisches Kondensationsmittel kommt vor zugsweise Silberoxid in Frage.
Die Verätherung erfolgt nach folgendem Schema:
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Die 17-Tetrahydropyranyläther sind nicht sehr beständig und können insbesondere bei Reaktionen, die in saurem Milieu ablaufen, leicht gespalten werden.
Die neuen Verbindungen sind wertvolle Pharmazeutika. Sie sind beispielsweise durch überlegene anabole Wirksam keit und durch eine besonders günstige Dissoziation der er wünschten anabolen Wirkung zur unerwünschten androgenen Nebenwirkung ausgezeichnet. Die folgende Tabelle zeigt die Überlegenheit der neuen Verbindungen am Beispiel des 17ss-Tetrahydropyranyloxy-la,2a-methylen-4-östren-3-ons (I) und am Beispiel des 17ss-Methoxy-18-methyl-la,2a- methylen-4-östren-3-ons (II) im Vergleich zu dem als Stan dardsubstanz gebräuchlichen 17a-Methyltestosteron (III). Die in der Tabelle angegebenen Testergebnisse wurden an kastrierten männlichen Ratten nach oraler Applikation im üblichen Anabol/Androgen-Test ermittelt.
Als Mass der anabolen Wirkung wird das Levator-ani-Gewicht pro 100 g Ratte und als Mass der androgenen Wirkung das Samen blasengewicht pro 100 g Ratte angegeben.
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Man sieht, dass gegenüber der Standardsubstanz III nicht nur eine unvorhersehbare Verstärkung der anabolen Wirk samkeit, sondern gleichzeitig auch eine überraschend gün stige Verschiebung des Wirkungsverhältnisses auftritt.
Die starke Wirkung der erfindungsgemäss herstellbaren Substanzen nach oraler Applikation war nicht vorauszusehen, denn nach herrschender Meinung sollen die Verbindungen mit einer freien oder funktionell abgewandelten sekundären Hydroxylgruppe bei dieser Applikationsart einen grossen Wirkungsverlust durch enzymatischen Abbau im Organismus erfahren. Man hat daher für die orale Anwendung solche Androstanderivate vorgeschlagen, die in 17-Stellung zusätz lich eine Methylgruppe enthalten.
Obwohl Alkylgruppen in 17a-Stellung den oxydativen Abbau einer 17-ständigen Hydroxylgruppe verhindern und nach Einführung solcher Gruppen peroral wirksame Steroide erhalten werden, stellen diese Verbindungen noch keine idealen Arzneimittel dar, denn bei der medizinischen Anwendung 17-alkylierter Ste- roide beobachtet man häufig beachtliche Leberfunktions störungen. Es besteht also nach wie vor ein technisches Bedürfnis nach oral anwendbaren, anabol wirksamen Hor monsubstanzen, die die aufgezeigten Nachteile nicht be sitzen.
Die neuen 17-Äther sind bei allen Indikationen anwend bar, bei denen eine Förderung des Eiweissanbaus erforderlich ist. Beispielsweise seien folgende Indikationen genannt: Re konvaleszenz, reduzierter Allgemeinzustand, konsumierende Erkrankungen, kachektische Zustände, Strahlen- und Zyto- statikatherapie, Anämie, Langzeitbehandlung mit Kortikoiden, Osteoporose, chron. Leber- und Nierenerkrankungen usw.
Die Verfahrensprodukte können zu Arzneimittelspeziali täten verarbeitet werden, welche die Wirkstoffe zusammen mit geeigneten Zusätzen, Trägersubstanzen und Geschmacks- korrigentien enthalten. Die in den Beispielen genannten Ausgangsmaterialien können wie folgt hergestellt werden: I 17ss -Hydroxy-la,2a-methylen-4-östren-3-on Die Herstellung kann nach den Angaben der deutschen Patentschrift DBP<B>1237</B> 111 erfolgen.
II 17ss-Hydroxy-18-methyl-la,2a-methylen-4-östren-3-on Aus 15 g 17ss-Hydroxy-18-methyl-4-östren-3-on [Journ. Chem. Soc. (1964) 4472] erhält man durch Reduktion mit Lithium in flüssigem Ammoniak 7,8 g 17ss-Hydroxy-18- methyl-5a-östran-3-on vom Schmelzpunkt 144-145 C, die mit Acetanhydrid in Pyridin verestert werden.
Durch Bro- mierung und anschliessende Dehydrobromierung entsteht aus 17ss-Acetoxy-18-methyl-5a-östran-3-on in 35%iger Aus beute 17ss-Acetoxy-18-methyl-5a-östr-l-en-3-on (F. 120,5 bis 122' C), das durch Umsetzung mit Trimethylsulfoxonium- jodid und Natriumhydrid in Dimethylsulfoxid in 32%iger Ausbeute in 17ss-Acetoxy-18-methyl-1a,2a-methylen-5a- östran-3-on (F. 149,5-150 C) überführt wird. Zur Einfüh rung der 44-Doppelbindung wird das la,2a-Methylen-5a- H-3-Keton in das 3-Enolacetat vom Schmelzpunkt 100 bis 103 C überführt und dieses zum 4-Brom-3-keton bromiert.
Die 4-Bromverbindung wird in Dimethylformamid in Gegen wart von Calciumcarbonat und Lithiumbromid unter Stick stoff erhitzt. Man erhält so 17ss-Acetoxy-18-methyl-la,2a- methylen-4-östren-3-on vom Schmelzpunkt 119-121 C (Äther/Hexan), welches in Tetrahydrofuran mit Natrium- methylatlösung im Kältebad zu 17ss-Hydroxy-18-methyl- la,2a-methylen-4-östren-3-on vom Schmelzpunkt 235 bis 242 C verseift wird.
Beispiel 1 Ein Gemisch aus 1 g 17ss-Hydroxy-1a,2a-methylen-4- östren-3-on, 25 ml Tetrahydrofuran, 2,5 ml Dihydropyran und 0,02 ml Phosphoroxychlorid wird 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch in bicarbonathaltiges Wasser eingerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Das Rohprodukt wird mit Pentan verrührt, abgesaugt und mit wenig Pentan gewaschen. Man erhält 1,05 g 17ss-Tetrahydropyranyloxy- la,2a-methylen-4-östren-3-on vom Schmelzpunkt 147 bis 160 C. UV: e241= 13 600.
Beispiel 2 Analog Beispiel 1 werden 1,7 g 17ss-Hydroxy-18-methyl- la,2a-methylen-4-östren-3-on mit Dihydropyran umgesetzt und aufgearbeitet. Der schmierig ausfallende Tetrahydropy- ranyläther wird in Methylenchlorid aufgenommen, die Lösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird in wenig Äther aufgenommen und mit Hexan versetzt. Man erhält 1,4 g 17ss-Tetrahydropyranyloxy-18-methyl-1a,2a- methylen-4-östren-3-on vom Schmelzpunkt 120-135 C. UV: 8242 = 14 000.
Beispiel 3 Ein Gemisch aus 1,32 g 17ss-Hydroxy-18-methyl-1a,2a- methylen-4-östren-3-on, 53 ml Benzol, 2,6 ml Methyljodid und 5,3 g Silberoxid wird 2 Stunden zum Sieden erhitzt. Dann wird vom Rückstand abgesaugt. Der Rückstand wird mit Benzol gewaschen und mit Hexan ausgekocht. Die ver einigten Filtrate werden eingedampft. Nach Reinigung durch präparative Dünnschichtchromatographie erhält man 17ss- Methoxy-18-methyl-1a,2a-methylen-4-östren-3-on vom Schmelzpunkt 120 bis 122 C (Hexan).
Beispiel 4 Analog Beispiel 3 erhält man aus 17ss-Hydroxy-la,2a- methylen-4-östren-3-on mit Methyljodid und Silberoxid in Benzol 17ss-Methoxy-la,2a-methylen-4-östren-3-on vom Schmelzpunkt 127,5 bis 129 C.
The invention relates to a process for the production of ethers of la, 2a-methylene-19-nor-testosterone or its 18-alkyl homologues of the formula
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where R is a lower alkyl group and R1 is the tetrahydropyranyl radical or an alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms.
The process according to the invention is characterized in that the corresponding 17ss-hydroxy-la, 2amethylene-d4-3-ketosteroids are etherified with dihydropyran or corresponding alkylating compounds.
For etherification according to the invention, the 17-hydroxysteroids with dihydropyran in the presence of an acid such as p-toluenesulfonic acid or phosphorus oxychloride, to the 17-tetrahydropyranyl ethers or with the alkylating compounds, such as. B. with alkyl halides having 1 to 4 carbon atoms, in the presence of a basic condensing agent in inert solvents to the 17-alkyl ethers are converted. Silver oxide is preferably used as the basic condensing agent.
The etherification takes place according to the following scheme:
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The 17-tetrahydropyranyl ethers are not very stable and can be easily split, especially in reactions that take place in an acidic medium.
The new compounds are valuable pharmaceuticals. They are distinguished, for example, by superior anabolic effectiveness and by a particularly favorable dissociation of the desired anabolic effect to the undesirable androgenic side effect. The following table shows the superiority of the new compounds using the example of 17ss-tetrahydropyranyloxy-la, 2a-methylene-4-estren-3-one (I) and using the example of 17ss-methoxy-18-methyl-la, 2amethylene 4-oestren-3-ons (II) compared to the 17a-methyltestosterone (III), which is used as a standard substance. The test results given in the table were determined on castrated male rats after oral administration in the usual anabolic / androgen test.
The levator-ani weight per 100 g rat is given as the measure of the anabolic effect and the semen vesicle weight per 100 g rat is given as the measure of the androgenic effect.
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It can be seen that compared to the standard substance III not only an unpredictable increase in the anabolic efficacy, but at the same time a surprisingly favorable shift in the effect ratio occurs.
The strong effect of the substances which can be prepared according to the invention after oral administration could not be foreseen, because according to the prevailing opinion the compounds with a free or functionally modified secondary hydroxyl group should experience a great loss of effectiveness due to enzymatic degradation in the organism in this type of application. It has therefore proposed such androstane derivatives for oral use which additionally contain a methyl group in the 17-position.
Although alkyl groups in the 17a-position prevent the oxidative degradation of a 17-position hydroxyl group and after introducing such groups, perorally effective steroids are obtained, these compounds are not yet ideal medicaments, since 17-alkylated steroids are often observed in the medicinal application of considerable amounts Liver dysfunction. So there is still a technical need for orally applicable, anabolically effective Hor monsubstanzen that do not have the disadvantages indicated.
The new 17 ethers can be used for all indications that require the cultivation of protein. For example, the following indications may be mentioned: convalescence, reduced general condition, consuming diseases, cachectic conditions, radiation and cytostatic therapy, anemia, long-term treatment with corticosteroids, osteoporosis, chronic. Liver and kidney diseases, etc.
The products of the process can be processed into pharmaceutical specialties, which contain the active ingredients together with suitable additives, carrier substances and taste corrections. The starting materials mentioned in the examples can be prepared as follows: I 17ss -hydroxy-la, 2a-methylen-4-oestren-3-one The preparation can be carried out according to the information in German patent DBP 1237 111 .
II 17ss-Hydroxy-18-methyl-la, 2a-methylene-4-estren-3-one From 15 g of 17ss-hydroxy-18-methyl-4-estren-3-one [Journ. Chem. Soc. (1964) 4472], by reduction with lithium in liquid ammonia, 7.8 g of 17ss-hydroxy-18-methyl-5a-estran-3-one with a melting point of 144-145 ° C., which are esterified with acetic anhydride in pyridine.
By bromination and subsequent dehydrobromination, 17ss-acetoxy-18-methyl-5a-estran-3-one is produced in 35% yield 17ss-acetoxy-18-methyl-5a-oestr-1-en-3-one ( F. 120.5 to 122 'C), which by reaction with trimethylsulfoxonium iodide and sodium hydride in dimethyl sulfoxide in 32% yield in 17ss-acetoxy-18-methyl-1a, 2a-methylen-5a-estran-3-one ( F. 149.5-150 C) is transferred. To introduce the 44 double bond, the la, 2a-methylene-5a-H-3-ketone is converted into the 3-enol acetate with a melting point of 100 to 103 ° C. and this is brominated to give 4-bromo-3-ketone.
The 4-bromine compound is heated under nitrogen in dimethylformamide in the presence of calcium carbonate and lithium bromide. This gives 17ss-acetoxy-18-methyl-la, 2a-methylen-4-oestren-3-one with a melting point of 119-121 C (ether / hexane), which in tetrahydrofuran with sodium methylate solution in a cold bath to 17ss-hydroxy- 18-methyl-la, 2a-methylen-4-oestren-3-one from melting point 235 to 242 C is saponified.
Example 1 A mixture of 1 g of 17ss-hydroxy-1a, 2a-methylen-4-oestren-3-one, 25 ml of tetrahydrofuran, 2.5 ml of dihydropyran and 0.02 ml of phosphorus oxychloride is stirred for 2.5 hours at room temperature. The reaction mixture is then stirred into water containing bicarbonate. The precipitate is filtered off, washed and dried. The crude product is stirred with pentane, filtered off with suction and washed with a little pentane. 1.05 g of 17ss-tetrahydropyranyloxyl, 2a-methylen-4-estren-3-one with a melting point of 147 to 160 ° C. are obtained. UV: e241 = 13,600.
Example 2 Analogously to Example 1, 1.7 g of 17ss-hydroxy-18-methylla, 2a-methylene-4-estren-3-one are reacted with dihydropyran and worked up. The greasy precipitated tetrahydropy ranyl ether is taken up in methylene chloride, the solution washed, dried and concentrated. The residue is taken up in a little ether and mixed with hexane. 1.4 g of 17ss-tetrahydropyranyloxy-18-methyl-1a, 2amethylene-4-estren-3-one with a melting point of 120-135 ° C. are obtained. UV: 8242 = 14,000.
Example 3 A mixture of 1.32 g of 17ss-hydroxy-18-methyl-1a, 2a-methylen-4-estren-3-one, 53 ml of benzene, 2.6 ml of methyl iodide and 5.3 g of silver oxide is used for 2 hours Boiling heated. The residue is then suctioned off. The residue is washed with benzene and boiled with hexane. The combined filtrates are evaporated. After purification by preparative thin-layer chromatography, 17ss-methoxy-18-methyl-1a, 2a-methylene-4-estren-3-one with a melting point of 120 to 122 ° C. (hexane) is obtained.
Example 4 Analogously to Example 3, 17ss-methoxy-la, 2a-methylen-4-estren-3-one with methyl iodide and silver oxide in benzene is obtained from 17ss-methoxy-la, 2a-methylen-4-estren-3-one with a melting point 127.5 to 129 C.