Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung des 3-Cyclopentyläthers von 7,x- -Methyl-3,16,17a-trihydroXydl,3.5'10' -östratrien der Formel
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Diese Verbindung sowie deren 16,17-Diacetat besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So wirken sie vor allem östrogen, uterotrop und/oder Blastocyten-implantationshemmend. Die östrogene Wirksamkeit kann z.B. durch einmalige perorale Applikation im Vaginalkeratinisierungstest bewiesen werden. Dabei wirkt das 1dx,17cs-Diol bereits in Dosen von 0,1-10 mg/kg und das Diacetat in Dosen von 0,1 bis 3 mg/kg.
Die uterotrope Eigenschaft zeigt sich an der weiblichen Ratte nach einmaliger peroraler Applikation dieser Verbindungen bei Dosen von 1-10 mg/kg. Die Blastocyten-implantationshemmende Wirksamkeit des 16 ,17,x-Diols lässt sich an normalen Ratten nach Kopulation mit einer einmal gen Dosis von 0,03 bis 0,3 mg/kg demonstrieren und die Störung der vaginalen und ovulatorischen Zyklen der weiblichen Ratte mit einmaliger peroraler Applikation von 1 mg/kg beheben. Die neuen Verbindungen können somit als östrogene Mittel und zur Steuerung der Fertilität verwendet werden.
Die neue Verbindung der Formel I wird erhalten, wenn man erfindungsgemäss eine Verbindung der Formel
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worin Acyl den Acylrest einer niederaliphatischen Carbonsäure, insbesondere der Essigsäure, darstellt, mit einem Dileichtmetallhydrid reduziert und aus dem Reaktionsgemisch die 16a,17 Dihydroxyverbindung isoliert.
Anschliessend wird, wenn erwünscht das erhaltene 1SK,- 17,K-Diol acetyliert.
Diese Reaktion erfolgt in an sich bekannter Weise.
Als Dlleichtmetallhydrid verwendet man vorzugsweise Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid, dabei erhält man neben dem gewünschten 16x,17cciProdukt auch die 16α,17ss-Dihydroxyverbindung. Letztere lässt sich aus dem Reaktionsgemisch z.B. durch fraktionierte Kristallisation oder Chromatographie abtrennen.
Eine erhaltene 16z,17K-Dihydroxyverbindung kann, wenn erwünscht, in üblicher Weise ins Diacetat übergeführt werden.
Ausgangsstoffe der Formel II lassen ich in an sich bekannter Weise z.B. durch Verätherung der entsprechenden 3-Hydroxyverbindungen mit Cyclopentanol er halten lassen.
Die erfindungsgemäss erhältliche neue Verbindung der Formel I sowie das Diacetat davon können als Heilmittel in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche diese Verbindungen zusammen mit pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen, die für enterale, insbesondere orale oder parenterale Gabe geeignet sind, enthalten. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren.
Die pharmazeutischen Präparate können in fester oder in flüssiger Form vorliegen. Gegebenenfalls enthalten sie Hilfsstoffe, wie Konserviemngs-, Stabilisierungs-, Netz oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmoti schen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die pharmazeutischen Präparate werden nach an sich üblichen Methoden gewonnen.
Die genannten neuen Verbindungen können auch in der Tiermedizin z.B. in einer der obgenannten Formen, oder in Form von Futtermitteln oder von Zusätzen für Tierfutter verwendet werden. Dabei lassen sich z.B. die üblichen Streck- und Verdünnungsmittel bzw. Futtermittel anwenden.
In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel I
Zu einer Suspension von 2,85 g Lithiumaluminium hydrid in 285 ml Tetrahydrofuran gibt man bei ca. 10
150C eine Lösung von 7,7 g 3cyclopentyloxy-17-acet- oxy-7α-methyl-16α,17α-epoxy-#1,3,5(10) -östratrien in 285 ml Tetrahydrofuran und kocht nach dem Nachspülen mit
140 ml Tetrahydrofuran 2 Stunden am Rückflusskühler.
Man gibt bei ca. 100C vorsichtig 30 ml Essigester, an schliessend 550 ml 2 n Salzsäure und dann 1 Liter Chloroform zu, rührt 10 Minuten bei Zimmertemperatur und trennt die organische Schicht ab. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum zur Trockne eingedampft. Nach Adsorption des anfallenden Schaumes an 50facher Menge Silicagel und Eluieren mit einem Gemisch aus Toluol und Essigester (95: 5) erhält man das amorphe 3-Cyclopentyl OXy - 7a - methyl - 1Za,17a-dihydroxy ,\19335 (10) ¯ östratrien.
[iD = + 32 .
Das als Ausgangsmaterial dienende 3-Cyclopentyloxy- -7α-methyl-16α,17α-epoxy-#1,3,5(10)-östratrien wird durch Verätherung von 7α-Methyl-öston mit Cyclopentanol, Überführen des erhaltenen 3-Cyclopentyläthers ins 17 -Enolacetat, z.B. durch Erwärmen mit Acetanhydrid in Pyridin und Umsetzen des erhaltenen 17-Enolacetats mit m-Chlorperbenzoesäure erhalten.
Beispiel 2
5,5 g 3 Cyclopentyloxy-7-methyl- 16cc,17,cc-dihydroxy- -Al 35(l0)-östratrien werden in 35 ml Pyridin gelöst, mit 35 ml Acetanhydrid versetzt und 18 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird auf Eis/Wasser ausgetragen, eine Stunde gerührt und mit Äther wie üblich aufgearbeitet. Das erhaltene Rohprodukt wird an Silicagel chromatographiert und liefert das reine amorphe 3-Cyclopentyloxy-7α-methyl-16α,17α-diacetoxy- dls35fl0)-östratrien. UV.Spektrum: 223 nm (± = 9000),
279 nm (s = 2000) und 288 nm ( = 1870). [slD = + 140 (CHC13).
The present invention relates to a process for the preparation of the 3-cyclopentyl ether of 7, x-methyl-3,16,17a-trihydroXydl, 3.5'10 '-estratriene of the formula
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This compound and its 16,17-diacetate have valuable pharmacological properties. They have an estrogenic, uterotropic and / or blastocyte implantation-inhibiting effect. The estrogenic activity can e.g. can be proven by a single oral application in the vaginal keratinization test. The 1dx, 17cs diol is effective in doses of 0.1-10 mg / kg and the diacetate in doses of 0.1 to 3 mg / kg.
The uterotropic property is evident in the female rat after a single oral application of these compounds at doses of 1-10 mg / kg. The blastocyte-implantation-inhibiting effectiveness of the 16, 17, x-diol can be demonstrated in normal rats after copulation with a single dose of 0.03 to 0.3 mg / kg and the disturbance of the vaginal and ovulatory cycles of the female rat with a single dose correct peroral application of 1 mg / kg. The new compounds can thus be used as estrogenic agents and for controlling fertility.
The new compound of the formula I is obtained when, according to the invention, a compound of the formula
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wherein acyl is the acyl radical of a lower aliphatic carboxylic acid, in particular acetic acid, reduced with a dichlorometal hydride and the 16a, 17 dihydroxy compound isolated from the reaction mixture.
If desired, the 1SK, -17, K-diol obtained is then acetylated.
This reaction takes place in a manner known per se.
Lithium aluminum hydride or sodium borohydride are preferably used as the light metal hydride, and the 16α, 17ss-dihydroxy compound is obtained in addition to the desired 16x, 17cci product. The latter can be extracted from the reaction mixture e.g. separate by fractional crystallization or chromatography.
A 16z, 17K-dihydroxy compound obtained can, if desired, be converted into the diacetate in the usual way.
I let starting materials of the formula II in a manner known per se, e.g. by etherification of the corresponding 3-hydroxy compounds with cyclopentanol he can keep.
The novel compound of formula I obtainable according to the invention and the diacetate thereof can be used as medicaments in the form of pharmaceutical preparations which combine these compounds with pharmaceutical, organic or inorganic, solid or liquid carriers which are suitable for enteral, in particular oral or parenteral administration , contain. Substances that do not react with the new compounds are suitable for the formation of the same.
The pharmaceutical preparations can be in solid or liquid form. They may contain auxiliaries such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, salts for changing the osmotic pressure or buffers. They can also contain other therapeutically valuable substances. The pharmaceutical preparations are obtained according to conventional methods.
The new compounds mentioned can also be used in veterinary medicine, e.g. in one of the forms mentioned above, or in the form of feed or additives for animal feed. For example, use the usual extenders and thinners or feed.
In the following examples the temperatures are given in degrees Celsius.
Example I.
To a suspension of 2.85 g of lithium aluminum hydride in 285 ml of tetrahydrofuran is added at about 10
150C a solution of 7.7 g of 3cyclopentyloxy-17-acet-oxy-7α-methyl-16α, 17α-epoxy- # 1,3,5 (10) -estratriene in 285 ml of tetrahydrofuran and boils with it after rinsing
140 ml of tetrahydrofuran for 2 hours on the reflux condenser.
At about 100 ° C., 30 ml of ethyl acetate, then 550 ml of 2N hydrochloric acid and then 1 liter of chloroform are carefully added, the mixture is stirred for 10 minutes at room temperature and the organic layer is separated off. The extract is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness in a water-jet vacuum. After adsorption of the foam produced on 50 times the amount of silica gel and elution with a mixture of toluene and ethyl acetate (95: 5), the amorphous 3-cyclopentyl OXy-7a-methyl-1Za, 17a-dihydroxy, \ 19335 (10) ¯ estatriene is obtained.
[iD = + 32.
The 3-cyclopentyloxy-7α-methyl-16α, 17α-epoxy- # 1,3,5 (10) -estratriene serving as starting material is prepared by etherification of 7α-methyl-ozone with cyclopentanol, converting the obtained 3 -Cyclopentyl ether into 17 -enol acetate, e.g. obtained by heating with acetic anhydride in pyridine and reacting the 17-enol acetate obtained with m-chloroperbenzoic acid.
Example 2
5.5 g of 3 cyclopentyloxy-7-methyl-16cc, 17, cc-dihydroxy-Al 35 (10) -estratriene are dissolved in 35 ml of pyridine, mixed with 35 ml of acetic anhydride and left to stand for 18 hours at room temperature. The reaction mixture is poured onto ice / water, stirred for one hour and worked up with ether as usual. The crude product obtained is chromatographed on silica gel and gives the pure amorphous 3-cyclopentyloxy-7α-methyl-16α, 17α-diacetoxy-dls35fl0) -estratriene. UV spectrum: 223 nm (± = 9000),
279 nm (s = 2000) and 288 nm (= 1870). [slD = +140 (CHC13).