Claims (1)
**WARNUNG** Anfang CLMS Feld konnte Ende DESC uberlappen **.
** WARNING ** Beginning of CLMS field could overlap end of DESC **.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung des 3 Cyclopentyläthers von 70c- iMethyl-3,1ic,17-trihydroxytl 3 5fl0)-östratrien der Formel
EMI1.1
Diese Verbindung sowie deren 16,17-Diacetat besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So wirken sie vor allem östrogen, uterotrop und/oder Blastocyten-implantationshemmend. Die östrogene Wirksamkeit kann z.B. durch einmalige perorale Applikation im Vaginalkeratinisierungstest bewiesen werden. Dabei wirkt das 16o,17,x Diol bereits in Dosen von 0,1-10 mg/kg und das Diacetat in Dosen von 0,1 bis 3 mg/kg. Die uterotrope Eigenschaft zeigt sich an der weiblichen Ratte nach einmaliger peroraler Applikation dieser Verbindungen bei Dosen von 1-10 mg/kg.
The present invention relates to a process for the preparation of the 3 cyclopentyl ether of 70c-iMethyl-3,1ic, 17-trihydroxytl 3 5fl0) -estratriene of the formula
EMI1.1
This compound and its 16,17-diacetate have valuable pharmacological properties. They have an estrogenic, uterotropic and / or blastocyte implantation-inhibiting effect. The estrogenic activity can e.g. can be proven by a single oral application in the vaginal keratinization test. The 16o, 17, x diol already works in doses of 0.1-10 mg / kg and the diacetate in doses of 0.1 to 3 mg / kg. The uterotropic property is evident in the female rat after a single oral application of these compounds at doses of 1-10 mg / kg.
Die Blastocyten-implantationshemmende Wirksamkeit des llSx,17lx-Diols lässt sich an normalen Ratten nach Kopulation mit einer einmaligen Dosis von 0,03 bis 0,3 mg/kg demonstrieren und die Störung der vaginalen und ovulatorischen Zyklen des weiblichen Ratte mit einmaliger peroraler Applikation von 1 mg/kg beheben. Die neuen Verbindungen können somit als östrogene Mittel und zur Steuerung der Fertilität verwendet werden.
The blastocyte-implantation-inhibiting effectiveness of the llSx, 17lx-diol can be demonstrated in normal rats after copulation with a single dose of 0.03 to 0.3 mg / kg and the disturbance of the vaginal and ovulatory cycles of the female rat with a single oral application of 1 mg / kg fix. The new compounds can thus be used as estrogenic agents and for controlling fertility.
Die neue Verbindung der Formel I wird erhalten, wenn man erfindungsgemäss eine Verbindung der Formel
EMI1.2
mit Osmiumtetroxyd behandelt und das erhaltene Osmiat reduktiv spaltet. Anschliessend wird, wenn erwünscht, das erhaltene 1Scc,170c-Diol acetyliert.
The new compound of the formula I is obtained when, according to the invention, a compound of the formula
EMI1.2
treated with osmium tetroxide and reductively cleaves the osmate obtained. If desired, the 1Scc, 170c-diol obtained is then acetylated.
Diese Reaktion erfolgt in an sich bekannter Weise.
This reaction takes place in a manner known per se.
Die reduktive Spaltung des Osmiats lässt sich z.B. mit einer wässrigen Lösung von Mannit, Natriumbisulfit oder mit Lithiumaluminiumhydrid bewerkstelligen.
The reductive cleavage of the osmate can be e.g. accomplish with an aqueous solution of mannitol, sodium bisulfite or with lithium aluminum hydride.
Ausgangsstoffe der Formel II lassen sich in an sich bekannter Weise z.B. durch Verätherung der entsprechenden 3-Hydroxyverbindungen mit Cyclopentanol erhalten.
Starting materials of the formula II can be used in a manner known per se, e.g. obtained by etherification of the corresponding 3-hydroxy compounds with cyclopentanol.
Die erfindungsgemäss erhältliche Verbindung der Formel I sowie das Diacetat davon können als Heilmittel in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche diese Verbindungen zusammen mit pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen, die für enterale, insbesondere orale oder parenterale Gabe geeignet sind, enthalten. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form oder in flüssiger Form vorliegen. Gegebenenfalls enthalten sie Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzoder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
The compound of the formula I obtainable according to the invention and the diacetate thereof can be used as medicaments in the form of pharmaceutical preparations which combine these compounds with pharmaceutical, organic or inorganic, solid or liquid carriers which are suitable for enteral, especially oral or parenteral administration, contain. Substances that do not react with the new compounds come into question for the formation of the same. The pharmaceutical preparations can be in solid form or in liquid form. They may contain auxiliaries such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, salts for changing the osmotic pressure or buffers. They can also contain other therapeutically valuable substances.
Die genannten neuen Verbindungen können auch in der Tiermedizin z.B. in einer der obgenannten Formen, oder in Form von Futtermitteln oder von Zusätzen für Tierfutter verwendet werden. Dabei lassen ich z.B. die üblichen Streck- und Verdünnungsmittel bzw. Futtermittel anwenden.
The new compounds mentioned can also be used in veterinary medicine, e.g. in one of the forms mentioned above, or in the form of feed or additives for animal feed. I leave e.g. use the usual extenders and thinners or feed.
In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
In the following examples the temperatures are given in degrees Celsius.
Beispiel 1
4,5 g 3-Cyclopentyloxy-7α-methyl-#1,3,5(10),16-östrate- traen werden in 450 ml absolutem Äther und 4,5 ml Pyridin gelöst und bei Zimmertemperatur mit 4,1 g Osmium tetroxid in 60 ml absolutem Äther versetzt und 3 Tage bei Raumtemperatur unter Lichtausschluss stehen gelas sen. Man nutscht den Osmiumester ab, wäscht mit Äther nach und kocht ihn mit 420 ml 95%igem Äthylalkohol und 420 ml 5taiger Natriumhydrogensulfitlösung 2 Stun den unter Rückfluss. Man trennt nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur das ausgefallene Osmium über Celite ab, engt das Filtrat im Wasserstrahlvakuum ein, versetzt es mit Wasser und extrahiert zweimal mit Chloroform.
example 1
4.5 g of 3-cyclopentyloxy-7α-methyl- # 1,3,5 (10), 16-estratetra are dissolved in 450 ml of absolute ether and 4.5 ml of pyridine and at room temperature with 4.1 g of osmium tetroxide in 60 ml of absolute ether and left to stand for 3 days at room temperature under exclusion of light. The osmium ester is filtered off with suction, rewashed with ether and refluxed for 2 hours with 420 ml of 95% ethyl alcohol and 420 ml of 5-day sodium hydrogen sulfite solution. After cooling to room temperature, the precipitated osmium is separated off on Celite, the filtrate is concentrated in a water-jet vacuum, water is added and the mixture is extracted twice with chloroform.
Die organischen Lösungen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Das erhaltene Rohprodukt wird in Toluol gelöst und an 50 facher Gewichtsmenge Silicagel chromatographiert. Man erhält so das reine amorphe 3-Cyclopentyloxy-7α-methyl- -16α,17α-dihydroxy-#1,3,5(10)-östratrien. [α]D = + 32 .
The organic solutions are washed with water, dried and evaporated in a water jet vacuum. The crude product obtained is dissolved in toluene and chromatographed on 50 times the amount by weight of silica gel. The pure amorphous 3-cyclopentyloxy-7α-methyl-16α, 17α-dihydroxy- # 1,3,5 (10) -estratriene is thus obtained. [α] D = + 32.
Die Verbindung liegt in der Form eines farblosen Lacks vor. UV.-Spektrum: 280 nm (e = 2000), 288 nm (e =
1900).
The connection is in the form of a colorless varnish. UV spectrum: 280 nm (e = 2000), 288 nm (e =
1900).
Das als Ausgangsmaterial dienende 3 ydopentyloxy- -7,x-methyl-A135fl0) stratetraen wird durch Umsetzen der entsprechenden freien 3-Hydroxy-Verbindung mit
Cyclopentylbromid erhalten.
The 3-ydopentyloxy- 7, x-methyl-A135fl0) stratetraene used as starting material is converted by reacting the corresponding free 3-hydroxy compound with
Cyclopentyl bromide obtained.
Beispiel 2
5,5 g des gemäss Beispiel 1 erhaltenen 3-Cyclopentyl- oxy - 7α - methyl - 16α,17α-dihydroxy - #1,3,5(10)-östratriens werden in 35 ml Pyridin gelöst, mit 35 ml Acetanhydrid versetzt und 18 Stunden bei Raumtemperatur stehen ge lassen. Das Reaktionsgemisch wird auf Eis/Wasser aus getragen, eine Stunde gerührt und mit Äther wie üblich aufgearbeitet. Das erhaltene Rohprodukt wird an Silica gel chromatographiert und liefert das reine amorphe 3 -Cyclopentyloxy -7x - methyl-16x,17x - diacetoxy-A1,3,5 (10) - -östratrien. UV.-Spektrum: 223 nm (e = 9000), 279 nm (± = 2000) und 288 nm (e =1870). ilD = + 140 (CHCI3).
Example 2
5.5 g of the 3-cyclopentyloxy-7? - methyl - 16α, 17α-dihydroxy - # 1,3,5 (10) -estratriene are dissolved in 35 ml of pyridine, 35 ml of acetic anhydride are added and the mixture is left to stand for 18 hours at room temperature. The reaction mixture is carried out on ice / water, stirred for one hour and worked up with ether as usual. The crude product obtained is chromatographed on silica gel and gives the pure amorphous 3 -cyclopentyloxy-7x-methyl-16x, 17x-diacetoxy-A1,3,5 (10) - -estratriene. UV spectrum: 223 nm (e = 9000), 279 nm (± = 2000) and 288 nm (e = 1870). ilD = +140 (CHCI3).
PATENTANSPRUCH
PATENT CLAIM
Verfahren zur Herstellung des östrogen hochwirksa men 3 -Cyclopentyläthers von 7α-Methyl-3,16α,17α-tri- hydroxy-#1,3,5(10)-östratrien, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
EMI2.1
mit Osmiumtetroxyd behandelt und das erhaltene Osmiat reduktiv spaltet.
Process for the preparation of the highly estrogenically active 3-cyclopentyl ether of 7α-methyl-3,16α, 17α-trihydroxy- # 1,3,5 (10) -estratriene, characterized in that a compound of the formula
EMI2.1
treated with osmium tetroxide and reductively cleaves the osmate obtained.
UNTERANSPRUCH
Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man das erhaltene 16w,17ss-Diol acetyliert.
SUBClaim
Process according to patent claim, characterized in that the 16w, 17ss-diol obtained is acetylated.